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Istruzione per uso: Fingolimod

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Nome depositato del farmaco Gilenia, Nescler, idrocloruro di Fingolimod

Il nome latino della sostanza Fingolimod

Fingolimodum (genere. Fingolimodi)

Nome chimico

2-Amino-2-[2-etile (4-octylphenyl)] propane-1,3-diol (come idrocloruro)

Formula grossolana

C19H33NO2

Gruppo farmacologico:

Farmaci di Immunosuppressive

La classificazione (ICD-10) nosological

Sclerosi multipla di G35: Sclerosi Disseminata; Sclerosi multipla; sclerosi multipla periodica; sclerosi multipla secondaria e progressiva; Inasprimento di sclerosi multipla; forme miste di sclerosi multipla

Codice di CAS

162359-55-9

Farmacologia

Azione di modo - Immunosuppressive.

Pharmacodynamics

Fingolimod modula recettori sphingosine-1-phosphate (i recettori di S1P). Fingolimod è metabolized da sphingosine kinase a metabolite attivo di fosfato phylogenide. In concentrazioni nanomolar di phylogolimide, il fosfato lega con recettori del tipo 1, 3 e 4 S1P sulla superficie di linfociti e rapidamente penetra il CNS attraverso il BBB, legando con recettori S1P 1, 3, e di 5 tipi sulla superficie di neuroni. Collegarsi a recettori S1P di linfociti, phylogolide il fosfato blocca la capacità di linfociti di lasciare i nodi di linfa, che conduce a una ridistribuzione di linfociti nel corpo, senza diminuire il numero totale di linfociti.

La ridistribuzione di linfociti conduce a una diminuzione in infiltrazione lymphocytic del sistema nervoso centrale, incl. Celle Th17 incendiarie, una diminuzione nella gravità d'infiammazione e il grado di danno al tessuto nervoso.

Tra 4-6 ore dopo una dose sola di phylogolimidine in una dose di 0.5 mg, la quantità di linfociti nel sangue diminuisce all'approssimativamente 75% del valore iniziale. Con un'applicazione quotidiana lunga di phylogolimoid, il numero di linfociti continua di diminuire tra 2 settimane, arrivando a un minimo di 500 celle / μl o l'approssimativamente 30% del valore iniziale. Il 18% di pazienti ebbe (almeno una volta) una diminuzione nel numero di linfociti sotto 200 celle / μl. Con ingestione regolare di phylogolimide, la diminuzione nel numero di linfociti ha persistito. Poiché la maggior parte T e linfociti B costantemente passano attraverso gli organi lymphoid, l'effetto di phylogolide su queste celle è il più pronunciato. Comunque, il circa 15-20% di linfociti T, che sono celle effector di memoria e giocano un ruolo importante in controllo immune periferico, non passa attraverso gli organi lymphoid e non è intaccato da phylogenide.

Tra alcuni giorni dopo che la fine di ricevimento di phylogolimoid nel sangue là è un aumento del numero di linfociti. La normalizzazione del numero di linfociti succede 1-2 mesi dopo cessazione di trattamento. Il ricevimento continuo di phylogolimide conduce a una diminuzione nel numero di neutrophils al circa 80% della linea di base. Monocytes non sono intaccati da phylogenide.

Quando usato in pazienti con sclerosi multipla ricadente (RRS) (significano EDSS (la Scala di Stato d'Invalidità Espansa) - 2) phylogolimide in una dose di 0.5 mg ha ridotto l'incidenza di inasprimenti clinici nel 54%. Prendendo phyngolimod, il 70% di pazienti ebbe la remissione stabile durante 2 anni (rispetto a del 45.6% nel gruppo di placebo). Fingolimod considerevolmente ha ridotto il rischio di avanzamento d'invalidità. Usando phylogolimoda, il tempo all'inizio di un periodo di 3 mesi e di 6 mesi di avanzamento d'invalidità inveterato (valutato come un aumento del punteggio di EDSS da linea di base) fu considerevolmente aumentato rispetto a di placebo. I risultati del MRI del cervello di pazienti con RRS sullo sfondo di trattamento con phynolyimode confermano una diminuzione importante nell'attività del corso della malattia (l'intensità del processo incendiario nel sistema nervoso centrale, le dimensioni e il numero di focolai di demyelination).

Pharmacokinetics

metabolite farmacologicamente attivo è (il S)-enantiomer di fosfato phignolimide.

Assorbimento

Quando ingerito, il 85% della dose è assorbito. L'assorbimento di phylogenide è lento (Tmax - 12-16 h).

bioavailability assoluto con amministrazione orale è il 93%. Css nel plasma sanguigno è portato a termine tra 1-2 mesi entro ricevimento regolare phongolimoda (1 volta per giorno). Ñss phingolimoda è approssimativamente 10 paz più in alto che la sua concentrazione dopo la prima immissione. Dopo immissione ripetuta di 0.5 mg una volta al giorno, le concentrazioni di phyglylim e aumento di fosfato phongolimide, probabilmente in proporzione alla dose.

Il cibo non intacca Cmax o esposizione (AUC) di phylogolimide o fosfato phongolimod.

Distribuzione

Fingolimod è considerevolmente distribuito in erythrocytes (la frazione di phynogolimoda in celle di sangue - il 86%). Il fosfato di Fingolimoda ha una capacità più bassa di penetrare in celle di sangue (la frazione in celle di sangue - <Il 17%). Fingolimod e fosfato phongolimodo legano con alti livelli di proteine del plasma (> il 99%). Il rapporto tra phignolimod e fosfato phignolimod con proteine del plasma non cambia in pazienti con funzione renale o epatica deteriorata.

Fingolimod è in gran parte distribuito nei tessuti del corpo (Vd su (il 1200 260) L). Fingolimod penetra il cervello, che è stato mostrato in uno studio clinico in volontari sani. In uno studio su 13 volontari con PPC che hanno ricevuto in equilibrio phlyngolimide a una dose di 0.5 mg, la quantità di phngolimod (o il fosfato phongolimide) nel liquido seminale è stata 10,000 volte più bassa che la dose iniziale (0.5 mg).

