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Istruzione per uso: Everolimus

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Nome depositato del farmaco Afinitor, Sertiñan, Everolimus il 2%, Everolimus il 9,09%

Il nome latino della sostanza Everolimus

Everolimusum (genere. Everolimusi)

Nome chimico

Dihydroxy-12 - [(2R)-1 - [(1S, 3R, 4R)-4-(2-hydroxyethoxy) - 3-methoxycyclohexyl] propan-2-yl]-19,30-dimethoxy-15,17,21, 23.29.35 hexamethyl 11,36 dioxa 4 azatricyclo [30.3.1.0] hexatriaconta 16,24,26,28 tetraen 2,3,10,14,20 penton

Formula grossolana

C53H83NO14

Gruppi farmacologici:

Agenti di Antineoplastic - proteina kinase inibitori

Farmaci di Immunosuppressive

Codice di CAS

159351-69-6

Applicazione di gravidanza e allattamento al seno

La categoria di azione per feto da FDA è D.

L'articolo 1 clinico e farmacologico modello

Pharmacotherapy. Agente di Immunosuppressive, inibitore del segnale di proliferative. Ha un effetto immunosuppressive inibendo la proliferazione di cella T attivata dall'antigene, clonal l'espansione causata da interleukin T le celle (interleukin-2, interleukin-15). Inibisce il sentiero intracellulare di segnalazione, che normalmente conduce a proliferazione di cella provocata dagli obbligatori di fattori di crescita di cella T ai recettori corrispondenti. Il blocco del segnale fa la divisione di cella fermarsi allo stadio G1 del ciclo di cella. Al livello molecolare, forma un complesso con la proteina cytoplasmic FKBP-12. C'è un'inibizione del phosphorylation di p70 S6 kinase, stimolato da un fattore di crescita. Phosphorylation di p70 S6 kinase è sotto il controllo di FRAP, cioè Il complesso Everolimus-FKVR-12 lega con FRAP. FRAP è una proteina regolatrice chiave che controlla il metabolismo cellulare, la crescita e la proliferazione; La violazione delle sue funzioni spiega la cessazione del ciclo di cella causato dall'everolimus. Everolimus ha un meccanismo di azione diverso da cyclosporine. La combinazione di everolimus con cyclosporine è più efficace che nell'uso isolato di ciascuno di loro. Everolimus inibisce la proliferazione di hematopoietic e celle nonhematopoietic (le celle muscolari lisce). La proliferazione di celle muscolari lisce di navi, provocate da danno a cellule endoteliali, conduce alla formazione di neointima, che gioca un ruolo chiave nel pathogenesis di rigetto cronico.

Pharmacokinetics. Bioavailability di targhe dispersible (rispetto a una targa convenzionale) è 0.9. TCmax - 1-2 ore TCss - durante il 4o giorno. Quando usato in dosi di 0.75 mg e 1.5 mg due volte al giorno Cmax - 6.5-15.7 e 12.3-28.3 ng / millilitro, rispettivamente; AUC - 44-106 e 72-160 ng h / millilitro, rispettivamente. Quando usato in dosi di 0.5 mg e 1.5 mg due volte al giorno, la concentrazione basale nel sangue (determinato di mattina prima di prendere la prossima dose) è 2.0-6.2 e 2.5-11.7 ng / il millilitro, rispettivamente. La concentrazione basale è messa in correlazione con AUC (il coefficiente di correlazione 0.86-0.94). La concentrazione nel sangue è proporzionale alla dose (nella gamma di dose di 0.5 a 15 mg). Il rapporto di concentrazione di sangue e concentrazione del plasma è il 17-73% (dipende dai valori di concentrazione nella gamma di 5-5000 ng / il millilitro). Prendendo targhe con cibi molto grassi, Cmax e AUC diminuiscono nel 60% e il 16%, rispettivamente. La connessione con proteine è il 74%. Il volume di distribuzione è 235-449 l; Il volume di distribuzione (nello stato di equilibrio) è 110 litri (la deviazione del 36%). Everolimus è un substrato di CYP3A4 e P-glycoprotein. I sentieri principali di metabolismo sono monohydroxylation e O-dealkylation. Due metabolites principali sono formati dall'idrolisi di lactone ciclico e non hanno l'attività immunosuppressive importante. L'autorizzazione di terra totale è 8, l / h (la deviazione è il 27%). T1 / 2 - 21-35 h. È excreted dall'intestino (il 80%) e dai reni (il 5%). In pazienti con insufficienza epatica (la classe B sulla scala di Carlino del Bambino), gli aumenti di AUC di 2 pieghe. L'indice AUC positivamente è in correlazione con la concentrazione bilirubin e l'aumento di tempo prothrombin e negativamente con la concentrazione di albumina di siero. In bambini da 1 anno a 16 anni, l'autorizzazione è linearmente aumentata secondo l'età, l'area di superficie del corpo (0.49-1.92 metri quadrati), il peso del corpo (11-77 kg); Nell'equilibrio dichiarano che l'autorizzazione è 7.2-12.2 l / h / il m 2; T1 / 2 - 19-41 ore. In bambini 1-16 anni di età, ricevendo everolimus nella forma di targhe dispersible a una dose di 0.8 mg / m (1.5 mg massimi) due volte al giorno con cyclosporine (microemulsione), AUC - 60 - 114 ng h / il millilitro, che corrisponde a questo in adulti che ricevono il farmaco a una dose di 0.75 mg due volte al giorno. La concentrazione basale nello stato di equilibrio è 2.7-6.1 ng / il millilitro. I pazienti all'età di 16-70 anni provarono una diminuzione in autorizzazione nel 0.3% all'anno. L'autorizzazione generale in pazienti della razza di Negroid è più alta nel 20%. La concentrazione basale di everolimus, la frequenza di rigetto acuto e thrombocytopenia sono collegate all'un l'altro (in rene e il cuore trapiantano destinatari durante 6 mesi dopo trapianto). L'esposizione everolimus rimane stabile tutto il tempo durante il primo anno dopo trapianto. Pharmacokinetics in pazienti con innesti renali e cardiaci che ricevono everolimus 2 volte al giorno contemporaneamente con cyclosporine (nella forma di una microemulsione) è comparabile.

