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Istruzione per uso: Leflunomide

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Nome depositato del farmaco – Arava, Leflaid, Leflunomide, Canone di Leflunomide, Lefomide, Ralef, Ehlafra

Il nome latino della sostanza Leflunomide

Leflunomidum (genere. Leflunomidi)

Nome chimico

5-Methyl-N-[4-(trifluoromethyl) phenyl] - 4-isoxazolecarboxamide

Formula grossolana

C12H9F3N2O2

Gruppo farmacologico:

Farmaci di Immunosuppressive

La classificazione (ICD-10) nosological

M05 Seropositive artrite reumatoide: artrite seropositive reumatoide

M06 Altra artrite reumatoide

Codice di CAS

75706-12-6

Caratteristiche della sostanza Leflunomide

Inibitore di sintesi pyrimidine. Il peso molecolare è 270.2.

Farmacologia

Azione di modo - Antiincendiario, immunosuppressive, antireumatico, antiproliferative.

Il meccanismo di azione è all'inibizione di dihydroorotate dehydrogenase, un enzima coinvolto nella sintesi di pyrimidines.

Pharmacokinetics

Dopo ingestione, il leflunomide è metabolized a metabolite A77 1726 attivo (più avanti mandato a come M1), che determina l'effetto del farmaco in vivo.

Leflunomide in plasma sanguigno è scoperto in quantità di traccia, perciò, in studi di pharmacokinetic, le concentrazioni di M1 sono state determinate.

Dopo ingestione, Cmax è raggiunto in 6-12 ore. La mezzovita nel plasma è lunga (T1 / 2 circa 2 settimane). Per rapidamente portare a termine una concentrazione di equilibrio di M1 in plasma sanguigno, l'uso di una dose di carico di 100 mg durante 3 giorni fu usato in prove cliniche. Si ha mostrato che senza una dose di precarico, la concentrazione M1 nel plasma arriva a valori di equilibrio tra 2 mesi. Le concentrazioni M1 risultanti nel plasma sanguigno, determinato dopo aver preso il carico e le dosi terapeutiche successive di leflunomide, mostrano che i livelli del plasma di M1 sono dipendenti dalla dose. La determinazione di parametri pharmacokinetic di M1 è stata effettuata dopo ingestione di leflunomide in dosi quotidiane di 5, 10 e 25 mg al giorno (le dosi di carico preliminari - 50, 100 e 100 mg, rispettivamente) in pazienti con artrite reumatoide (n = 54). A 24 ore dopo la dose di carico, le concentrazioni di M1 furono 4.0 ± 0.6; 8.4 ± 2.1 e 8.5 ± 2.2 μg / millilitro, rispettivamente; 24 ore dopo l'amministrazione di dosi terapeutiche e in uno stato di equilibrio - 8.8 ± 2.9; 18 ± 9.6 e 63 ± 36 μg / millilitro.

Il bioavailability del leflunomide tableted la forma è il 80%. L'ingestione comune di targhe leflunomide e cibi grassi considerevolmente non intacca il livello di M1 in plasma sanguigno.

M1 ha un volume basso di distribuzione (0.13 l / il kg) e un alto grado di legare con albumina del plasma (> il 99.3%) in pazienti sani. Si ha mostrato che obbligatorio a proteine è lineare all'atto di concentrazioni terapeutiche. Il livello di frazione M1 sciolta è poco più alto in pazienti con artrite reumatoide e approssimativamente raddoppia in pazienti con insufficienza renale cronica. Il meccanismo e il significato di questi rialzi sono sconosciuti.

Leflunomide è metabolized a un maggiore (M1) e parecchi metabolites secondari. Di metabolites secondario, solo 4-trifluoromethylalanine (TFMA) è quantitativamente determinato in alcuni pazienti all'atto di concentrazioni basse. I composti imparentati sono raramente scoperti in plasma. Al momento, non ci sono posti specifici per metabolismo leflunomide. Basato su in vivo e in studi di vitro, si può presumere che la parete gastrointestinale e il fegato partecipano a questo processo. Gli enzimi specifici di metabolismo leflunomide non sono stati isolati, comunque, la partecipazione di cytoplasmic e le frazioni microsomal di celle di fegato nel metabolismo del composto sono state dimostrate.