Biotransformation

In esseri umani, il biogransformation di figolimod succede come risultato di stereoselective reversibile phosphorylation a farmacologicamente attivo (S)-enantiomer di fosfato phignolimod e a causa di oxidative biotransformation, principalmente da isoenzyme CYP4F2 e forse altro isoenzymes di CYP4F, seguito da degradazione simile ad acidi grassi a metabolite inattivo con la formazione di analoghi nonpolari farmacologicamente Inattivi di phynoglodimeramide.

Dopo un'ingestione orale sola nel plasma sanguigno, il fingolimode immutato (il 23.3%), phignolimodal il fosfato (il 10.3%), metabolites inattivo (M3 - acidic carboxylic metabolite (il 8.3%), si coniuga di metabolites Con ceramide M29 (il 8.9%) e M30 (il 7.3%).

Escrezione

Autorizzazione del plasma di phylogenide - (6.3 2.3) l / h, T1 apparente medio / 2 - 6-9 giorni. La riduzione delle concentrazioni di phylogolimide e fosfato phongolimod nel plasma sanguigno nello stadio terminale succede in parallela, che conduce a T1 simile / 2.

Dopo ingestione, il circa 81% della dose è excreted dai reni nella forma di metabolites inattivo. phylogolimide immutato e fosfato phylogolimide non sono excreted dai reni, ma sono i composti principali nel feces (la quantità di ciascuno <il 2.5% della dose). Tra 1 mese, il circa 89% della dose di phylogenide è excreted.

Gruppi pazienti individuali

Il sesso ed ethnicity non intaccano il pharmacokinetics di phylogolide e phongolyimophosphate.

Funzione renale deteriorata. La violazione della funzione dei reni di un grado severo conduce a un aumento di Cmax e AUC di phylogolimide da 32 e il 34% e da 25 e il 14% di fosfato phignolimide, rispettivamente.

Violazione della funzione del fegato. L'uso di phylogolimoda in pazienti con una disfunzione di fegato mite, moderata e severa (> 9 su classificazione di Bambino-Pugh) conduce a un aumento di AUC phylogolimide da 12, 44 e il 103%, rispettivamente. In pazienti con funzione di fegato deteriorata, il grado mite di T1 / 2 rimane immutato, gli aumenti di grado medi e severi nel 49-50%. In pazienti con fallimento di fegato severo (la classe C secondo la classificazione di Bambino-Pugh) Cmax di fosfato phylogolide è stato ridotto nel 22%, e AUC aumentato nel 38%. In pazienti con un cattivo funzionamento di funzione di fegato di grado leggero e medio, i pharmacokinetics di fosfato phignolimide non sono stati valutati.

Pazienti anziani. Il meccanismo di eliminazione phylogenide e i risultati di popolazione pharmacokinetic gli studi suggeriscono che la regolazione di dose in pazienti anziani non è richiesta. L'esperienza clinica di usare phyngolimoda in pazienti sopra l'età di 65 è limitata.

Applicazione della sostanza Fingolimod

La rimessa di sclerosi multipla - per ridurre la frequenza di inasprimenti clinici della malattia e ridurre il rischio di avanzamento d'invalidità.

Controindicazioni

Ipersensibilità a fitolimodu; sindrome d'immunodeficienza identificata; rischio aumentato di infezioni opportunistiche, incl. In pazienti immunocompromised che ricevono immunosuppressive terapia adesso o nel passato; fasi attive di infezioni gravi, infezioni croniche (epatite, tubercolosi); neoplasmi maligni scoperti nella fase attiva, salvo per carcinoma di cellula basale della pelle; Violazione di funzione di fegato di un grado serio (la classe C secondo la classificazione di Bambino-Pugh); gravidanza; Il periodo di allattamento al seno; Età a 18 anni (efficienza e sicurezza non istituita).

Restrizioni all'uso

Il diabete mellitus (il rischio di prendere l'edema macular); La presenza di uveitis nell'anamnesi; Età più di 65 anni (quantità limitata di dati applicativi).

Bradyarrhythmia. A causa del rischio di sviluppare disordini di ritmo severi, il phignolimod non deve esser usato in pazienti con il tipo II il blocco di Mobits II AV o più in alto, la sindrome di debolezza di nodo di seno o il blocco di sinoatrial. Poiché bradycardia severo può esser male tollerato in pazienti con IHD, storia d'infarto del miocardio, CHF, storia di arresto cordiaco, cerebrovascular la malattia, l'ipertensione incontrollata, o il sonno non curato severo apnea la sindrome, il phylogolimide non deve esser usato in tali pazienti. Poiché l'uso di phylogolimide conduce a una diminuzione nel tasso cardiaco, e così via. La proroga dell'intervallo QT, phylogolimide non deve esser usata in pazienti con una proroga d'intervallo QT importante (QTs> 470 ms (femminili) o> 450 ms (il maschio).) Se un phylogolymer è necessario in pazienti in questa categoria, un cardiologo deve esser consultato prima di terapia di avviamento per scegliere il monitoraggio ottimale dell'Attività cardiaca, forse fino alla prossima mattina.

La prudenza deve anche esser presa in pazienti con il tasso cardiaco basso a riposo, meno di 55 colpi per minuto (il tasso cardiaco basso, non associato con disfunzione cardiaca), con uso simultaneo di β-blockers, con una storia di svenire.

Applicazione in gravidanza e lattazione

La categoria di azione per feto da FDA è C.

Prima di trattamento di avviamento con phignolyimide, un dottore deve informare donne di età di gravidanza sul grave rischio al feto e la necessità di contraccezione efficace tra 2-3 mesi dopo della fine di trattamento, che è causato da un periodo lungo d'induzione phylogenide e un rischio continuante al feto.

