Istruzione per uso: Tresiba FlexTech

Insulina del codice A10AE06 di ATX Degludec

Insulina di sostanza attiva degludec

Gruppo farmacologico

Agente di Hypoglycemic - analogo d'insulina funzionante a lungo [Insuline]

La classificazione (ICD-10) Z31.1 di Nosological inseminazione Artificiale

Diabete insulino-dipendente dell'Insulina di E10 mellitus

Decompensation di metabolismo di carboidrato, Diabete mellitus, zucchero d'insulina di Diabete, Diabete mellitus il tipo 1, ketoacidosis Diabetico, la diabete insulino-dipendente dell'Insulina, la diabete insulino-dipendente dell'Insulina mellitus, il Coma hyperosmolar non-ketoacidotic, la forma Labile di diabete mellitus, Violazione di metabolismo di carboidrato, diabete del Tipo 1 mellitus, diabete del Tipo I mellitus, diabete insulino-dipendente dell'Insulina mellitus, diabete del Tipo 1 mellitus

Diabete di E11 "Non persona a carico d'insulina" mellitus

Diabete di Acetonuric, Decompensation di metabolismo di carboidrato, Diabete zucchero indipendente dall'insulina, il tipo 2 di zucchero di Diabete, il Diabete del Tipo 2, il diabete "Non persona a carico d'insulina", diabete insulino-dipendente di Noninsulina mellitus, diabete "Non persona a carico d'insulina" mellitus, resistenza d'Insulina, Insulina diabete resistente mellitus, Coma lactobacillus diabetico, Violazione di metabolismo di carboidrato, diabete del Tipo 2 mellitus, Diabete mellitus il tipo II, Diabete mellitus in età adulta, Diabete mellitus in vecchiaia, Diabete indipendente dall'insulina, Diabete mellitus il tipo 2, il tipo II di diabete indipendente dall'insulina Da zucchero

Composizione

Soluzione per amministrazione sottocutanea 1 millilitro

sostanza attiva:

ED d'insulina degludec 100 (3.66 mg) / 200 ED (7.32 mg)

Sostanze ausiliari: glicerina - 19.6 / 19.6 mg; Fenolo 1.5 / 1.5 mg; Meta-cresol - 1.72 / 1.72 mg; Zinco - 32.7 / 71.9 μg (nella forma di acetato di zinco - 109.7 / 241.4 μg); acido cloridrico / idrossido di sodio (per correzione di ph); Acqua per iniezione - fino a 1/1 millilitro

Il PH della soluzione è 7.6 / 7.6

1 La penna di siringa contiene 3/3 millilitri di una soluzione equivalente a ED 300/600. La penna della siringa Le permette di entrare fino a unità 80/160 per iniezione in incrementi di ED 1/2

1 unità d'insulina degludec contiene 0.0366 mg d'insulina saltless anidra deglucose

1 unità d'insulina degludec corrisponde 1 ME d'insulina umana, 1 ED d'insulina detemir o insulina glargine

Descrizione di forma di dosaggio

Soluzione incolore chiara.

effetto di pharmachologic

Azione farmacologica - hypoglycemic.

Pharmacodynamics

Tresiba® FlexTech® è una cosa analoga d'insulina umana "l'interpretazione lunga fantastica", prodotto dal metodo di biotecnologia di DNA recombinant usando la tensione di Saccharomyces cerevisiae.

Meccanismo di azione. L'insulina degludec chiaramente lega con il recettore d'insulina endogena umana e interagisce con esso, realizza il suo effetto farmacologico simile all'effetto d'insulina umana.

L'effetto hypoglycemic d'insulina degludec è all'utilizzazione aumentata di glucosio da tessuti dopo l'obbligatoria d'insulina ai recettori di muscolo e celle grosse e una diminuzione simultanea nel tasso di produzione di glucosio dal fegato.

Tresiba® FlexTach® della droga è una cosa analoga basale d'insulina umana di azione "l'interpretazione lunga fantastica"; Dopo iniezioni di SC, forma multi-hexamers solubile nel magazzino sottocutaneo, da cui c'è un assorbimento continuo e prolungato d'insulina degludec nel letto vascolare, provvedendo un profilo ultralungo, piatto e un effetto hypoglycemic stabile del farmaco (vedi la cifra 1).

Durante il periodo di monitoraggio di 24 ore dell'effetto hypoglycemic del farmaco in pazienti che riceverono l'insulina degludec una volta al giorno, Tresiba® Flex Tach®, in contrasto con insulina glargine, dimostrò Vd uniforme tra azione nei primi e secondi periodi di 12 ore (AUCGIR0 - 12esimo. SS / AUCGIRtotal. SS = 0.5).

La durata di Tresiba® FlexTech® della droga è più di 42 ore dentro la gamma terapeutica di dosi.

Css del farmaco nel plasma sanguigno è portato a termine 2-3 giorni dopo l'amministrazione del farmaco.

L'insulina degludec nello stato di Css dimostra un considerevolmente più basso (prima di 4 volte) l'insulina glargine la variabilità nei profili quotidiani di azione hypoglycemic, che è valutata dal valore di CV per l'effetto hypoglycemic del farmaco durante un intervallo di dosatura solo (AUCGIR.t. SS) E tra il tempo progrediscono a partire da 2 a 24 ore (AUCGIR2-24esimo. SS)

Un rapporto lineare tra un aumento della dose di Tresiba® Flex Tach® della droga e il suo effetto hypoglycemic generale è provato.

Entrambe le forme rilasciano Tresiba® FleksTach® della droga - 100 e 200 U / il millilitro fa una dimostrazione comparabile tra un effetto hypoglycemic comune quando amministrato ciascuno dei due dosaggi del farmaco nella stessa dose totale.

In studi, non c'è stata differenza clinicamente importante del pharmacodynamics di Tresib ® della droga tra pazienti anziani e pazienti più anziani di età giovane.

Efficacia clinica e sicurezza

Considerato 11 randomized internazionali, apra il piacere a l'Obiettivo di studio clinico (la strategia "il piacere di porre come obiettivo") la durata di 26 e 52 settimane, condotte in gruppi paralleli, che hanno incluso in totale 4275 pazienti (1102 pazienti con pazienti del tipo 1 e 3173 di diabete con diabete con diabete del Tipo 2 mellitus) chi ha ricevuto Tresiba® della droga.