Indizio. La prevenzione di rigetto d'innesto in rene adulto e cuore trapianta destinatari con rischio immunologico basso e medio che riceve la terapia immunosuppressive fondamentale con cyclosporine (come una microemulsione) e GCS.

Controindicazioni. Ipersensibilità, età da bambini.

Accuratamente. Fallimento epatico, insufficienza renale cronica, gravidanza. Per LF che contiene il lattosio (inoltre): intolleranza ereditaria di galactose, lactase insufficienza, glucosio-galactose malabsorption.

Dosatura. Dentro, con o senza il cibo (per variabilità minima), immediatamente dopo trapianto, contemporaneamente con cyclosporine (microemulsione); le Targhe sono inghiottite intere, lavate giù con un bicchiere d'acqua (o nella forma di targhe dispersible) a 0.5 mg due volte al giorno. Dopo di 4-5 giorni, il regime di dosatura è aggiustato (basato sulla concentrazione basale di everolimus).

Per fallimento di fegato (la classe A o B sulla scala di Carlino del Bambino), la dose è ridotta da un fattore di 2 (rispetto alla dose media) in casi dove c'è una combinazione di due degli indicatori: il bilirubin> 34 μmol / l, l'albumina <35 g / l, il tempo di Prothrombin è più di 1.3 in INR (aumenti più di 4 s). La dose è titolata, basata su monitoraggio terapeutico.

I rappresentanti della razza di Negroid (per informazioni limitate) possono avere bisogno di una dose più alta per portare a termine lo stesso effetto che altri pazienti che ricevono il farmaco a dosi adulte raccomandate.

Effetto collaterale. Frequenza: molto spesso (più che 1/10), spesso (più che 1/100 e meno che 1/10), raramente (più che 1/1000 e meno che 1/100), raramente (più che 1/10 000 e meno che 1/1000), Molto raramente (meno che 1/10000).

Da parte degli organi di hematopoiesis: molto spesso - leukopenia (persona a carico della dose, più spesso a una dose di 3 mg / giorno); Spesso - thrombocytopenia (persona a carico della dose, più spesso a una dose di 3 mg / giorno), anemia (persona a carico della dose, più spesso a una dose di 3 mg / giorno), coagulopathy, thrombotic thrombocytopenic purpura / hemolytic uraemic sindrome; Raramente - hemolysis.

Dalla parte di metabolismo: molto spesso - hypercholesterolemia, hyperlipidemia; Spesso hypertriglyceridemia.

Dal CVS: spesso - pressione del sangue aumentata, lymphocele (con trapianto renale), phlebothrombosis.

Dal sistema respiratorio: spesso - polmonite; Raramente - pneumonitis.

Dal sistema digestivo: spesso - dolore addominale, diarrea, nausea, vomitando.

Da parte della pelle: spesso - angioedema (con amministrazione simultanea di inibitori ECCEZIONALI), acne, complicazioni dalla ferita chirurgica; Poco frequente - un'eruzione.

Dal sistema musculoskeletal: raramente - myalgia.

Dal sistema genitourinary: spesso - infezioni di distesa urinarie; Raramente - necrosis di tubules renale, pyelonephritis, hypogonadism in uomini (la concentrazione di testosterone diminuita, ha aumentato la concentrazione di LH).