È necessario escludere la gravidanza prima di trattamento con phylogolimide. Se la gravidanza è diagnosticata durante il suo uso, la terapia deve esser cancellata. I dati disponibili suggeriscono che l'uso di phylogolimoda in uomini non è associato con un rischio aumentato di sviluppare effetti tossici sul feto. Secondo i risultati di studi sperimentali, l'effetto negativo di phylogolide su fertilità è improbabile.

Quando phylogolimoda fu usato in studi sperimentali, la tossicità riproduttiva fu scoperta, compreso morte fetale e organo i difetti inerenti allo sviluppo, particolarmente il nephrosis del condotto arterioso e i difetti dell'interventricular septum. Inoltre, i recettori sphingosine-1-phosphate su cui gli atti di phylogolimide sono coinvolti nella formazione di navi durante embryogenesis. Al momento, non ci sono dati sull'effetto di phylogolimoda sulla formazione di SSS umano, i dati sul suo uso durante gravidanza sono estremamente limitati. In prove cliniche, 20 gravidanze sono state riferite in pazienti che ricevono phylogolimide, ma questi dati sono insufficienti per valutare la sicurezza di phylogolimoda in pazienti in questa categoria.

Non ci sono dati sull'effetto di phylogolimod su attività generica e il risultato di parto.

In studi sperimentali, il phynogolimide è stato excreted con il latte di animali che allatta. Dato la possibilità teoretica di sviluppare reazioni sfavorevoli in bambini che ricevono il latte del seno di presa di donne Fingolimod, l'allattamento al seno deve esser interrotto o phyloglobin deve esser interrotto.

Effetti collaterali della sostanza Fingolimod

Sotto sono i fenomeni indesiderabili (AEs), identificato come risultato di tre prove cliniche in 2,431 pazienti con RRS. Usando phylogolimide in una dose di 0.5 mg, AEs seri seguenti sono stati annotati: l'infezione, macular l'edema e AV transitorio blocca all'inizio del trattamento. Il più comune (la frequenza il 10%) con phygolimod in una dose di 0.5 mg è stato il mal di testa, l'attività aumentata di transaminases epatico, diarrea, tosse, influenza, sinusite e mal di schiena. La causa più frequente (la frequenza> il 1%) di cessazione di terapia con phynolyimide a una dose di 0.5 mg è stata un aumento di attività ALT (il 2.2%).

Sotto sono l'AEs secondo la frequenza di evento. Per valutare la frequenza, i criteri seguenti sono stati usati (secondo CHI la classificazione): molto spesso (≥1 / 10); Spesso (≥1 / 100, <1/10); Raramente (≥1 / 1000, <1/100); Raramente (≥1 / 10000, <1/1000); Molto raramente (<1/10000), compreso messaggi individuali. Da nel periodo di postmarketing, le relazioni di AEs sono ricevute volontariamente di una popolazione di un numero indefinito, non è possibile valutare la frequenza del loro evento, che è perché la frequenza è sconosciuta per questi AEs: la frequenza è sconosciuta. AEs sono raggruppati secondo la classificazione di organi e i sistemi di organi di MedDRA, dentro ogni gruppo di AEs sono organizzati in ordine scendente di gravità.

Malattie infettive e parassitiche: molto spesso - influenza, sinusite; Spesso - bronchite, infezioni provocate dal virus di herpes, per esempio, i ciottoli, pityriasis; Raramente pneumonia1.

Da parte del sistema immunitario: la frequenza è sconosciuta - l'ipersensibilità, l'eruzione.

Da parte del sangue e il sistema linfatico: spesso - lymphopenia, leukopenia.

Dalla parte della psiche: spesso - depressione; Raramente - umore basso.

Dal sistema nervoso: molto spesso - mal di testa; Spesso - capogiro, emicrania; Raramente - una sindrome di encephalopathy1 posteriore reversibile.

Dalla parte dell'organo di vista: spesso - vista offuscata; Raramente - macular edema.

Dal cuore: spesso - bradycardia, AV-blocco.

Dalla parte delle navi: un aumento di pressione del sangue.

Dal sistema respiratorio, il petto e mediastinum: molto spesso - tosse; Spesso - affanno.

Dalla distesa digestiva: molto spesso - diarrea.

Dalla pelle e i tessuti sottocutanei: spesso - eczema, alopecia, prudendo.

Dalla parte del musculoskeletal e il tessuto connettivo: molto spesso - il dolore del dorso.

Disordini generali e disordini nel sito d'iniezione: spesso - asthenia.

Dati di laboratorio e strumentali: molto spesso - attività aumentata di enzimi epatici (LEGGE, GGT, LEGGE); Spesso - un aumento della concentrazione di triglycerides di sangue; Raramente - neutropenia.

1Y, la cui connessione con il ricevimento del phongolimod è considerata come probabile.

Infezioni

Usando phylogolimoda in prove cliniche alla dose raccomandata (0.5 mg una volta al giorno) in pazienti con RRS, l'incidenza generale di infezioni (il 65.1%) fu simile a questo nel gruppo di placebo. Comunque, i pazienti che ricevono fingolimod più probabilmente avrebbero la bronchite, i ciottoli e la polmonite. L'incidenza di infezioni serie nel gruppo che riceve fingolimod 0.5 mg è stata il 1.6%, nel gruppo di placebo il 1.4%.

Ci sono dati su morti estremamente rare causate da infezione con il virus di Varicella Zoster in pazienti che contemporaneamente ricevevano la terapia GCS a lungo termine (più di 5 giorni) per trattare ripetizioni di RRS, ma il rapporto causale tra trattamento e morte non è istituito. In studi clinici con phylogolimoda in pazienti con RRS che riceverono corsi GCS corti (tra 5 giorni), non ci fu aumento dell'incidenza di infezioni rispetto a del gruppo di placebo.

Ci sono anche i dati su altre morti estremamente rare causate da infezione con il virus di herpes, ma il rapporto di causa-e-effetto tra morti e l'uso di phylogolimidine non è stato istituito.