La preparazione di Efficacy Tresiba® fu studiata in pazienti con diabete del tipo 1 che non hanno ricevuto prima che l'insulina e il diabete del tipo 2 trattarono la terapia d'insulina, in un regime di dosatura fisso o flessibile la preparazione di Tresiba®. La mancanza di superiorità dei farmaci di referenza (l'insulina detemir e l'insulina glargine) sopra la preparazione di Tresiba® alla riduzione di HbA1c a partire dal momento d'inclusione nella fine dello studio fu provata.

L'eccezione è stata il farmaco sitagliptin in confronto a cui il farmaco ha dimostrato il suo Tresiba® la superiorità statisticamente importante in riduzione d'indice di HbA1s.

I risultati di studi clinici (la strategia "il piacere di porre come obiettivo") a iniziazione di terapia d'insulina in pazienti con diabete del tipo 2 mostrarono una diminuzione nel 36% la frequenza di episodi d'ipoglicemia notturna inveterata (definito siccome gli episodi d'ipoglicemia successero durante il tempo di giorno tra ore zero e le sei di mattina, Inveterato dal risultato di misurare la concentrazione di glucosio in plasma sanguigno <3,1 mmol / l o la prova che il paziente ebbe bisogno di aiuto da terzi per restaurare la condizione) sullo sfondo di amministrazione Tresiba® quotidiana una volta ogni giorno in combinazione con farmaci hypoglycemic orali (l'agente orale), rispetto a di questo nell'applicazione d'insulina glargine in combinazione con agenti orali. I risultati dello studio clinico (il "piacere all'obiettivo" la strategia) per valutare il regime di bolo basale di terapia d'insulina in pazienti con diabete del tipo 2 mellitus hanno dimostrato un rischio generale più basso di episodi hypoglycemic e ipoglicemia notturna con Tresiba® rispetto a di quella d'insulina glargine.

I risultati di una meta-analisi probabile di dati da sette prove cliniche precliniche che coinvolgono pazienti con il tipo 1 e il diabete del tipo 2 hanno dimostrato i vantaggi di trattamento con Tresiba® con glargine più basso rispetto a di terapia d'insulina, Frequenza di sviluppo in pazienti di episodi d'ipoglicemia inveterata ed episodi d'ipoglicemia notturna inveterata. La riduzione della frequenza di episodi d'ipoglicemia in disparte di trattamento di Tresiba® è stata portata a termine con un indice di glucosio del plasma digiunante medio più basso che con insulina glargine.

Non ci fu formazione clinicamente importante di anticorpi a insulina dopo trattamento con Tresib® Flex Tach® durante un periodo di tempo esteso. In prove cliniche di 104 settimane, il 57% di pazienti con diabete del tipo 2 mellitus trattò Tresiba in combinazione con metformin portò a termine l'obiettivo HbA1c di <il 7%, e i pazienti restanti continuarono di partecipare all'etichetta aperta di 26 settimane studiano e furono randomized ad Aggiunta di liraglutide o l'uso d'insulina aspart una volta al giorno (con il pasto principale). Nel gruppo che ha ricevuto una combinazione d'insulina degludec e liraglutide, la dose d'insulina è stata ridotta nel 20% per minimizzare il rischio d'ipoglicemia sviluppante.

L'aggiunta di liraglutide ha avuto come conseguenza statisticamente considerevolmente più in basso HbA1c (il-0.73% usando liraglutide contro il-0.4% usando il farmaco di referenza, i valori medi calcolati) e il peso del corpo (-3.03 kg contro 0, 72 kg, hanno calcolato valori medi). L'incidenza di episodi d'ipoglicemia (per esposizione dell'anno paziente) è stata statisticamente considerevolmente più bassa con l'aggiunta di liraglutide rispetto all'aggiunta di una dose sola d'insulina aspart (1 contro 8.15; rapporto: 0.13; CI del 95%: 0.08 a 0.21).

Bambini e adolescenti. L'efficacia e la sicurezza di Tresib® sono state studiate in un randomized (1: prove cliniche 1) controllate in bambini e adolescenti con diabete del tipo 1 mellitus durata di 26 settimane (n = 350) seguito da un periodo di proroga di 26 settimane (n = 280). Il gruppo di Tresiba® incluse 43 bambini all'età di 1 a 5 anni, 70 bambini all'età di 6 a 11 anni e 61 adolescenti all'età di 12 a 17 anni. Con l'uso di Tresiba della droga una volta al giorno, una diminuzione simile nell'indice HbA1c per la 52esima settimana e una diminuzione più pronunciata nel glucosio di plasma di digiuno (FPG) relativo a valori di linea di base furono rispetto a del farmaco di confronto (l'insulina detirim un paio di volte un giorno di giorno). Questo risultato è stato portato a termine con l'uso di Tresiba della droga in una dose quotidiana di 30% meno che quella d'insulina detemir. La frequenza (gli episodi di un anno paziente di esposizione) di episodi d'ipoglicemia grave (la definizione della Società Internazionale dello Studio su Diabete Mellitus in Bambini e Adolescenti (ISPAD), 0.51 contro 0.33), l'ipoglicemia inveterata (57.71 contro 54, 05) e la notte confermò che l'ipoglicemia (6.03 contro 7.6) fu comparabile con Tresib® e insulina detemir. In entrambi i gruppi di trattamento in bambini all'età di 6 a 11 anni, l'incidenza di episodi d'ipoglicemia inveterata fu più alta che in altre fasce d'età. Ci fu un'incidenza più alta di episodi d'ipoglicemia grave in bambini all'età di 6 a 11 anni nel gruppo di Tresiba®. L'incidenza di episodi d'iperglicemia con ketosis è stata considerevolmente più bassa con l'uso di Tresiba® della droga in confronto a trattamento con insulina detemir - 0.68 e 1.09, rispettivamente. L'incidenza, il tipo e la gravità di reazioni sfavorevoli nella popolazione di pazienti da bambini non differiscono da quelli nella popolazione generale di pazienti con diabete mellitus. Lo sviluppo di anticorpi è stato raro e non ha avuto il significato clinico. I dati su efficacia e sicurezza ottenuta da adolescenti con diabete del tipo 2 mellitus sono stati estrapolati da dati da adolescenti e pazienti adulti con diabete del tipo 1 mellitus e pazienti adulti con diabete del tipo 2 mellitus. I risultati suggeriscono l'uso di Tresiba® per Adolescenti di trattamento con diabete del tipo 2 mellitus.