Altro: spesso - infezioni virali, batteriche, fungose, sepsi, tumefazione, dolore; Raramente - l'infezione di ferita, l'epatite, le violazioni del fegato, l'itterizia, hanno aumentato ALT, LEGGE, GGT.

È possibile (in pazienti che hanno osservato che almeno 1 anno) l'apparizione di lymphomas o malattie lymphoproliferative (nel 1.4% di pazienti che hanno ricevuto 1.5 mg everolimus o 3 mg / il giorno, in combinazione con altro immunosuppressants); neoplasmi maligni della pelle (nel 1.3% di pazienti), altri tipi di malignità (nel 1.2% di pazienti).

Overdose. Trattamento: sintomatico.

Interazione. Metabolized con la partecipazione di CYP3A4 isoenzyme, è un substrato per la proteina di corriere P-glycoprotein, perciò, l'uso con inibitori potenti o inducers di CYP3A4 non è raccomandato.

Gli inibitori di P-glycoprotein possono ridurre il rilascio di everolimus da celle intestinali e aumentare la sua concentrazione in siero.

Everolimus è stato un inibitore competitivo di CYP3A4 e CYP2D6, potenzialmente aumentando le concentrazioni di farmaci metabolized con la partecipazione di questi enzimi. La prudenza deve esser esercitata con l'uso simultaneo di everolimus con substrati CYP3A4 e CYP2D6, che hanno un indice terapeutico stretto.

Bioavailability di everolimus considerevolmente aumenta con l'uso simultaneo di cyclosporine (l'inibitore di CYP3A4 / P-glycoprotein).

Ciclosporin nella forma di una microemulsione aumenta l'Averolum AUC nel 168% (il 46-365%) e Cmax nel 82% (il 25-158%) rispetto all'uso di solo un everolimus. Quando la dose di cyclosporine differisce, può essere necessario aggiustare la dose di everolimus.

Il significato clinico dell'effetto di everolimus sul pharmacokinetics di cyclosporine è minimo in pazienti con il trapianto renale e cardiaco che ricevono cyclosporin nella forma di una microemulsione.

L'uso di everolimus dopo dosi multiple di rifampicin (inducer CYP3A4), aumenta l'autorizzazione di everolimus prima di 3 volte, riduce Cmax nel 58% e AUC nel 63%.

L'uso combinato di everolimus con rifampicin non è raccomandato.

L'amministrazione di una dose sola di everolimus con atorvastatin (il substrato CYP3A4) o pravastatin (il substrato di P-glycoprotein) non ha un effetto clinico sul pharmacokinetics di atorvastatin, pravastatin, everolimus, e bioreactivity generale di HMG-CoA reductase in plasma. Comunque, questi risultati non prendono l'effetto in considerazione di altri inibitori di HMG-CoA reductase. I pazienti che ricevono inibitori di HMG-CoA reductase devono esser controllati per rhabdomyolysis e altri eventi sfavorevoli.

Gli inibitori moderati di CYP3A4 e P-glycoprotein (fluconazole, erythromycin, verapamil, nicardipine, diltiazem, nelfinavir, indinavir, amprenavir) possono aumentare la concentrazione di everolimus nel sangue.

Gli induttori CYP3A4 (l'Erba di san Giovanni, carbamazepine, il fenobarbitale, phenytoin, efavirenz, nevirapine) possono aumentare il metabolismo di everolimus e ridurre la sua concentrazione nel sangue.

Il succo di pompelmo intacca l'attività di cytochrome P450 e P-glycoprotein, quindi il suo uso simultaneo con everolimus deve esser evitato.

Sullo sfondo di trattamento con everolimus, la vaccinazione può essere meno efficace. L'uso di vaccini vivi deve esser evitato.

Istruzioni speciali. Il trattamento deve esser condotto solo da medici generici con esperienza di terapia immunosuppressive dopo trapianto di organo e la capacità di controllare la concentrazione di everolimus in sangue intero.

I pazienti con concentrazioni di linea di base di 3 ng / il millilitro o più hanno un'incidenza più bassa di rigetto acuto (il rene e il cuore) che pazienti con una concentrazione basale di meno di 3 ng / il millilitro.

Il limite superiore raccomandato della concentrazione terapeutica di everolimus è 8 ng / il millilitro.

In pazienti con insufficienza epatica, usando inducers potente e inibitori di CYP3A4, cambiando ad altro LF e / o se la dose di cyclosporine è considerevolmente ridotta, è necessario controllare la concentrazione di everolimus nel sangue.

Le concentrazioni di everolimus usando dispersible targhe sono piuttosto più basse usando targhe convenzionali.

Poiché il cyclosporine interagisce con everolimus, una diminuzione nella concentrazione di quest'ultimo è possibile se la concentrazione di cyclosporine è considerevolmente ridotta (la concentrazione basale meno di 50 ng / il millilitro).