Disordini neurologici

Ci sono relazioni di casi rari di danno al sistema nervoso in pazienti che ricevono phylogolimide in dosi alte (da 1.25 a 5 mg), con lo sviluppo di ischemic e gli attacchi di hemorrhagic, così come la sindrome di encephalopathy posteriore reversibile. Ci sono anche stati casi di sviluppo di lesioni neurologiche atipiche, come ODEM (acuto ha disseminato encephalomyelitis) - come condizioni.

Disordini vascolari

Nel trattamento con phylogolimide a una dose di occlusione di 1.25 mg di arterie periferiche è stato annotato. Ci sono relazioni isolate dello sviluppo della sindrome di encephalopathy posteriore reversibile, così come ischemic e colpo di hemorrhagic con phylogolimide in una dose di 0.5 mg.

Edema di Macular

Quando phylogolimide fu amministrato alla dose raccomandata in prove cliniche in pazienti con RRS, l'incidenza di edema macular fu il 0.54%. In la maggior parte casi, lo sviluppo di edema macular fu osservato tra 3-4 mesi dopo l'inizio di trattamento. In parecchi casi macular l'edema è stato osservato senza manifestazioni cliniche (ha rivelato durante un'ordinaria amministrazione ophthalmological l'esame), in alcuni pazienti macular l'edema è stato accompagnato da indistinto o ha diminuito l'acutezza visivo. Alla fine di trattamento in la maggior parte casi c'è stata una diminuzione in gravità o risoluzione spontanea di questa condizione. L'incidenza di edema macular è stata aumentata con una storia di uveitis.

Bradyarrhythmia

In prove cliniche all'inizio di trattamento con phignolyimide, la dose raccomandata è stata una diminuzione transitoria nel tasso cardiaco e un rallentamento di conduzione AV. Nello stesso momento, la diminuzione massima nel tasso cardiaco è osservata tra 6 ore dopo aver preso phylogolimoda (la diminuzione avara da 12-13 bpm), e il 70% dell'effetto chronotropic negativo è portato a termine durante il primo giorno di uso.

In prove cliniche, il 4.7% di pazienti (il 1.6% nel gruppo di placebo) fu osservato con fingolimide a una dose di 0.5 mg in pazienti con RRS del primo grado il blocco di AV (la proroga del tempo di polso ECG). L'AV-blocco del 2o grado è stato scoperto nel meno di 0.2% di pazienti che ricevono phylogolimide alla dose raccomandata. Le anormalità di conduzione osservate in entrambe le prove cliniche e i periodi di postmarketing furono generalmente transitorie e asymptomatic, non hanno richiesto la terapia e furono risolte tra le 24 prime ore dopo iniziazione di trattamento. Alcuni pazienti provarono sintomi come una diminuzione in pressione del sangue, capogiro, stanchezza e / o un sentimento di palpitazione, che furono anche risolti tra 24 ore. Nel periodo di postmarketing, i casi individuali di blocco di AV completo dopo aver ricevuto la prima dose di phongolimoda, che sono stati transitori e Spontaneamente risolti. Sebbene in la maggior parte casi, l'intervento medico non fosse tenuto ad arrestare AEs, in un caso in prove cliniche in un paziente che ha ricevuto phylogolimide alla dose raccomandata, un asymptomatic AV il blocco del 2o grado del tipo di Mobits sono stato fermato con isoprenaline.

I casi di asystole e morte improvvisa inspiegata dopo prima ingestione di phynogolimoda sono stati annotati, ma il rapporto tra il ricevimento e questi eventi non è provato.

Sistema respiratorio

Nello studio clinico, dopo di un primo mese di applicazione di phylogolimide in una dose di 0.5 mg, ci fu una diminuzione dipendente dalla dose leggera in valori di FEV per il 1o secondo e diffusivity dei polmoni da monossido di carbonio (DLCO), e i valori di questi parametri non furono successivamente cambiati. L'abolizione di terapia è stata accompagnata dalla normalizzazione di indicatori. La diminuzione in DLCO prima del 24esimo mese di applicazione di phylogolimide in una dose di 0.5 mg fu il 3.3% rispetto a del 2.7% nel gruppo di placebo.

Pressione del sangue aumentata

In studi clinici, quando phylogolimidine fu amministrato a una dose di 0.5 mg in pazienti con PPC, ci fu un piccolo aumento del TRISTE da una media di Hg di 3 mm. E PAPÀ da Hg di 1 mm. L'aumento di pressione del sangue fu osservato approssimativamente 1 mese dopo l'inizio di trattamento e fu mantenuto con la continuazione di terapia. La pressione del sangue aumentata è stata annotata nel 6.5% di pazienti che hanno ricevuto finkolimod alla dose raccomandata (il 3.3% nel gruppo di placebo). Secondo osservazioni di postregistrazione, l'ipertensione fu annotata durante il primo mese di trattamento e in alcuni casi richiese l'uso di farmaci antihypertensive o l'interruzione di trattamento.

Funzione di fegato deteriorata

In studi clinici in pazienti trattati phylogolimide, c'è stato un aumento di attività di transaminases epatico (prevalentemente ALT). A una dose raccomandata di 0.5 mg, nel 8% di casi, asymptomatic l'aumento di attività ALT è stato osservato ≥3 volte più in alto che ULN e nel 1.8% di casi sono stati ≥5 VGN rispetto al gruppo di placebo dove questi indicatori sono stati 1.9 e 0, il 9% rispettivamente. In la maggior parte casi, un aumento di attività ALT fu osservato durante i 6-9 primi mesi di terapia. In alcuni pazienti, un secondo aumento di attività ALT è stato annotato dopo la ripresa di terapia con phylogolimide.

La normalizzazione di attività ALT in plasma sanguigno successe approssimativamente 2 mesi dopo la fine di amministrazione phylogenide. In un piccolo numero di pazienti con attività ALT elevata ≥5 VGN chi continuò il trattamento, la normalizzazione di attività ALT successero approssimativamente dopo di 5 mesi di terapia.