Pharmacokinetics

Assorbimento. L'azione superlunga d'insulina degludec è alla struttura particolarmente creata della sua molecola. Dopo iniezione di SC, la formazione di multi-hexamers stabili solubili, che creano un magazzino d'insulina nel tessuto grosso sottocutaneo. Multiexameres gradualmente dissociano, rilasciando l'insulina degludec monomers, avendo come conseguenza una consegna lenta e prolungata del farmaco nel sangue.

Css di Tresiba della droga in plasma sanguigno è portato a termine 2-3 giorni dopo l'amministrazione del farmaco.

L'effetto d'insulina degludec durante 24 ore con la sua amministrazione quotidiana una volta al giorno è uniformemente distribuito tra i primi e secondi intervalli di 12 ore (AUCGIR0-12esimo. SS / AUCGIR.t. SS = 0.5).

Distribuzione. Il rapporto d'insulina degludec con proteine del plasma (l'albumina) è> il 99%.

Metabolismo. Il guasto d'insulina degludec è simile a quella d'insulina umana; Tutti si sono formati metabolites sono inattivi.

Escrezione. T1 / 2 dopo l'iniezione Tresiba® Flex Tach® è determinato dal tasso del suo assorbimento dal tessuto sottocutaneo. T1 / 2 di Tresiba® Flex Tach® della droga sono approssimativamente 25 ore e sono la dose indipendente.

Linearità. In n / all'introduzione, le concentrazioni totali nel plasma sanguigno sono state proporzionali alla dose amministrata nella gamma di dosi terapeutiche. In confronto diretto di entrambe le forme di rilascio della preparazione di Tresiba® FlexTach® - 100 e 200 U / il millilitro, i dati sono stati ottenuti sulla conformità del loro bioequivalence con i requisiti stabiliti (basato sui dati ottenuti da AUCIDeg.t. SS e Cmax. IDeg. SS)

Gruppi pazienti speciali

Non c'è stata differenza delle proprietà pharmacokinetic di Tresib ® Piegano-Tach il farmaco ® secondo il sesso dei pazienti.

Pazienti di età avanzata, pazienti di gruppi etnici diversi, pazienti con funzione renale o epatica deteriorata. Non ci sono state differenze clinicamente importanti del pharmacokinetics d'insulina degludec tra pazienti anziani e giovani, tra pazienti di gruppi etnici diversi, tra pazienti con funzione renale deteriorata, fegato e pazienti sani.

Bambini e adolescenti. Le proprietà pharmacokinetic d'insulina degludec in bambini (1 a 11 anni) e gli adolescenti (12 a 18 anni) in equilibrio sono state comparabili a quelli osservati in pazienti adulti con diabete del tipo 1. Comunque, dopo un'applicazione sola, l'esposizione totale in bambini e adolescenti È Stata più alta che in pazienti adulti con diabete del tipo 1 mellitus.

Dati di sicurezza preclinici. I dati preclinici basati su studi su sicurezza farmacologica, tossicità di dosi ripetute, il potenziale cancerogeno, l'effetto tossico su funzione riproduttiva, non hanno rivelato nessun pericolo d'insulina deglucose per esseri umani.

Il rapporto di attività metaboliche e mitogenic d'insulina deglucose è simile a quella d'insulina umana.

Indizi

Diabete mellitus in adulti, adolescenti e bambini più di 1 anno.

Controindicazioni

Sensibilità individuale aumentata alla sostanza attiva o qualsiasi dei componenti ausiliari del farmaco;

Il periodo di gravidanza, il periodo di allattamento al seno (l'esperienza clinica del farmaco in donne durante gravidanza e allattamento al seno è assente).

Età di bambini fino a 1 anno, t. Non sono stati condotti gli studi clinici in bambini più giovani che 1 anno.

gravidanza e lattazione

L'uso di Tresiba® FlexTach® della droga durante gravidanza è contraindicated, perché l'esperienza Clinica del suo uso durante gravidanza è assente. Gli studi su funzione riproduttiva in animali non hanno rivelato differenze tra insulina degludec e insulina umana in termini di embryotoxicity e teratogenicity.

L'uso di Tresiba® FlexTach® della droga durante allattamento al seno è contraindicated, perché l'esperienza Clinica del suo uso in donne che allatta è assente.

Gli studi di animale hanno mostrato che in ratti, l'insulina degloodec è excreted in latte del seno, la concentrazione del farmaco in latte del seno è più bassa che in plasma sanguigno.

Non si sa se l'insulina dehydrude è excreted in latte del seno di donne.

Nessun effetto metabolico è aspettato in bambini neonati e i bambini hanno allattato al seno.

Fertilità. In studi di animale, l'effetto sfavorevole d'insulina degludec su fertilità non è stato scoperto.

Effetti collaterali

L'effetto collaterale più comune ha riportato durante il trattamento con insulina degludec è l'ipoglicemia (vedi la Descrizione di reazioni sfavorevoli individuali).

Tutti gli effetti collaterali presentati sotto, basati su dati da prove cliniche, sono raggruppati secondo sistemi di organo e MedDRA. L'incidenza di effetti collaterali è definita come: molto spesso (≥1 / 10); Spesso (≥1 / 100 a <1/10); Raramente (≥1 / 1000 a <1/100); Raramente (≥1 / 10000 a <1/1000); Molto raramente (<1/10000) e sconosciuto (non può esser valutato basato su dati disponibili).

Dal sistema immunitario: raramente - reazioni d'ipersensibilità, alveari.

Dalla parte di metabolismo e nutrizione: molto spesso - ipoglicemia.

Dalla pelle e i tessuti sottocutanei: raramente - lipodystrophy.

Disordini generali e disordini nel sito d'iniezione: spesso - reazioni nel sito d'iniezione; edema periferico poco frequente.

Descrizione di reazioni sfavorevoli individuali

Sistema immunitario deteriorato. Con l'uso di preparazioni d'insulina, è possibile sviluppare reazioni allergiche. Le reazioni allergiche del tipo immediato alla preparazione d'insulina stessa o i componenti ausiliari che lo completano possono potenzialmente minacciare la vita del paziente.

Usando Tresiba® FlexTech® della droga, le reazioni d'ipersensibilità (compreso tumefazione della lingua o le labbra, la diarrea, la nausea, la stanchezza e pruritus) e gli alveari sono raramente annotate.

