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Istruzione per uso: Pomalidomide

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Nome depositato del farmaco Imnovid

Il nome latino della sostanza Pomalidomide

Pomalidomidum (genere. Pomalidomidi)

Nome chimico

(RS)-4-Amino-2-(2,6 dioxopiperidin 3 yl) isoindoline-1,3-dione

Formula grossolana

C13H11N3O4

Gruppi farmacologici:

Altri agenti antineoplastic

Farmaci di Immunosuppressive

La classificazione (ICD-10) nosological

C90.0 myeloma Multiplo: myeloma multiplo; Myeloma

Codice di CAS

19171-19-8

Caratteristiche della sostanza Pomalidomide

Agente di antitumore di Immunomodulating.

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La massa molecolare di pologmidomide è 273.24. Pomalidomide è una polvere gialla, ha limitato o la solubilità bassa in solventi organici e la solubilità bassa in soluzioni acquose per tutti i valori di ph (circa 0.01 mg / il millilitro). Alla presenza di un atomo di carbonio chiral, il pomalidomide esiste come un miscuglio racemic dell'enantiomers di R (+) e S (-).

Farmacologia

Azione di modo - Immunomodulating.

Pharmacodynamics

Meccanismo di azione. Pomalidomide ha anti-myeloma diretto tumorocidal l'attività, dimostra l'azione immunomodulatory e inibisce celle stromal che sostengono la crescita di celle di tumore myeloma. Pomalidomide in modo selettivo inibisce la proliferazione e causa apoptosis di celle di tumore hematopoietic. Inoltre, il pologidomide inibisce la proliferazione di linee di cella myeloma multiple resistenti a lenalidomide e ha synergism con dexamethasone per apoptosis sia di linee di cella di tumore sensibili sia di lenalidomide-resistenti. Pomalidomide accresce l'immunità cellulare con la partecipazione di celle T e sicari naturali e inibisce la formazione di cytokines proincendiario (eg TNF-α e IL-6) da monocytes. Pomalidomide anche inibisce angiogenesis, bloccando la migrazione e l'adesione di cellule endoteliali.

Pharmacokinetics

Assorbimento. Dopo un'immissione orale sola, l'assorbimento di pamildomide è l'almeno 73%, e Cmax è raggiunto dopo di 2-3 ore. L'esposizione sistemica a pamildomide (in termini di AUC) aumenta quasi linearmente e di proporzione alla dose. Con dosatura multipla, il grado di accumulazione di pamildomide è il 27-31% per AUC.

Quando unito a un cibo di caloria alta con un contenuto grosso importante, il tasso di suzione di pologidomide rallenta, il valore di diminuzioni di Cmax di circa il 25%, ma l'immissione totale praticamente non cambia, le diminuzioni di AUC nel solo 8%. Perciò, il pomalidomide può esser preso senza badare a immissione di cibo.

Distribuzione. VSS apparente medio di pologidomide è nella gamma di 62-138 litri. Dopo essersi rivolto pamildomide durante 4 giorni a 2 mg al giorno, è trovato nel liquido seminale di volontari sani all'atto di una concentrazione dell'approssimativamente 67% del livello del plasma, che è portato a termine dopo di 4 ore (approssimano Tmax) dopo aver preso il farmaco. In vitro obbligatorio di enantiomers di pologmidomide con proteine del plasma umane è nella gamma dal 12 a 44% e non dipende da concentrazione.

Biotransformation. In volontari sani, dopo ingestione sola di 14C-pologidomide (2 mg), il componente principale nel sangue è stato pologidomide (l'approssimativamente 70% di radioattività del plasma). La quantità di metabolites non ha superato il 10% relativo al composto di genitori o il livello di radioattività del plasma totale.

Hydroxylation seguito da glucuronization o idrolisi è il sentiero metabolico principale. In vitro isoenzymes del sistema cytochrome P450 CYP1A2 e CYP3A4 sono stati gli enzimi principali coinvolti nel hydroxylation di pologidomide. Isoenzymes CYP2C19 e CYP2D6 hanno avuto meno importanza. Pamildomide è anche un substrato di P-glycoprotein (P-gp) in vitro. L'uso combinato di pamildomide con un inibitore attivo di CYP3A4 / 5 e P-gp ketoconazole o con CYP3A4 potente / 5 inducer carbamazepine non ha avuto un effetto clinicamente importante sull'esposizione di pologidomide. L'uso combinato dell'inibitore attivo di CYP1A2 fluvoxamine alla presenza di ketoconazole ha aumentato l'effetto di pamildomide nel 104% a un ambito di confidenza del 90% (il 88-122%) rispetto alla combinazione di pologidomide + ketoconazole. Se un inibitore attivo di CYP1A2 (eg ciprofloxacin, enoxacin e fluvoxamine) è usato in congiunzione con pamalidomide, i pazienti devono esser accuratamente controllati per prontamente identificare reazioni della droga non desiderate.