Lymphomas

Secondo clinico e studi di postregistrazione, i pazienti che ricevono phylogolimide ebbero lymphomas, sia la B-cella sia la T-cella lymphomas. L'incidenza di lymphoma è 3 casi per 10,000 anni della persona (contro 1.9 casi per 10,000 anni della persona nella popolazione generale).

Nel periodo di postmarketing, i casi di sviluppo di infezioni cryptococcal sono annotati, incl. Casi isolati dello sviluppo di meningite cryptococcal.

Sindrome di Hemophagocyte

Nel periodo di postmarketing, i pazienti che ricevono il trattamento con phygolimodome ebbero casi molto rari di sindrome hemophagocytic con un risultato letale associato con una malattia infettiva. La sindrome di Hemophagocyte è una condizione associata con malattie infettive, immunosuppression e parecchie malattie autoimmuni.

Interazione

Interazione di Pharmacodynamic

Considerando la possibilità di effetto inibitorio supplementare sul sistema immunitario, la prudenza deve esser esercitata usando phongolimoda insieme con agenti di antitumore, immunosuppressants (compreso GCS), e immunomodulators.

Poiché GCS hanno un effetto immunosuppressive, la durata di trattamento e dose quando usato concomitantly con phyngolyimide deve esser aggiustata basata su dati clinici. In prove cliniche usando phongolimod in pazienti con RCS che riceverono corsi GCS corti (tra cinque giorni), non ci fu aumento dell'incidenza di infezioni.

È necessario usare con prudenza fingolimod in pazienti che hanno ricevuto farmaci a lungo termine come natalizumab, teriflunomide o mitoxantrone.

Là è limitato l'esperienza con phongolimod in pazienti che ricevono la terapia di fatto concomitante con β-blockers, CCKs che abbassano il tasso cardiaco (come verapamil, diltiazem o ivabradine), o altri farmaci che possono ridurre il tasso cardiaco (eg digoxin). L'uso di questi farmaci in combinazione con fingolimod può esser accompagnato dallo sviluppo di bradycardia severo e blocco cardiaco. Quando la presa phyngolimoda in combinazione con il tasso cardiaco atenolol è più lontano ridotta nel 15% (quando preso con diltiazem questo effetto non è osservato). All'effetto combinato potente sul tasso cardiaco, il phylogolimide non è raccomandato per pazienti che attualmente ricevono questi farmaci. Se il trattamento con phylogolimide è contemplato, un cardiologo deve esser consultato riguardo alla possibilità di commutazione a terapia della droga che non riduce il tasso cardiaco o il monitoraggio adatto.

L'uso di phongolimod in pazienti che ricevono antiarrhythmic i farmaci di classe IA (eg, quinidine, procainamide) o la classe III (eg amiodarone, sotalol) non è stato studiato. Poiché l'uso di IA farmaceutico antiarrhythmic e III classi può sviluppare bradyarrhythmias, il phylogolimide non deve esser usato insieme con questi farmaci antiarrhythmic.

Interazione di Pharmacokinetic

Fingolimod è originalmente metabolized con cytochrome P450 4F2 e, forse, altro CYP4F isoenzymes. In vitro in hepatocytes nel caso d'induzione importante, isoenzyme CYP3A4 può anche partecipare al metabolismo di phylogolimide. In vista del precedente, l'effetto di phageolimod e fosfato phongolimod sull'autorizzazione di farmaci metabolized con l'aiuto di isoenzymes fondamentale di CYP è improbabile.

L'effetto di phylogolimide e fosfato phongolimod sul metabolismo di concomitantly ha usato farmaci

In vitro gli studi hanno mostrato che phylogolimide e fosfato phignogolimode sono quasi o completamente incapaci di sopprimere l'attività di cytochrome P450 isoenzymes umano (1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1, 3A4 / 5 o 4A9 / 11). Così, la diminuzione nell'autorizzazione di farmaci, metabolized principalmente da isoenzymes principale di cytochrome P450, è clinicamente improbabile alla presenza di phylogolide e fosfato phongolimide.

La capacità di phageolimod e fosfato phongolimod per indurre il suo metabolismo e / o metabolismo di concomitantly ha usato farmaci

In in studi di vitro, il fingolimode non ha indotto il mRNA di cytochrome 3A4, 1A2, 4F2 e l'ABCB1 (P-gp) isoenzymes, così come l'attività di cytochrome 3A, 1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 4F2 isoenzymes; il fosfato di Phongolimodo non ha posseduto un'azione d'induzione in merito a cytochrome isoenzymes. Così, un aumento dell'attività di vario isoenzymes di cytochrome P450 e ABCB1 alla presenza di phylogolimide è improbabile.

Proteine di trasporto

Fingolimod probabilmente non tocca con l'assorbimento e l'escrezione di farmaci e altre sostanze che sono substrati delle proteine principali di trasporto.

Cyclosporin

Il pharmacokinetics di phylogolimide e cyclosporine nel caso di un'applicazione sola o multipla non è cambiato.

Contraccettivi orali

L'uso simultaneo di phylogolimide in una dose di 0.5 mg / il giorno e i contraccettivi orali (ethinyl estradiol e levonorgestrel) non conduce a un cambiamento negli effetti di contraccettivi orali. Nonostante la mancanza di ricerca, l'effetto di contraccettivi orali che contengono progestogens su finiolimod non è aspettato.

Ketoconazole

Nel caso di uso di fatto concomitante di ketoconazole (200 mg due volte al giorno prima di raggiungere lo stato di equilibrio) e phingolimod (5 mg una volta), un aumento leggero dell'AUC di phignolimod e fosfato phongolimide (di 1.7 pieghe) fu osservato.