Ipoglicemia. Può svilupparsi se la dose d'insulina è troppo alta nella necessità del paziente d'insulina. L'ipoglicemia grave può condurre a perdita di coscienza e / o le convulsioni, lo scombussolamento provvisorio o irreversibile di funzione cerebrale fino a un risultato letale. I sintomi d'ipoglicemia tendono a svilupparsi improvvisamente. Includono: i sudori freddi, la pelle pallida, hanno aumentato la stanchezza, il nervosismo o il tremore, l'ansia, la stanchezza insolita o la debolezza, ha deteriorato l'orientamento, la concentrazione diminuita, la sonnolenza, pronunciata la fame, il deterioramento visivo, il mal di testa, la nausea, le palpitazioni.

Lipodystrophy (compreso lipohypertrophy, lipoatrophy) può svilupparsi nel sito d'iniezione. L'osservanza delle regole di cambiare il sito d'iniezione dentro un'area anatomica aiuta a ridurre il rischio di questa reazione di parte.

Reazioni nel sito di amministrazione. I pazienti hanno trattato Tresiba® FlexTech® ha mostrato reazioni nel sito d'iniezione (l'ematoma, il dolore, l'emorragia locale, erythema, i noduli di tessuto connettivo, la tumefazione, lo scoloramento della pelle, il prurito, l'irritazione e compaction nel sito d'iniezione). La maggior parte reazioni nel sito di amministrazione sono insignificanti e provvisorie, e di solito scompaiono continuando il trattamento.

Bambini e adolescenti. Tresiba ® della droga fu usato in bambini e adolescenti di età inferiore a 18 anni per studiare le proprietà pharmacokinetic. In uno studio a lungo termine, si ha mostrato che i bambini all'età di 1 a 18 anni erano al sicuro ed efficaci. La frequenza di evento, tipo e gravità di reazioni sfavorevoli nella popolazione di pazienti d'infanzia non differisce da quelli nella popolazione generale di pazienti con diabete mellitus (vedi Pharmacodynamics.)

Gruppi pazienti speciali

In prove cliniche, nessuna differenza della frequenza, tipo o la gravità di reazioni sfavorevoli tra pazienti anziani e pazienti con funzione renale o epatica deteriorata e la popolazione generale di pazienti è stata identificata.

Interazione

Ci sono parecchi farmaci che intaccano la necessità d'insulina.

La necessità d'insulina può esser ridotta: farmaci hypoglycemic orali, recettore di GLP-1 agonists, inibitori di MAO, betabloccanti nonselettivi, inibitori ECCEZIONALI, salicylates, steroidi anabolici e sulfanilamidi.

La necessità d'insulina può aumentare: contraccettivi ormonali orali, thiazide diuretici, GCS, ormoni di tiroide, sympathomimetics, somatropin e danazol.

I betabloccanti possono mascherare sintomi d'ipoglicemia.

Octreotide / lanreotide può sia aumentare e diminuire la necessità del corpo d'insulina.

L'etanolo (l'alcool) può sia accrescere e ridurre l'effetto hypoglycemic d'insulina.

Incompatibilità. Alcuni farmaci quando aggiunto alla preparazione di Tresib® Flex Tach® possono causare la sua distruzione. Tresiba® Flex Tach® della droga non deve esser aggiunto a soluzioni per infusione. Non mescoli Tresiba® Flex Tach® con altre medicazioni.

La dosatura e amministrazione

SC, una volta al giorno in qualsiasi momento del giorno, ma è preferibile amministrare il farmaco nello stesso momento ogni giorno.

Tresiba® FlexTech® della droga è una cosa analoga d'insulina "l'interpretazione lunga fantastica".

In pazienti con diabete del tipo 2 mellitus, Tresiba® Flex Tach® della droga può esser usato come monoterapia o in combinazione con PGHP, il recettore di GLP-1 agonists o l'insulina di bolo (vedi Pharmacodynamics). I pazienti con diabete del tipo 1 mellitus sono Tresiba® Flex Tach® prescritto in combinazione con corto / l'insulina ultracorta per coprire la necessità d'insulina prandial.

La dose di Tresiba® FlexTach® della droga deve esser determinata singolarmente secondo le esigenze del paziente. Per ottimizzare il controllo di glycemia, è consigliato aggiustare la dose del farmaco sulla base di glucosio di sangue di digiuno nel plasma sanguigno.

Come con qualsiasi forma d'insulina, la regolazione di dose di Tresib® FlexTech® può anche essere necessaria se l'attività fisica del paziente è aumentata, i suoi cambiamenti di dieta normali, o se ha una malattia di fatto concomitante.

La dose iniziale di Tresiba® FlexTech®

Pazienti con diabete del tipo 2 mellitus. La dose quotidiana iniziale raccomandata di Tresiba® FlexTach® della droga è 10 unità, seguite dalla selezione di una dose individuale del farmaco.

Pazienti con diabete del tipo 1 mellitus. Tresiba® Flex Tach® della droga è prescritto una volta al giorno in combinazione con insulina prandial, che è amministrata insieme con l'immissione di cibo, seguita dalla selezione di una dose individuale del farmaco.

Traduzione da altre preparazioni d'insulina

È raccomandato che la concentrazione di glucosio di sangue è strettamente controllata durante il trasferimento e nelle prime settimane della nuova amministrazione della droga. Forse, la correzione di fatto concomitante hypoglycemic la terapia (la dose e il tempo di amministrazione di preparazioni d'insulina di azione corta e ultracorta o altri farmaci hypoglycemic contemporaneamente usati) sarà richiesta.

Pazienti con diabete del tipo 2 mellitus. Trasferendosi a preparazione di Tresiba® FlexTach® di pazienti con diabete del tipo 2 i mellitus su regimi d'insulina di bolo basali o basali o il regime di trattamento con preparazioni d'insulina / che le insuline automiste, la dose di Tresiba® Flex Tach® deve essere Contano sulla base della dose d'insulina basale che il paziente ha ricevuto prima del trasferimento a un nuovo tipo d'insulina, secondo la "unità per unità" il principio, e poi si adatti secondo le esigenze individuali del paziente.