Metabolite M1 attivo è excreted da metabolismo successivo ed escrezione dai reni, e da escrezione diretta con bile. In uno studio di 28 giorni sull'itinerario di eliminazione del composto (n = 3), usando una dose sola del farmaco radiolabeled, si ha mostrato che il circa 43% della dose radioattiva è excreted nell'urina e il 48% - con feces. L'analisi successiva dei campioni ha mostrato che metabolites principali nell'urina sono leflunomide glucuronides e derivati M1. metabolite principale nel feces è stato M1. Di queste due strade, l'escrezione nell'urina fu più importante nelle 96 prime ore, dopo quale la seconda strada di escrezione dominata. In uno studio con iniezione M1 endovenosa, l'autorizzazione è stata 31 millilitri / h.

In piccoli studi usando ha attivato il carbone di legna (n = 1) e colostiramine (n = 3), per agevolare l'eliminazione del farmaco, il T1 / 2 valori di M1 da plasma in vivo diminuito da più di 1 settimana a circa 1 giorno. Le diminuzioni simili in T1 / 2 sono state osservate in un gruppo di volontari (n = 96) chi ha partecipato a studi con carico di colistramine. Questo fatto suggerisce che il riassorbimento dalla bile contribuisce alla manutenzione di T1 prolungato / 2 M1 dal plasma. Gli studi hanno condotto l'utilizzazione hemodialysis e la dialisi peritoneal ambulatoria mostrano che M1 non è dialyzed da plasma e liquido peritoneal.

Dipendenza di parametri pharmacokinetics su alcuni fattori

Non ci sono stati sesso importante e differenze di età di M1 pharmacokinetics in vivo.

La popolazione pharmacokinetic l'analisi in studi della Fase III mostra che i fumatori hanno un aumento del 38% di autorizzazione rispetto a di non fumatori; Comunque, non c'è differenza di efficacia clinica (leflunomide) in fumatori e non fumatori.

In pazienti con insufficienza renale cronica che richiede hemodialysis o laboratorio peritoneal la dialisi (n = 6), dopo una dose sola di farmaci, nessun effetto importante ai livelli di diffondere M1 è stato scoperto. La frazione di M1 sciolto è stata quasi raddoppiata, ma il meccanismo di questo aumento non è conosciuto. Nella luce del fatto che i reni partecipano al processo di escrezione del farmaco e in mancanza di studi adeguati con leflunomide in pazienti con insufficienza renale, la cura deve esser presa prescrivendo il trattamento con questo farmaco.

Gli studi sull'effetto d'insufficienza epatica sul pharmacokinetics di M1 non sono stati condotti. Prendendo il metabolismo in considerazione di leflunomide in metabolites attivo, il ruolo del fegato in eliminazione e riciclando nel corpo di farmaci, il rischio possibile di un aumento di hepatotoxicity, l'uso di leflunomide in pazienti con insufficienza epatica non è raccomandato.

Carcinogenicity, mutagenicity ed effetti su fertilità

In studi di due anni in ratti, il carcinogenicity di leflunomide non è stato scoperto a dosi orali, fino alla dose tollerata massima di 6 mg / il kg (approssimativamente 1/40 dell'esposizione sistemica massima di M1 in esseri umani basati su AUC). Comunque, in studi di due anni in topi maschili, c'è stato un aumento di formazione lymphoma alla dose orale massima di 15 mg / il kg (l'esposizione M1 di 1.7 pieghe in esseri umani basati su AUC). Negli stessi studi in topi femminili, un aumento combinato, dipendente dalla dose della formazione di adenomi bronchoalveolar e carcinomi è stato osservato a dosi crescenti, che cominciano a 1.5 mg / il kg (approssimativamente 1/10 dell'esposizione M1 in esseri umani basati su AUC). Il significato di questi dati riguardo all'uso clinico di leflunomide non è determinato.

Leflunomide non ha mostrato nessun mutagenicity nella prova di Ames, un test di sintesi di DNA fuori programma, e / o un hypoxanthine guanine phosphoribosyltransferase la prova di celle di ovaia di criceto cinesi. Anche, il leflunomide non ha esposto proprietà clastogenic nella prova di micronucleo in topi in vivo e nella prova di cytogenetic su celle di midollo osseo di criceto cinesi in vivo. Comunque, 4-trifluoromethylaniline (TFMA), leflunomide secondario metabolite, esposto mutagenic le proprietà nella prova di Ames e nel hypoxanthine-guanine phosphoribosyltransferase la prova di celle di ovaia di criceto cinesi e ha mostrato proprietà clastogenic in una prova di deviazioni chromosomal in celle di criceto cinesi in vitro. TFMA non ha mostrato proprietà clastogenic in una prova di micronucleo in topi in vivo o una prova di cytogenetic su celle di midollo osseo di criceto cinesi in vivo.