Isoprenaline, atropine, atenolol e diltiazem

L'uso simultaneo di isoprenaline o atropine non ha intaccato l'esposizione di phylogolimide e fosfato phongolimide. L'uso simultaneo di atenolol e diltiazem non ha intaccato il pharmacokinetics di phingolide o fosfato phongolimide.

Carbamazepine

L'applicazione simultanea di 600 mg carbamazepine due volte al giorno nello stato di equilibrio e 2 mg phingolimode ebbe un effetto debole sull'AUC di phignolimod e fosfato phingolimide una volta con una diminuzione del circa 40%. L'uso simultaneo di carbamazepine con phylogolimide può ridurre l'efficacia di quest'ultimo.

Interazioni potenziali

In studi clinici in pazienti con PPC, non c'è stato effetto importante di fluoxetine e paroxetine (gli inibitori potenti di CYP2D6 isoenzyme) sulla concentrazione di phylogolimide o phyglyl monomer il fosfato. Baclofen, gabapentin, oxybutynin, amantadine, modafinil, amitriptyline, pregabalin, GCS e contraccettivi orali non hanno avuto un effetto clinicamente importante sulla concentrazione (il 20%) di phignolimod e fosfato phingolimide.

Vaccinazione

Poiché l'uso di vaccini attenuati vivi può aumentare il rischio d'infezione, il phylogolide non deve esser immunizzato con vaccini attenuati vivi. Durante terapia con phygolyimide, e anche tra 2 mesi dopo cessazione di trattamento, la vaccinazione può essere meno efficace.

Overdose

Sintomi: i volontari sani in modo soddisfacente hanno tollerato una dose sola di phylogolimide in una dose di 40 mg (una dose 80 volte più in alto che la dose quotidiana raccomandata), mentre 5 di 6 volontari ha mostrato l'ostacolo di rotta aerea leggero, accompagnato da un sentimento di resistenza leggera nel petto o un sentimento di disagio.

Fingolimod può causare lo sviluppo di un bradycardia. La diminuzione nel tasso cardiaco è di solito annotata tra un'ora dopo aver ricevuto la prima dose e arriva a un massimo tra 6 ore. Ci sono relazioni di AV-conduzione rallentante e relazioni individuali di casi transitori di blocco di AV con risoluzione spontanea.

Trattamento: in caso di un'overdose, prendendo la prima dose di phongolimoda, è importante identificare le manifestazioni di bradycardia, e il monitoraggio può esser richiesto fino alla prossima mattina. È necessario regolarmente misurare il tasso cardiaco e la pressione del sangue, e anche condurre ECG. Se il tasso cardiaco è <45 bpm dopo il primo ricevimento, o se i segni ECG del grado ≥2th del blocco di AV appaiono, o se l'intervallo QT è ≥500 msec, prolunghi il monitoraggio durante la notte finché i segni di disfunzione cardiaca non scompaiono il Ritmo. Se c'è un blocco AV del terzo grado in qualsiasi momento del giorno, è necessario garantire il monitoraggio durante la notte. Fingolimod non è eliminato dal corpo da dialisi e plasmapheresis.

Itinerari di amministrazione

Dentro.

Precauzioni per la sostanza Fingolimod

La chiave pharmacodynamic l'effetto di fingolimod è una diminuzione dipendente dalla dose nel numero di linfociti nel sangue periferico al 20-30% della loro quantità iniziale, a causa di una ridistribuzione reversibile di linfociti nei tessuti lymphoid.

Poiché il fingolimod riduce il numero di linfociti nel sangue, il numero di linfociti nel sangue periferico non può esser usato per valutare le popolazioni diverse di linfociti in pazienti che ricevono il trattamento.

In pazienti che ricevono fingolimod, la determinazione del numero di cellule mononucleari richiede la raccolta di grandi volumi di sangue (a causa di una diminuzione nel numero di linfociti circolanti). Prima dell'iniziazione di terapia con fingolimod, deve ottenere un risultato di un'analisi del sangue clinica generale con una formula di leucocito compiuta durante i 6 mesi scorsi che precedono l'iniziazione di terapia, o dopo l'abolizione di terapia precedente.

Infezioni

È necessario posporre l'iniziazione di trattamento con fingolimod in pazienti con malattia infettiva grave nella fase attiva prima di risoluzione di questa condizione. Poiché l'uso di fingolimod può aumentare il rischio di infezioni sviluppanti, compreso. Opportunistico, durante il trattamento in pazienti con sintomi del processo infettivo è necessario effettuare misure diagnostiche e terapeutiche efficaci.

L'eliminazione di fingolimod dopo cessazione di trattamento può succedere tra 2 mesi, perciò durante questo periodo è necessario rimanere cauto sullo sviluppo di infezioni. I pazienti che ricevono fingolimod la terapia devono esser ordinati a immediatamente informare il medico generico di tutti i sintomi dell'infezione.

Con lo sviluppo di infezioni gravi con terapia, il trattamento con fingolimod deve esser interrotto. Il trattamento di rinnovo deve essere quello solo se i vantaggi di terapia superano il rischio possibile.

Nel periodo di postmarketing, i casi di sviluppo di leukoencephalopathy multifocale progressivo (PML) furono annotati. PML è una malattia infettiva opportunistica provocata dal virus JC, con un risultato fatale possibile o uno sviluppo d'invalidità severa. Lo sviluppo di PML è possibile solo con infezione con virus JC. Effettuando l'analisi per la presenza di virus JC, è necessario prendere in considerazione che l'effetto di lymphopenia sull'accuratezza dei risultati di prova della presenza di anticorpi al virus JC in pazienti che ricevono fingolimod la terapia non è stato studiato. Si deve anche annotare che un risultato di prova negativo per la presenza di un virus JC non esclude la possibilità di prendere l'infezione JC nel futuro. Prima dell'appuntamento di fingolimod, è necessario ottenere i risultati di MRI per la prima applicazione precedente di fingolimod durante 3 mesi. Conducendo studi di MRI abituali, la frequenza di cui è determinata dagli standard per la diagnosi e il monitoraggio di sclerosi multipla, la cura deve esser presa per quanto riguarda dati che permettono PML sospettato. Così, MRI è considerato una priorità il metodo diagnostico in pazienti con un alto rischio di sviluppare PML. Se un PML è sospettato, MRI diagnostico deve esser compiuto immediatamente e il trattamento con fingolimod deve esser fermato prima che la diagnosi di PML è esclusa.