Pazienti con diabete del tipo 1 mellitus. In la maggior parte pazienti con diabete del tipo 1 mellitus, cambiando da qualsiasi insulina basale alla preparazione di Tresiba® FlexTech®, il principio "l'unità per unità" è usato basato sulla dose d'insulina basale che il paziente ha ricevuto prima della transizione, allora la dose è aggiustata a Secondo le sue esigenze individuali. In pazienti con diabete del tipo 1 mellitus chi, al momento di trasferimento a Tresiba® FlexTech®, sono stati su terapia d'insulina con insulina basale due volte al giorno, o in pazienti con un HbA1c <il 8%, la dose di Tresib® Flex Tach® deve esser messa in una Base individuale. Può essere necessario ridurre la dose con selezione individuale successiva basata su glycemia.

Uso di Tresiba della droga in combinazione con recettore GLP-1 agonists in pazienti con diabete del tipo 2 mellitus. Con l'aggiunta di Tresiba della droga al trattamento con recettore GLP-1 agonists, la dose quotidiana iniziale raccomandata è 10 unità, seguite da una regolazione di dose individuale.

Quando il recettore GLP-1 agonists è aggiunto a trattamento di Trexib®, è consigliato ridurre la dose di Tresiba® nel 20% per minimizzare il rischio d'ipoglicemia sviluppante. Successivamente, la dose deve esser aggiustata.

Regime di dosatura flessibile

Basato sulle esigenze del paziente, Tresiba® FlexTech® permette di cambiare il tempo della sua amministrazione (vedi "Pharmacodynamics"). In questo caso, l'intervallo tra iniezioni deve essere almeno 8 ore. Quei pazienti che dimenticano di entrare nella dose d'insulina in tempo, è consigliato entrare nella dose appena che l'hanno trovato, e poi ritornano al loro tempo solito di un'iniezione sola quotidiana del farmaco.

Tresiba® Flex Tach® 100 della droga e 200 U / millilitro. Tresiba® FlexTech® della droga è presentato in due dosaggi. Per entrambi i dosaggi, la serie della dose richiesta del farmaco è effettuata in unità. Comunque, il passo di dose differisce tra i due dosaggi della preparazione di Tresib®® FlexTech®.

Tresiba® FlexTech®, 100 U / il millilitro, permette all'amministrazione di dosi entro i limiti di 1 a 80 U in passi di 1 unità per iniezione. Tresiba® FlexTech®, 200 U / il millilitro, permette all'amministrazione di dosi da 2 a 160 U con un passo di 2 unità per iniezione. La dose d'insulina è contenuta in metà del volume della soluzione rispetto alle preparazioni d'insulina basale 100 U / il millilitro.

Il banco di dose mostra il numero di unità senza badare a dosaggio; non riconti la dose trasferendo pazienti a un nuovo dosaggio.

Gruppi pazienti speciali

Pazienti di età avanzata (più di 65 anni). Tresiba® Flex Tach® della droga può esser usato in pazienti anziani. È necessario accuratamente controllare la concentrazione di glucosio di sangue e aggiustare la dose d'insulina singolarmente (vedi "Pharmacokinetics").

Mancanza di funzione di fegato e di rene. Tresiba® Flex Tach® della droga può esser usato in pazienti con fallimento di fegato e di rene. È necessario accuratamente controllare la concentrazione di glucosio di sangue e aggiustare la dose d'insulina singolarmente (vedi "Pharmacokinetics").

Bambini e adolescenti. Tresiba ® della droga può esser usato per trattare adolescenti e i bambini maggiori che 1 anno (vedi "Pharmacodynamics"). Cambiando da insulina basale a Tresiba®, in ogni caso individuale, la necessità di ridurre la dose di basali e insulina di bolo deve esser considerata di minimizzare il rischio d'ipoglicemia sviluppante (vedi "Istruzioni speciali").

Modo di applicazione

Tresiba® FlexTech® della droga è inteso per amministrazione solo. Tresiba® Flex Tach® della droga non può esser amministrato iv. Questo può condurre allo sviluppo d'ipoglicemia grave. Tresiba® Flex Tach® della droga non può esser amministrato in / il m, perché In questo caso, l'assorbimento del farmaco differisce. Tresiba® FlexTech® della droga non può esser usato in pompe d'insulina.

Tresiba® Flex-Tach® è iniettato nella coscia, la parete addominale anteriore o l'area di spalla. Deve costantemente cambiare siti d'iniezione dentro la stessa area anatomica per ridurre il rischio di sviluppare lipodystrophy. Tresiba® FlexTech® è una penna di siringa prepiena progettata per uso con NovoFine® o NovoTvist® gli aghi disponibili.

Istruzioni per uso

FlexTech® - la penna di siringa prepiena è progettata per uso con NovoFine® o aghi NovoTvist® fino a 8 mm in lunghezza.

Tresiba® FlexTech®, 100 U / il millilitro, permette all'amministrazione di dosi da 1 a 80 unità in passi di 1 unità.

Tresiba® FlexTach® 200 ED / il millilitro permette all'amministrazione di dosi da 2 a 160 U con un passo di 2 unità. È necessario rigorosamente seguire le istruzioni contenute nell'Istruzione attaccata per l'uso della penna di siringa FlexShack®.

Tresiba® Flex Tach® e aghi sono per uso individuale solo. Non riempia la cartuccia di penna di siringa. Non usi il farmaco se la soluzione ha cessato essere chiara e incolore. Non usi il farmaco se è stato congelato. Si liberi dell'ago dopo ogni iniezione.

Osservi requisiti locali per disposizione di materiali medici usati.

Istruzione per pazienti sull'uso di Tresiba® FlexTech® della droga, una soluzione per amministrazione sottocutanea 100 o 200 U / millilitro

Legga questo manuale accuratamente prima di usare la penna di Tresib® FlexTach® prepiena. Se il paziente non soddisfa alle istruzioni, può introdurre una dose insufficiente o troppo grande d'insulina, che può condurre troppo in alto o una concentrazione di glucosio di sangue troppo bassa.

Uso una penna di siringa debba solo dopo il paziente impara a usarla sotto la guida di un dottore o un'infermiera.

Controlli l'etichetta sull'etichetta di penna di siringa per assicurarsi che contiene la preparazione di Tresiba® FlexTech®, e poi accuratamente esamini le illustrazioni sotto, che mostrano i dettagli della penna di siringa e l'ago.

Se il paziente è visivamente deteriorato o ha problemi di vista seri, e non può distinguere i numeri sul banco di dose, non usi una penna di siringa senza aiuto esterno. Aiutare un tal paziente può una persona senza deterioramento visivo, formato nell'uso corretto della penna di siringa FlexTach® prepiena.