Leflunomide non intacca la fertilità di ratti maschili e femminili a dosaggi orali a 4.0 mg / il kg (approssimativamente 1/30 dell'esposizione M1 in esseri umani basati su AUC).

Prove cliniche

L'efficacia di leflunomide nella cura di artrite reumatoide (RA) è stata mostrata in 3 giudizi controllati. Il sollievo sintomatico è stato valutato usando il Criterio ACR20 di Risposta, che è un complesso di studi clinici, di laboratorio e funzionali in RA (l'Indice ACR20 Responder, ACR - l'Istituto superiore americano di Reumatologia - l'Istituto superiore americano di Reumatologia). Il "convenuto di ACR20" è un paziente con RA che ha il 20% o più miglioramento di valutazione del numero di dolorosi / le giunture infiammate e in 3 dei 5 criteri seguenti: valutazione generale della condizione dal dottore, valutazione generale della condizione del paziente, punteggio d'invalidità (sul questionario di valutazione di salute modificato - Questionario di Valutazione di salute MHAQ-modificato), una cosa analoga visiva della scala di dolore e un indicatore di ESR o una concentrazione di proteina C-reactive. Il "convenuto di ACR20 al punto finale" è il paziente che, alla fine dello studio, ebbe il 20% o più miglioramento dei suddetti parametri. Il ritardo dell'avanzamento di danno strutturale alle giunture in confronto al controllo è stato determinato usando la Scala di Sharpe da un numero generale delle erosioni marginali e restringendosi delle incrinature comuni nei polsi e i polsi e la zampa anteriore.

All'inizio delle prove cliniche, tutti i pazienti che riceverono leflunomide riceverono una dose di carico di 100 mg / il giorno durante 3 giorni.

In prove cliniche US301, 482 pazienti con una forma attiva di RA di almeno 6 mesi furono a caso assegnati agli Stati Uniti. I pazienti hanno ricevuto leflunomide a un dosaggio di 20 mg / il giorno (n = 182), o methotrexate con un dosaggio crescente di 7.5 a 15 mg alla settimana (n = 182), o il placebo (n = 118). Tutti i pazienti hanno preso l'acido folic 1 mg due volte al giorno. Il tempo di trattamento è stato 52 settimane.

In studi di MN301 nell'Europa, 358 pazienti con RA attivo sono stati randomized per accogliere l'uno o l'altro 20 mg leflunomide / il giorno (n = 133) o sulfasalazine 2.0 g / il giorno (n = 133) o il placebo (n = 92). Durata di trattamento - 24 settimane. Le prove cliniche di MN303 nell'Europa furono una continuazione incontrollata dal placebo di 6 mesi supplementare di studi di MN301, che ebbero come conseguenza un confronto dell'efficacia di leflunomide e sulfasalazine durante 12 mesi.

In prove cliniche di MN302 nell'Europa, 999 pazienti con RA attivo che hanno accolto l'uno o l'altro 20 mg leflunomide / il giorno (n = 501) o methotrexate a un dosaggio crescente di 7.5 a 15 mg alla settimana (n = 498) sono stati randomized. Il 10% di pazienti in aggiunta ha preso l'acido folic. Il tempo di trattamento è stato 52 settimane.

Risultati di prove cliniche

Secondo i Criteri di Risposta ACR20 al punto finale, il numero di pazienti RA con miglioramenti del trattamento con leflunomide è stato statisticamente considerevolmente più alto nella risposta a placebo: il 41% e il 18% rispettivamente nell'US301, il gruppo del 49% e del 28%, rispettivamente, nel MN301 / 303 gruppi. Per questa modifica, la rapidità di risposta di ACR20 fu stabile durante tempo e fu il 41% in 6 mesi e il 49% in 12 mesi. Non ci sono state differenze importanti dell'efficacia di trattamento tra leflunomide e methotrexate e tra leflunomide e sulfasalazine.