Nel periodo di postmarketing, i casi di sviluppo di meningite cryptococcal furono annotati. Con lo sviluppo di sintomi che lo fanno possibile sospettare lo sviluppo di questa condizione, le misure diagnostiche adatte devono esser effettuate immediatamente. Quando la diagnosi è confermata, il trattamento adatto deve esser iniziato.

I pazienti che non hanno una storia di prova documentata di varicella o una vaccinazione completa contro il Virus di Varicella zoster (VZV) devono esser dati in cinema per anticorpi a VZV prima di terapia di avviamento. In mancanza di anticorpi al virus VZV, un corso pieno di vaccinazione deve esser condotto prima dell'iniziazione di terapia con fingolimod. In questo caso, l'inizio di trattamento deve esser posposto durante 1 mese per sviluppare una risposta immune piena a vaccinazione.

Edema di Macular

Da fingolimod la terapia nella dose raccomandata nel 0.5% di pazienti mostrò lo sviluppo di edema della macula con / senza sintomi clinici principalmente nei 3-4 primi mesi di trattamento, è consigliato condurre un esame ophthalmologic 3-4 mesi dopo l'iniziazione di terapia.

In pazienti con uveitis nella storia, così come in pazienti con diabete di fatto concomitante mellitus, c'è un rischio aumentato di prendere l'edema macular. Dall'uso di fingolimod in pazienti con PPC e diabete di fatto concomitante il mellitus non è stato studiato, in pazienti con diabete o uveitis in un'anamnesi è raccomandato che un esame ophthalmological è condotto prima di e durante il trattamento con fingolimod.

Quando i disordini visivi sono scoperti sullo sfondo di terapia fingolimod, l'esame del fundus, particolarmente dell'area macular, è necessario. Nel caso di edema della macula, il trattamento con fingolimod deve esser fermato. La ripresa di terapia con fingolimod dopo sviluppo di edema macular non è stata studiata. Il rischio di prendere un edema ripetuto della macula durante la ripresa di terapia con fingolimod non è stato studiato. Il trattamento di rinnovo deve solo succedere se il vantaggio di terapia supera il rischio possibile al paziente.

Diabete

Gli studi dell'uso di fingolimod in pazienti con diabete mellitus non sono stati condotti. La cura deve esser presa usando fingolimod in pazienti di questa categoria a causa del rischio di prendere l'edema macular, per evitare lo sviluppo di cui è tenuto regolarmente a compiere il controllo oftalmico.

Bradyarrhythmia

A causa del rischio di sviluppare arrhythmias cardiaco serio, il fingolimod non deve esser usato in pazienti con il tipo II il blocco di Mobits II AV o più in alto, la debolezza di nodo di seno o il blocco di sinoatrial. Da pronunciato il bradycardia può esser male tollerato in pazienti con malattia di arteria coronaria, storia d'infarto del miocardio, CHF, storia di arresto cordiaco, cerebrovascular la malattia, l'aumento irrefrenabile di pressione del sangue, o il sonno non curato severo apnea la sindrome, il fingolimod non deve esser usato in tali pazienti. Poiché l'uso di phyngolimoda conduce a una diminuzione nel tasso cardiaco e, così, Alla proroga dell'intervallo QT, non deve esser usato in pazienti con una proroga d'intervallo QT importante (QTc> 470 ms (femminili) o> 450 ms (il maschio).) Se un phylogolymer deve esser usato in pazienti in questa categoria, un cardiologo deve esser consultato prima di terapia di avviamento per scegliere il Monitoraggio ottimale di attività cardiaca, è possibile fino alla prossima mattina.

Dopo aver preso la prima dose di fingolimod, è consigliato osservare pazienti durante 6 ore, compreso una misurazione del tasso cardiaco e la pressione del sangue ogni ora, eliminare manifestazioni di bradycardia. Tutti i pazienti devono sottoporsi a un esame ECG prima di prendere fingolimod e durante il periodo di monitoraggio di 6 ore.

Quando bradyarrhythmia si sviluppa sullo sfondo di terapia con phygolymodoma, in caso di necessità, le misure adatte devono esser iniziate, il paziente è l'osservazione garantita fino alla riduzione di questo disturbo. Se una terapia della droga è necessaria durante il periodo di monitoraggio dopo aver preso la prima dose, è necessario prolungare l'osservazione almeno fino alla mattina del giorno seguente e ripetere l'esame dopo aver preso la seconda dose di fingolimod.

Il monitoraggio supplementare è anche richiesto nei casi seguenti:

- se il tasso cardiaco dopo 6 ore dopo aver ricevuto fingolimod <45 bpm, o è il più piccolo valore per il periodo di osservazione intero;

- all'atto del primo evento di AV-blocco del 2o grado o più in alto, secondo dati ECG, 6 ore dopo ingestione del fingolimod;

- se l'intervallo QTc sull'ECG è ≥500 ms.

Quando la ripresa di terapia con fingolimod, è necessario controllare l'attività del CAS, così come dopo aver preso la prima dose, in caso d'interruzione di terapia:

- almeno 1 giorno durante le 2 prime settimane di terapia;

- più di 7 giorni per la 3a o 4a settimana di trattamento;

- più di 2 settimane dopo che il trattamento durò più di un mese.

È consigliabile evitare l'uso di fingolimod in pazienti con fattori di rischio per prolungare l'intervallo QT, in hypokalemia particolare, hypomagnesemia, o l'allungamento d'intervallo QT congenito.