Tresiba® Flex Tach® 100 U / il millilitro è una penna di siringa prepiena che contiene 300 unità d'insulina degludec. La dose massima che può mettere è 80 unità in incrementi di 1 passo.

Tresiba® FlexTach® 200 ED / il millilitro permette all'amministrazione di dosi da 2 a 160 U con un passo di 2 unità.

La penna di Tresiba® FlexTech® è progettata per uso con NovoFine® o NovoTvist® gli aghi disponibili di fino a 8 mm di lunghezza. Gli aghi non sono inclusi nell'imballaggio.

Informazioni importanti. Faccia l'attenzione alle informazioni segnate con tali icone, è molto importante per l'uso al sicuro della penna di siringa.

I. Preparazione della penna di siringa per uso

Controlli il nome e il dosaggio sull'etichetta della penna di siringa per assicurarsi che contiene la preparazione di Tresiba® FlexTech®, 100 U / il millilitro / Tresiba® FlexTech®, 200 U / il millilitro. Questo è particolarmente importante se il paziente usa l'insulina di tipi diversi. Se per errore entra in altro tipo d'insulina, la concentrazione di glucosio di sangue può essere troppo alta o bassa.

A. Tolga il berretto dalla maniglia di siringa

B. Si assicuri che la preparazione d'insulina nella penna di siringa è chiara e incolore. Guardi la scala della scala del residuo d'insulina. Se il farmaco è nuvoloso, una penna non può esser usata.

C. Prenda un nuovo ago disponibile e rimuova l'etichetta protettiva

D. Metta l'ago alla penna di siringa e lo faccia girare in modo che l'ago si adatti strettamente sulla penna di siringa.

E. Tolga il berretto esterno dell'ago, ma non lo butti via. Sarà necessario dopo che l'iniezione è completata per al sicuro rimuovere l'ago.

F. Tolga e scarti il berretto di ago interno. Se il paziente prova a mettere il berretto interno da parte sull'ago, può pungere.

Alla fine dell'ago, una goccia d'insulina può apparire. Questo è normale, ma il paziente ancora ha bisogno di controllare l'immissione d'insulina.

Informazioni importanti. Per ogni iniezione, usi un nuovo ago per evitare l'infezione, l'infezione, la perdita d'insulina, l'ingorgo dell'ago e l'introduzione di una dose scorretta del farmaco. Non usi mai l'ago se è piegato o danneggiato.

II. Conto d'immissione d'insulina

G. Prima di ogni iniezione, controlli l'immissione d'insulina. Quindi il paziente può essere sicuro che la dose d'insulina è introdotta completamente. Unità del tipo 2 del farmaco girando il selezionatore di dose. Si assicuri che il banco di dose mostra "2".

H. La tenuta dell'ago con l'ago su, dia un colpetto alla parte superiore della maniglia di siringa qualche volta con la punta del dito, in modo che le bolle d'aria si spostino in su.

I. Prema il pulsante d'inizio e lo tenga in questa posizione finché il banco di dose non ritorna a zero. "0" deve stare davanti all'indicatore di dose. Alla fine dell'ago deve apparire una goccia d'insulina. Qualche volta una piccola bolla d'aria può rimanere alla fine dell'ago, ma non sarà iniettato. Se una goccia d'insulina alla fine dell'ago non appare, ripeta le operazioni IIG-II I, ma non più di 6 volte. Se una goccia d'insulina non ha apparito, cambia l'ago e ripete le operazioni di IIG-II I.

Se una goccia d'insulina alla fine dell'ago non ha apparito, non usi questa penna di siringa, usi una nuova penna di siringa.

Informazioni importanti. Prima di ogni iniezione, si assicuri che una goccia d'insulina appare nella punta dell'ago. Questo garantisce l'immissione d'insulina. Se una goccia d'insulina non appare, la dose non sarà entrata, anche se il dosaggio risponde a mosse. Questo può indicare che l'ago è intasato o danneggiato.

Prima di ogni iniezione, controlli l'immissione d'insulina. Se il paziente non controlla l'immissione d'insulina, può iniettare una dose d'insulina o non entrare in lei affatto, che può condurre a una concentrazione troppo alta di glucosio nel sangue.

III. Installazione di dose

J. Prima di iniziare l'iniezione, si assicuri che il banco di dose è messo a "0". "0" deve essere davanti all'indicatore di dosatura. Faccia girare il selezionatore di dose per mettere la dose assegnata dal dottore. Il selezionatore di dose mette il numero di unità. Solo il banco di dose e l'indicatore di dose mostrano il numero di unità d'insulina nella dose scelta. Se una dose scorretta è messa, il paziente può girare il selezionatore di dose in avanti o indietro finché la dose corretta non è istituita. La dose massima che può mettere è unità 80/160. Se il residuo d'insulina nella penna di siringa è meno che 80/160 U, il banco di dose si fermerà sul numero di unità d'insulina lasciate nella penna di siringa. Con ogni giro del selezionatore di dose, i clic sono sentiti, il suono di clic dipende sulla quale strada il selezionatore di dose gira (avanti, indietro o se la dose composta supera il numero di unità d'insulina che rimane nella penna di siringa). Non consideri questi clic.

Informazioni importanti. Prima di ogni iniezione, chieda quante unità d'insulina il paziente ha battuto a macchina sul banco di dose e l'indicatore di dose. Non metta la dose dal numero di clic. Se il paziente istituisce ed entra nella dose sbagliata, la concentrazione di glucosio di sangue può diventare troppo alta o bassa.

La scala del residuo d'insulina mostra la quantità approssimativa d'insulina che rimane nella siringa, quindi non può esser usato per misurare la dose d'insulina

IV. Introduzione d'insulina

C. Inserisca l'ago sotto la pelle usando la tecnica d'iniezione raccomandata dal dottore. Si assicuri che il banco di dose è nel campo visivo del paziente. Non tocchi il banco di dose con le Sue dita - questo può interrompere l'iniezione. Prema il pulsante d'inizio finché non si ferma e lo tenga in questa posizione finché il banco di dose non mostra "0". "0" deve essere esattamente dell'indicatore di dose, e il paziente può sentire o sentire un clic.

Dopo iniezione, congedo l'ago sotto la pelle durante almeno 6 secondi. Questo garantirà l'introduzione di una dose piena d'insulina.