Secondo la modifica principale di ACR20, l'effetto statisticamente importante di trattamento leflunomide nel gruppo US301 in confronto a placebo fu determinato solo 1 mese dopo l'iniziazione di terapia (38 e il 20%, rispettivamente), arrivò a un massimo e si stabilizzò durante 3-6 mesi (50-55 e il 26-30% Rispettivamente) e praticamente non è cambiato durante i 6 prossimi mesi.

La tabella 1 presenta in confronto le quantità (in % di totale) di ACR20, ACR50 e ACR70 di pazienti rispondenti con RA, in chi 20, 50 o il 70%, rispettivamente, un miglioramento dei parametri ha studiato (la Tabella 2).

Tabella 1

Risultati relativi di studi clinici leflunomida

Criteri di risposta
Giudizi controllati dal placebo
Studi incontrollati dal placebo
Giudizi controllati dal placeboStudi incontrollati dal placebo
US301MN301MN302
US301MN301MN302*
Frequenza di reazioni sfavorevoli, %
Giudizi controllati dal placeboStudi incontrollati dal placebo
MN301 è US301MN 302
Organismo nell'insieme
Cardiovascolare
Gastrointestinale
Metabolismo
Musculoskeletal
Nervoso
Respiratorio
Pelle e appendici (pelle)
Urinogenitale
Infezioni di distesa urinarie5574256

Tutti i pazienti in gruppo US301 hanno preso l'acido folic; Nel gruppo MN301, folic l'acido non è stato preso; il Solo 10% di pazienti nel gruppo MN302 ha preso l'acido folic.

1 - Compreso tutti i giudizi controllati e noncontrollati con leflunomide.

2 - L'ipertensione, come una condizione che si è alzata prima dell'inizio del giudizio, è stata presente in tutti i gruppi per lo studio su leflunomide nei giudizi della fase III. L'analisi di casi d'ipertensione recentemente emergente non mostra nessuna differenza tra i gruppi di studio.

Inoltre, le reazioni sfavorevoli osservate in pazienti con RA hanno trattato leflunomide in prove cliniche controllate sono stati riferiti a tassi entro i limiti del 1% a <il 3%.

Il corpo nell'insieme: ascesso, cisti, febbre, ernia, malessere, dolore, dolore del collo, dolore pelvico.

Sistema cardiovascolare: stenocardia, emicrania, palpitazioni, tachycardia, vene varicose, vasculitis, vasodilation.

Sistema gastrointestinale: cholelithiasis, colite, stitichezza, esophagitis, vanità, gastrite, gingivitis, melena, candidiasis di mucosa orale, faringite, ampliamento di ghiandola salivare, stomatitis (o aphthous stomatitis), malattie dentali.

Sistema endocrino: diabete mellitus, hyperthyroidism.

Hematopoietic e sistemi linfatici: anemia (compreso anemia d'insufficienza di ferro), ecchymosis.

Metabolismo: attività aumentata di creatinine phosphokinase, iperglicemia, hyperlipidemia, edema periferico.

Sistema di Musculoskeletal: arthrosis, osso necrosis, dolore di osso, bursitis, crampi muscolari, myalgia, rottura di tendine.

Sistema nervoso: l'ansia, la depressione, asciuga la bocca, l'insonnia, la nevralgia, neuritis, i disordini di sonno, la sudorazione eccessiva, il capogiro.

Sistema respiratorio: asma, affanno, emorragie dal naso, malattie di polmone.

Pelle e appendici della pelle: l'acne, contatti la dermatite, la dermatite fungosa, lo scoloramento di colore di pelle e di capelli, ematoma, simplesso di herpes, il herpes zoster, papular l'eruzione, le malattie di unghia, le malattie della pelle, i noduli cutanei, i noduli sottocutanei, le ulcere della pelle.

Organi di senso: vista velata, cateratte, congiuntivite, malattie di occhio, perversione di gusto.

Sistema urinogenitale: albuminuria, cistite, dysuria, hematuria, disordini mestruali, malattie di prostata, frequenza di urination, candidiasis vaginale.