Tutti i pazienti hanno bisogno di condurre uno studio di ECG prima dell'iniziazione di terapia con phylogolimide e alla fine del periodo di monitoraggio di 6 ore.

In pazienti trattati fingolimod, i casi molto rari d'inversione dell'onda T sull'ECG sono stati registrati. In caso d'inversione dell'onda T, è necessario escludere la presenza di altri segni di myocardial ischemia nel paziente. Quando sospettato di myocardial ischemia, è consigliato cercare il consiglio da un cardiologo.

Intervallo di QT

Usando fingolimod in dosi di 1.25 o 2.5 mg nello stato di equilibrio, l'intervallo di QTcI (l'intervallo QT aggiustato secondo il tasso di polso basato sui dati del paziente individuale) è stato esteso al 90% (CI: ≤13 ms). Non c'è stata dipendenza dell'evento di allungamento d'intervallo di QTcI sulla dose di fingolimod e la durata di terapia. L'uso di farmaci che estendono l'intervallo QTc deve esser evitato in pazienti con hypokalemia o allungamento d'intervallo QT congenito.

Sindrome di encephalopathy posteriore reversibile

In clinico e studi di postregistrazione, i casi rari dello sviluppo della sindrome di encephalopathy posteriore reversibile sono stati osservati con fingolimod a una dose di 0.5 mg con i sintomi seguenti: un mal di testa intenso con un inizio improvviso, accompagnato da nausea e vomito, ha deteriorato la coscienza, i disordini visivi e i sequestri. La condizione è di solito reversibile, ma può condurre a ischemic o colpo di hemorrhagic, quindi la diagnosi ritardata e il rinvio dell'inizio di correzione della condizione possono condurre a conseguenze neurologiche. Se la sindrome di encephalopathy posteriore reversibile è sospettata, il fingolimod deve esser interrotto.

Il trattamento prima condotto con immunosuppressants e farmaci che modificano il corso della malattia

Sostituendo la terapia con altri farmaci che modificano il corso della malattia per trattamento con fingolimod, dovrebbe prendere il meccanismo in considerazione di azione del farmaco prima usato e prendere il suo T1 in considerazione / 2 per evitare lo sviluppo di un effetto oppressivo totale sul sistema immunitario. In questo caso, il rischio di riattivazione della malattia deve esser considerato. Prima dell'iniziazione di terapia con fingolimod, il risultato di un'analisi del sangue clinica generale con una formula di leucocito si è comportato dopo che l'abolizione di terapia precedente deve esser ottenuta per esser convinta della cessazione del suo effetto deprimente sul sistema immunitario (eg cytopenia).

Beta dell'interferone e acetato glatiramer

In pazienti che hanno ricevuto il trattamento precedente con beta dell'interferone o acetato glatiramer, il trattamento con fingolimod può esser iniziato immediatamente dopo la fine dell'uso dei suddetti farmaci.

Natalizumab e teriflunomide

In connessione con T1 prolungato / 2 natalizumab e teriflunomide, la cura deve esser presa cambiando la terapia con farmaci per trattamento con phylogolimide a causa del rischio di sviluppare un effetto oppressivo totale sul sistema immunitario. Prima di cominciare phongolimoda dopo della fine di terapia con natalizumab o teriflunomide, una valutazione individuale minuziosa della condizione di ogni paziente è richiesta.

Di regola, per eliminazione completa di natalizumab 2-3 mesi a partire dal momento di cessazione di terapia è richiesto. Il ritiro di teriflunomide dal plasma sanguigno è lento e può prendere da parecchi mesi a 2 anni senza una procedura di eliminazione accelerata.

Alemtuzumab

A causa del meccanismo dell'azione di alemtuzumab e il suo effetto immunosuppressive, l'uso di phylogolide dopo che la cessazione di terapia alemtuzumab non è raccomandata, a meno che il vantaggio aspettato non superi il rischio possibile per un paziente particolare.

Fine di trattamento con fingolimod

Dopo l'abolizione di trattamento con fingolimod, un intervallo di 6 settimane senza trattamento è necessario per togliere il fingolimod dalla circolazione del sangue. Alla fine di ricevimento fingolimod è necessario considerare, quella normalizzazione di quantità di linfociti succede in 1-2 mesi dopo ultima applicazione fingolimod. Dall'applicazione di immunosuppressants tra 1-2 mesi dopo che la fine di amministrazione fingolimod può più lontano sopprimere il sistema immunitario, la cura deve esser presa usando immunosuppressants poco dopo la fine di trattamento con fingolimod.

Disfunzione del fegato

È consigliato controllare l'attività di transaminases epatico e le concentrazioni bilirubin durante i 6 mesi che precedono l'iniziazione di terapia con fingolimod. In mancanza di manifestazioni cliniche di danno di fegato, l'attività di transaminases epatico è raccomandata per 1, 3, 6, 9 e 12 mesi di trattamento, e poi periodicamente. L'attività aumentata di transaminases epatico ≥5 VGN richiede studi biochimici più frequenti su siero, compreso la determinazione di concentrazione bilirubin e attività di AP. Quando i sintomi appaiono quello che suggerisce una violazione di funzione di fegato (il vomito e la nausea di eziologia sconosciuta, l'itterizia, il dolore addominale, la stanchezza, l'anoressia, il colore scuro di urina), è necessario condurre uno studio su attività di enzima epatica, e se il danno di fegato è scoperto, smetta di prendere phylogolide.

Sistema respiratorio

I pazienti con sviluppo sospettato di disordini dal sistema respiratorio sono consigliati di compiere spirometry.

L'influenza sulla capacità di guidare veicoli e i meccanismi. I pazienti che hanno tali effetti indesiderabili come capogiro e deterioramento visivo usando fingolimod non devono esser controllati da veicoli o meccanismi finché questi effetti collaterali non scompaiono completamente. È necessario controllare la condizione del paziente nelle 6 prime ore dopo il primo ricevimento del fingolimod prima di iniziare il controllo di veicoli.


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