L. Tiri l'ago di sotto la pelle tirando la siringa su.

Se il sangue appare nel sito d'iniezione, dolcemente prema un tampone di cottone nel sito d'iniezione. Non massaggi il sito d'iniezione.

Dopo completamento dell'iniezione, il paziente può vedere una goccia d'insulina alla fine dell'ago. Questo è normale e non intacca la dose del farmaco che è introdotto.

Informazioni importanti. Sempre chieda con le letture di banco di dose per sapere quante unità d'insulina sono iniettate. Il banco di dose mostrerà il numero esatto di unità. Non consideri il numero di clic. Tenga il pulsante finché il banco di dose non mostra "0". Se il banco di dose si fermò prima che mostrò "0", una dose piena d'insulina non fu iniettata, che poteva condurre a una concentrazione troppo alta di glucosio nel sangue.

V. Dopo che l'iniezione è completata

M. Dopo aver messo il berretto di ago esterno su una superficie piatta, inserisca la fine dell'ago nel berretto, senza toccarlo o l'ago.

N. Quando l'ago entra nel berretto, dolcemente metta il berretto sull'ago. Sviti l'ago e lo scarti, osservando le misure precauzionali.

Dopo ogni iniezione, messa un berretto sulla penna di siringa per proteggere l'insulina contenuta in esso da esposizione a luce. Scarti l'ago dopo ogni iniezione per evitare l'infezione, l'infezione, la perdita d'insulina, l'ingorgo dell'ago e l'introduzione di una dose scorretta del farmaco. Se l'ago è intasato, il paziente non sarà capace di iniettare l'insulina. Si liberi della penna di siringa usata con l'ago sconnesso, secondo le raccomandazioni date dal dottore, l'infermiera, il farmacista o secondo requisiti locali.

Informazioni importanti. Per evitare la puntura accidentale con un ago, non provi mai a mettere il berretto interno da parte sull'ago. Rimuova l'ago dalla penna della siringa dopo ogni iniezione e immagazzini della penna della siringa dell'ago sconnesso. Questo eviterà l'infezione, l'infezione, la perdita d'insulina, l'ingorgo dell'ago e l'introduzione di una dose scorretta del farmaco.

VI. Quanta insulina è lasciata?

P. La scala del residuo d'insulina mostra la quantità approssimativa d'insulina che rimane nella penna di siringa.

R. Per scoprire quanta insulina è lasciata nella penna di siringa, ha bisogno di usare un banco di dose. Faccia girare il selezionatore di dose fino agli arresti di banco di dose. Se il banco di dose mostra una cifra di 80/160, questo significa che almeno 80/160 le unità d'insulina è lasciato nella penna di siringa. Se il banco di dose mostra meno che 80/160, questo significa che esattamente il numero di unità d'insulina che è stato visualizzato sul banco di dose è rimasto nella penna di siringa.

Faccia girare il selezionatore di dose nella direzione opposta finché il banco di dose non mostra "0". Se l'insulina che rimane nella penna della siringa non è abbastanza per introdurre la dose piena, può entrare nella dose richiesta per due iniezioni usando due penne delle siringhe.

Informazioni importanti. È necessario essere molto attento calcolando il resto della dose necessaria d'insulina. Se il paziente ha dubbi, è migliore per introdurre una dose piena d'insulina con una nuova penna di siringa. Se il paziente fa uno sbaglio nei calcoli, può iniettare una dose inadeguata o una dose eccessivamente alta d'insulina. Questo può condurre al fatto che la concentrazione di glucosio nel sangue può diventare troppo alta o bassa.

Sempre porti una penna della siringa con Lei. Sempre porti una penna di siringa di riserva e nuovi aghi in caso sono persi o danneggiati. Tenga la penna di siringa e l'ago fuori portata di tutti, e specialmente per bambini, il posto. Non trasferisca mai la Sua penna di siringa e ago a lei ad altri. Questo può condurre a trasversale infezione. Le persone che si preoccupano del paziente devono maneggiare gli aghi usati con prudenza estrema per evitare iniezioni accidentali e l'infezione.

Cura della penna di siringa

Accuratamente maneggi la penna di siringa. Il trattamento negligente o improprio può causare un dosaggio scorretto, che può condurre troppo in alto o una concentrazione di glucosio troppo bassa.

Non lasci una penna di siringa nell'auto o qualsiasi altro posto dove può esser esposto a temperature troppo alte o troppo basse.

Protegga la maniglia di siringa da ottenere la polvere, gli inquinanti e tutti i generi di liquidi su esso.

Non lavi la penna di siringa, non l'immerga in liquido e non la lubrifichi. In caso di necessità, la maniglia di siringa può esser pulita con una stoffa umida inumidita con un detergente delicato. Non perda o colpisca la maniglia di siringa a una superficie difficile. Se il paziente perde una penna di siringa o dubita che lavori in modo conveniente, attacchi un nuovo ago e controlli l'immissione d'insulina prima d'iniezione.

Non riempia la penna di siringa. La penna di siringa vuota deve esser buttata via immediatamente. Non tenti di riparare la penna di siringa da Lei o smontarla.

Overdose

Sintomi: Una dose certa necessaria per un'overdose d'insulina non è stata istituita, comunque l'ipoglicemia può svilupparsi gradualmente se la dose del farmaco è stata introdotta troppo in alto (vedi "Istruzioni speciali").

Trattamento: l'ipoglicemia lieve, il paziente può eliminarsi includendo il glucosio o i cibi contenenti lo zucchero. Perciò, i pazienti con diabete sono incoraggiati a costantemente portare con loro cibi contenenti lo zucchero.

In caso d'ipoglicemia grave, quando il paziente è svenuto, deve entrare in glucagon (0.5 a 1 mg) IM o SC (può esser iniettato da una persona formata), o / in una soluzione di destrosio (il glucosio) (può entrare in Solo un professionista medico). È anche necessario in / il destrosio amministrato se dopo di 10-15 min dopo che l'amministrazione di paziente glucagon non riprende la coscienza. Dopo ricupero di coscienza al paziente avvisano di prendere il cibo ricco di carboidrati, per la prevenzione di ricaduta d'ipoglicemia.

istruzioni speciali

Ipoglicemia. Quando saltare pasti o l'impiego intensivo imprevisto del paziente può prendere l'ipoglicemia. L'ipoglicemia può anche svilupparsi se la dose d'insulina è troppo alta nella necessità del paziente (vedi "Effetti collaterali" e "l'Overdose").