Le reazioni sfavorevoli ancora più rare osservate in prove cliniche hanno incluso il seguendo: 1 caso di una reazione anaphylactic che è successa durante studi della Fase II durante la reiniziazione del giudizio dopo cessazione di trattamento a causa di eruzione; alveari; Eosinophilia; thrombocytopenia transitorio (raramente); Leukopenia <2000 celle / mm3 (raramente). In postmarketing di studi, ci sono stati casi isolati di pancytopenia, sindrome di Stevens-Johnson, il tossico epidermal necrolysis ed erythema multiforme.

Interazione

Inoltre, le reazioni sfavorevoli osservate in pazienti con RA hanno trattato leflunomide in prove cliniche controllate sono stati riferiti a tassi entro i limiti del 1% a <il 3%.

Il corpo nell'insieme: ascesso, cisti, febbre, ernia, malessere, dolore, dolore del collo, dolore pelvico.

Sistema cardiovascolare: stenocardia, emicrania, palpitazioni, tachycardia, vene varicose, vasculitis, vasodilation.

Sistema gastrointestinale: cholelithiasis, colite, stitichezza, esophagitis, vanità, gastrite, gingivitis, melena, candidiasis di mucosa orale, faringite, ampliamento di ghiandola salivare, stomatitis (o aphthous stomatitis), malattie dentali.

Sistema endocrino: diabete mellitus, hyperthyroidism.

Hematopoietic e sistemi linfatici: anemia (compreso anemia d'insufficienza di ferro), ecchymosis.

Metabolismo: attività aumentata di creatinine phosphokinase, iperglicemia, hyperlipidemia, edema periferico.

Sistema di Musculoskeletal: arthrosis, osso necrosis, dolore di osso, bursitis, crampi muscolari, myalgia, rottura di tendine.

Sistema nervoso: l'ansia, la depressione, asciuga la bocca, l'insonnia, la nevralgia, neuritis, i disordini di sonno, la sudorazione eccessiva, il capogiro.

Sistema respiratorio: asma, affanno, emorragie dal naso, malattie di polmone.

Pelle e appendici della pelle: l'acne, contatti la dermatite, la dermatite fungosa, lo scoloramento di colore di pelle e di capelli, ematoma, simplesso di herpes, il herpes zoster, papular l'eruzione, le malattie di unghia, le malattie della pelle, i noduli cutanei, i noduli sottocutanei, le ulcere della pelle.

Organi di senso: vista velata, cateratte, congiuntivite, malattie di occhio, perversione di gusto.

Sistema urinogenitale: albuminuria, cistite, dysuria, hematuria, disordini mestruali, malattie di prostata, frequenza di urination, candidiasis vaginale.

Le reazioni sfavorevoli ancora più rare osservate in prove cliniche hanno incluso il seguendo: 1 caso di una reazione anaphylactic che è successa durante studi della Fase II durante la reiniziazione del giudizio dopo cessazione di trattamento a causa di eruzione; alveari; Eosinophilia; thrombocytopenia transitorio (raramente); Leukopenia <2000 celle / mm3 (raramente). In postmarketing di studi, ci sono stati casi isolati di pancytopenia, sindrome di Stevens-Johnson, il tossico epidermal necrolysis ed erythema multiforme.

Overdose

I dati riguardo all'overdose di leflunomide quando applicato a esseri umani non sono disponibili. In esperimenti tossicologici acuti in topi e ratti, le dosi tossiche minime per uso di leflunomide orale sono state 200-500 mg / il kg e 100 mg / il kg, rispettivamente (approssimativamente più di 350 volte la dose umana raccomandata massima). In caso di un'overdose importante o una tossicità, per accelerare l'escrezione del farmaco, è consigliato prendere colestyramine o carbone di legna attivato (vedi "Precauzioni: Necessità di Disinfezione Della droga").

Itinerari di amministrazione

Dentro.

Misure precauzionali

Necessità in deduzione di una preparazione. metabolite attivo leflunomide è lentamente tolto dal plasma. In casi di tossicità leflunomide alta e / o l'ipersensibilità, è necessario usare la tecnica di eliminazione della droga per ridurre la concentrazione del plasma nel plasma più rapidamente dopo esser cessato leflunomide la terapia. Il ricevimento prolungato di colestyramine o carbone di legna attivato è necessario per portare a termine l'escrezione rapida e sufficiente, la durata di ammissione può differire secondo lo stato clinico del paziente. Kolestiramin, preso internamente a un dosaggio di 8 g 3 volte al giorno durante 24 ore da tre volontari sani, ridusse i livelli del plasma di M1 durante 24 ore nell'approssimativamente 40%, e durante 48 ore nel 49-65%. Si ha mostrato che il ricevimento di carbonio attivato (la polvere nella forma di una sospensione) dentro o per l'indagine di stomaco (50 g ogni 6 ore durante 24 ore) conduce a una diminuzione in concentrazioni del plasma di metabolite M1 attivo nel 37% in 24 ore e nel 48% in 48 H. Queste procedure di eliminazione della droga possono esser ripetute in caso di necessità clinica.