Everolimus non deve esser usato per molto tempo con cyclosporine in una dose piena. Una diminuzione nella dose di cyclosporine comincia 1 mese dopo trapianto renale, che conduce a un miglioramento di funzione renale.

Concentrazione raccomandata di cyclosporine (2 ore dopo amministrazione): 0-4 settimane - 1000-1400 ng / millilitro; 5-8 settimane - 700-900 ng / millilitro; 9-12 settimane - 550-650 ng / millilitro; 13-52 settimane - 350-450 ng / millilitro. In questo caso, la concentrazione basale di cyclosporin deve essere (ng / il millilitro): 1o mese - 125-353; 3o mese - 46-216; 6o mese - 22-142; 12esimo mese - 33-89.

È molto importante (nel primo periodo dopo trapianto) che le concentrazioni di everolimus e cyclosporine non diminuiscono sotto la gamma terapeutica, per minimizzare il rischio di mancanza di effetto. Prima di diminuire la dose di cyclosporine, deve esser chiarificato che la concentrazione di equilibrio di everolimus è 3 ng / il millilitro e più.

Ci sono dati limitati sull'uso di everolimus con una concentrazione cyclosporin basale di meno di 50 ng / il millilitro o una concentrazione cyclosporin nella fase di manutenzione di meno di 350 ng / il millilitro.

Se il paziente non tollera una riduzione della dose di cyclosporine, l'uso successivo di everolimus deve esser fatto una revisione.

In pazienti dopo il trapianto cardiaco nella fase di sostegno, una dose di cyclosporine deve esser ridotta per migliorare la funzione renale.

Se la funzione renale peggiora o se lo SC è meno di 60 millilitri / il min, la correzione del regime di terapia è necessaria. La dose di cyclosporine è istituita basata sulla sua concentrazione basale.

Nel trapianto cardiaco, ci sono dati limitati sull'uso di everolimus all'atto di concentrazioni basali di cyclosporine meno di 175 ng / il millilitro nei 3 primi mesi; meno di 135 ng / millilitro per il 6o mese; meno di 100 ng / millilitro - dopo di 6 mesi.

Everolimus è usato simultaneamente con cyclosporine nella forma di una microemulsione, basiliximab e GCS.

Non è consigliato usare insieme con inibitori potenti di CYP3A4 (ketoconazole, itraconazole, voriconazole, clarithromycin, telithromycin, ritonavir) e inducers (rifampicin, rifabutin), a meno che il vantaggio aspettato di terapia non superi il rischio potenziale.

È necessario controllare le concentrazioni di everolimus nel sangue con uso simultaneo con inducers o inibitori di CYP3A4 e dopo il loro annullamento.

Durante il periodo di trattamento, i pazienti devono esser controllati per scoprire lesioni della pelle; è necessario minimizzare l'effetto di radiazione UV, la luce del sole, usare sunscreen adatto. Il rischio di lesioni della pelle è associato con la durata e l'intensità di immunosuppression, che con l'uso di un farmaco particolare. immunosuppression eccessivo predispone per lo sviluppo di infezioni, le infezioni particolarmente opportunistiche. Ci sono relazioni dello sviluppo di infezioni fatali e sepsi.

Tra 3 mesi dopo trapianto, è consigliato effettuare la prevenzione d'infezione CMV (in pazienti con un rischio aumentato d'infezione).

L'uso combinato di everolimus con cyclosporine (la microemulsione) aumenta il colesterolo di siero e TG, che può richiedere il trattamento adatto. Si deve osservare che i pazienti identificano hyperlipidemia, in caso di necessità, trattano farmaci lipid-abbassanti e prescrivono la dieta adatta.

In caso di scoperta di hyperlipidemia nell'appuntamento di farmaci immunosuppressive, è necessario valutare il rischio / il rapporto di vantaggio.

Il rischio / il rapporto di vantaggio di terapia everolimus deve esser valutato in pazienti con hyperlipidemia refrattario severo. I pazienti che ricevono inibitori HMG-CoA reductase e / o fibrates devono esser controllati per eventi sfavorevoli causati dai suddetti farmaci.

Durante il trattamento, tutti i pazienti sono raccomandati il controllo di funzione renale. Quando il QC è aumentato, la domanda di correzione di terapia immunosuppressive (la riduzione della dose di cyclosporine) deve esser risolta.

La cura deve esser presa usando altri farmaci che hanno un effetto negativo su funzione renale. Ci sono dati limitati sull'uso di everolimus in bambini con trapianto renale.

I pazienti con insufficienza epatica devono accuratamente controllare la concentrazione basale di everolimus in sangue intero.

Le donne di età di gravidanza devono esser consigliate di usare metodi efficaci di contraccezione durante trattamento e durante 8 settimane dopo della fine di terapia.


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