I bambini devono essere attenti scegliendo dosi d'insulina (particolarmente con regime di bolo basale), prendendo in considerazione l'immissione di cibo e l'attività fisica per minimizzare il rischio d'ipoglicemia sviluppante.

Dopo aver compensato di metabolismo di carboidrato (per esempio, con terapia d'insulina intensificata), i sintomi tipici per loro, i precursori d'ipoglicemia, possono cambiare in pazienti, su cui i pazienti devono esser informati. I precursori dei sintomi comuni possono scomparire con corso prolungato di diabete. Le malattie di fatto concomitante, particolarmente infettive e accompagnate da febbre, di solito aumentano la necessità del corpo d'insulina. La correzione della dose del farmaco può anche esser richiesta se il paziente ha malattie di fatto concomitante dei reni, il fegato o i disordini della surrenale, la funzione di ghiandola tiroidea o pituitaria.

Come con altre preparazioni d'insulina basali, il ricupero da ipoglicemia con Tresiba® FlexTech® può esser ritardato.

Iperglicemia. Una dose insufficiente del farmaco o una cessazione di trattamento possono condurre allo sviluppo d'iperglicemia o ketoacidosis diabetico. Inoltre, le malattie di fatto concomitante, le malattie particolarmente infettive, possono promuovere lo sviluppo di condizioni hyperglycemic e, di conseguenza, aumentare la necessità del corpo d'insulina.

Tipicamente, i primi sintomi d'iperglicemia appaiono gradualmente, tra alcune ore o giorni. Questi sintomi includono la sete, urination rapido, la nausea, il vomito, la sonnolenza, il rossore e l'aridità della pelle, la bocca secca, la perdita di appetito, l'odore di acetone nell'aria esalata. Con diabete del tipo 1 mellitus, senza trattamento adatto, l'iperglicemia conduce allo sviluppo di ketoacidosis diabetico e può condurre da morire.

Per il trattamento d'iperglicemia severa, è raccomandato che l'insulina rapida è amministrata.

Trasferimento del paziente da altre preparazioni d'insulina. Il trasferimento di un paziente a un nuovo tipo o una preparazione d'insulina di una nuova marca o altro fabbricante deve succedere sotto supervisione medica severa. La traduzione può richiedere una regolazione di dose.

Uso simultaneo delle preparazioni del gruppo thiazolidinedione e le preparazioni d'insulina. I casi di CHF nel trattamento di pazienti con thiazolidinediones in combinazione con preparazioni d'insulina sono stati riferiti, particolarmente se tali pazienti hanno fattori di rischio per CHF. Questo fatto deve esser preso in considerazione nell'appuntamento di pazienti con terapia combinata con thiazolidinediones e la preparazione di Tresiba® FlexTech®. Nell'appuntamento di una tale terapia di combinazione, è necessario condurre esami medici di pazienti per identificare segni e i sintomi di CHF, aumento di peso e la presenza di edema periferico. Se i sintomi di arresto cordiaco peggiorano in pazienti, il trattamento con thiazolidinediones deve esser interrotto.

Disordini dalla parte dell'organo di vista. L'intensificazione di terapia d'insulina con un miglioramento affilato di controllo di metabolismo di carboidrato può condurre a un deterioramento provvisorio nello stato di retinopathy diabetico, mentre un miglioramento prolungato di controllo di glycemic riduce il rischio di avanzamento di retinopathy diabetico.

Prevenzione d'ingarbugliamento accidentale di preparazioni d'insulina. Il paziente deve esser ordinato a controllare l'etichettatura sull'etichetta prima di ogni iniezione per evitare l'amministrazione accidentale di altra dose o altra insulina. Prima di ogni iniezione, i pazienti devono controllare il banco di dose per il numero di unità reclutate nella penna di siringa. Così, solo i pazienti che possono chiaramente distinguere i numeri sul banco di dose possono iniettare l'insulina loro stessi.

È necessario informare la gente visivamente deteriorata o visivamente deteriorata che sempre hanno bisogno dell'aiuto di persone che non hanno problemi di vista e sono preparate a lavorare con una penna di siringa.

Anticorpi a insulina. Con l'uso d'insulina, la formazione di anticorpi è possibile. In casi rari, la formazione di anticorpi può ordinare la correzione della dose d'insulina di prevenire casi d'iperglicemia o ipoglicemia.

L'influenza sulla capacità di guidare veicoli e i meccanismi. La capacità di pazienti di concentrarsi e rispondere alla reazione può esser deteriorata durante ipoglicemia, che può essere pericolosa in situazioni dove questa capacità è particolarmente necessaria (per esempio, guidando veicoli o i meccanismi). Ai pazienti devono avvisare di prendere misure per prevenire lo sviluppo d'ipoglicemia nella direzione di veicoli. Questo è particolarmente importante per pazienti con una mancanza o un calo in segni sintomatici d'ipoglicemia sviluppante o episodi frequenti d'ipoglicemia. In questi casi, la desiderabilità di guidare un veicolo deve esser considerata.

Forma di problema

Soluzione per amministrazione sottocutanea, 100 U / millilitro in siringhe FlexTach® prepiene.

Soluzione per amministrazione sottocutanea, 200 U / millilitro in siringhe FlexTech® prepiene

3 millilitri nelle cartucce di vetro I di classe hydrolytic, sigillata con tappi con dischi di gomma halobutyl / poliisoprene su una parte e pistoni di gomma halobutyl d'altra parte. La cartuccia è sigillata in una multidose la penna di siringa di polipropilene disponibile per iniezioni multiple.

Per un dosaggio di 100 U / millilitro: 5 multidose le siringhe disponibili è messa in una scatola di cartone.

Per un dosaggio di 200 unità / millilitro: 3 multidose le siringhe disponibili è messa in una scatola di cartone.

Termini di congedo da farmacie

Su prescrizione.

Condizioni d'immagazzinamento

A una temperatura di 2-8 ° C (nel frigorifero). Ma non vicino al congelatore. Non congelarsi. Per l'usato o il portatile come una maniglia di siringa di riserva con il farmaco: deposito a una temperatura non più in alto che 30 ° C. Può esser immagazzinato a 2 a 8 ° C (nel frigorifero). Usi tra 8 settimane. Per proteggere da luce, chiuda la maniglia di siringa con un berretto.

Tenga dalla portata di bambini.

Durata di prodotto

30 mesi

Non usi dopo che il termine di scadenza stampò sul pacco.