Insufficienza renale. In studi con un'amministrazione sola di leflunomide, si ha mostrato che in pazienti che si sono sottoposti a hemodialysis, la concentrazione di M1 libero in plasma raddoppiato. Comunque, non c'è prova clinica per l'uso di leflunomide in pazienti con deterioramento renale. Perciò, è necessario usare il farmaco con prudenza in questo gruppo di pazienti.

Vaccinazione. I dati clinici sull'efficacia e la sicurezza di vaccinazione durante trattamento con leflunomide sono assenti. Comunque, la vaccinazione con vaccini vivi non è raccomandata. È necessario prendere la durata in considerazione di mezzovita di leflunomide con l'intenzione di amministrare un vaccino vivo dopo essersi fermato leflunomide la terapia.

Ricerca di laboratorio. Il livello di attività ALT è l'indicatore diagnostico principale di hepatotoxicity e deve esser controllato mensilmente, e poi, con stabilizzazione, determinata secondo la situazione clinica individuale.

Devono garantire a pazienti con un rischio aumentato di hematotoxicity il monitoraggio più minuzioso, compreso hematologic (vedi "Restrizioni per usare, la possibilità di immunosuppression").

In connessione con l'effetto specifico sul confine calcificato di tubules prossimale renale, il leflunomide causa l'accelerazione di escrezione di acido urico (uricosuric l'effetto). In alcuni pazienti il hypophosphaturia è osservato separatamente. Questi effetti non sono in comune osservati e non sono alternativi all'un l'altro.

Usi in uomini. Le informazioni disponibili non danno motivi per supponendo che l'uso di leflunomide aumenta il rischio di tossicità fetale maschile e dipendente. Nessun esperimento di animale è stato condotto per valutare questo rischio specifico. Per minimizzare qualsiasi rischio possibile, gli uomini che vogliono diventare padri devono interrompere il trattamento con leflunomide e prendere colestyramine all'interno di 8 g 3 volte ogni giorno durante 11 giorni.

Usi in pediatria. La sicurezza e l'efficacia di leflunomide in bambini non sono investigate. L'uso di leflunomide da pazienti più giovani che 18 anni non è raccomandato.

Vecchi. I pazienti più di 65 anni di età non sono tenuti ad aggiustare il dosaggio di leflunomide.

La possibilità di abuso e dipendenza da leflunomide non è rivelata.

Istruzioni speciali

Informazioni per pazienti. È necessario discutere con pazienti - le donne di età di gravidanza - la probabilità di un rischio aumentato di difetti congeniti nel feto. Le donne visitando un dottore devono esser spiegate che saranno a un rischio aumentato di avere un bambino con difetti congeniti se iniziano a prendere leflunomide durante gravidanza, diventano incinti nel corso di trattamento, o finché il trattamento non è interrotto e il farmaco è ritirato. Gli uomini che vogliono diventare padri devono interrompere il trattamento con leflunomide.

I pazienti devono esser avvertiti sulla possibilità di reazioni della pelle rare ma serie, la necessità di contatto immediato con un dottore in caso di eruzione della pelle o lesioni delle membrane mucose.

I pazienti devono esser informati di effetti hepatotoxic possibili di leflunomide e la necessità di controllare l'attività di enzimi di fegato.

I pazienti che ricevono la terapia immunosuppressive insieme con terapia leflunomide o hanno completato questa terapia prima di leflunomide il trattamento, o hanno una patologia hematologic importante nell'anamnesi, deve esser informato dello sviluppo possibile di pancytopenia e la necessità di controllo di hematological frequente. Devono esser istruiti sulla notifica immediata del dottore in caso di scoperta di sintomi di pancytopenia (la formazione facile di ematomi sottocutanei, predisposizione a infezioni, pallore e stanchezza).


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