Basato su in dati vitro, il pamidomide non induce o inibisce cytochrome P450 isoenzymes, non inibisce altri trasportatori della droga studiati. Unendosi pologmidomide con substrati di tali sentieri, le interazioni della droga clinicamente importanti sono improbabili.

Escrezione. T1 avaro / 2 di pologmidomide da plasma è stato 9.5 ore in volontari sani e 7.5 ore in pazienti con myeloma multiplo. L'autorizzazione totale media (il CL / F) di pologidomide è approssimativamente 7-10 l / h.

In volontari sani, dopo un'ingestione sola di 14C-pologidomide (2 mg), approssimativamente 73 e il 15% della dose radioattiva sono stati excreted attraverso i reni e gli intestini. Nello stesso momento, il circa 2% e il 8% della dose di pogalidomide con un'etichetta di carbonio sono stati excreted attraverso i reni e gli intestini in forma immutata.

Pomalidomide è in gran parte biotransformation, e i metabolites formati sono principalmente excreted attraverso i reni. Tre metabolites principali formati come risultato d'idrolisi o hydroxylation seguito da glucuronization rendono conto 23, 17 e il 12% del totale metabolites in urina, rispettivamente.

La quantità di metabolites formato con la partecipazione di cytochrome P450 è stata l'approssimativamente 43% della radioattività totale e not-CYP-dependent hydrolytic metabolites - il 25%. In forma immodificata, il 10% di pologidomide (il 2% attraverso i reni e il 8% attraverso l'intestino) è excreted.

Gruppi pazienti speciali

Bambini e adolescenti. I dati sull'uso di pamildomide in bambini e adolescenti (<18 anni) non fanno.

Gli anziani. Non ci sono dati sul pharmacokinetics di pamildomide in pazienti anziani. Gli studi clinici non hanno richiesto cambiamenti di dose in pazienti più di 65 anni di età chi ha ricevuto pologiideomide.

Insufficienza renale. Gli studi su pamildomide in pazienti con insufficienza renale non sono stati condotti.

Fallimento di fegato. Gli studi su pamildomide in pazienti con insufficienza epatica non sono stati condotti.

Risultati di studio di sicurezza preclinici

In uno studio tossicologico in ratti, il pologidomide fu bene tollerato a dosi di 50, 250 e 1000 mg / il kg / il giorno con dosatura ripetuta durante 6 mesi. Non ci sono state reazioni indesiderabili al farmaco con dosatura di fino a 1000 mg pamildomide / il kg / il giorno (175 volte più in alto che la dose terapeutica di 4 mg). Pomalidomide non ha mostrato un effetto mutagenic e non ha causato deviazioni chromosomal in linfociti di sangue periferici umani o la formazione di micronuclei in erythrocytes policromatico di midollo osseo di ratti a dosi fino a 2000 mg / il kg / il giorno. Pomalidomide ebbe un effetto teratogenic sia in ratti sia in conigli quando applicato durante organogenesis principale.

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Pharmacodynamics

La capacità di pologidomide di prolungare l'intervallo QTc è stata valutata in un centro solo, doppio cieco, lo studio d'incrocio con strada sopraelevata (N = 72) l'utilizzazione di 4 mg di pologidomide, 20 mg di pologidomide, placebo, e 400 mg di moxifloxacin (il controllo confermativo). Dopo essersi rivolto pamildomide in dosi di 4 e 20 mg, nessun effetto di prolungamento importante di pologidomide su QTc è stato osservato.

Pharmacokinetics

Assorbimento. Dopo aver preso una dose orale sola di Cmax, pologmidomide in plasma sanguigno è raggiunto tra 2-3 ore. L'esposizione sistemica (AUC) di pologidomide aumenta approssimativamente di proporzione alla dose.

In pazienti con myeloma multiplo che hanno ricevuto pragmadomide a una dose di 4 mg in monoterapia o in combinazione con dexamethasone, l'esposizione a pamildomide nello stato di equilibrio è stata AUC 400 ng h / millilitro e Cmax 75 ng / millilitro. Dopo amministrazione ripetuta, il grado di accumulazione di pamildomide varia dal 27 a 31%.

Distribuzione. VSS apparente medio di pologidomide è nella gamma di 62-138 litri. Pomalidomide è distribuito nel liquido seminale di volontari sani all'atto di una concentrazione dell'approssimativamente 67% del livello 4 del plasma le ore dopo amministrazione (approssimi Tmax) a una dose di 2 mg 1 volta per giorno. Legare con proteine del plasma umane è il 12-44% e non dipende da concentrazione. Pomalidomide è un substrato di P-gp.

Metabolismo. Pomalidomide è metabolized principalmente nel fegato via CYP1A2 e CYP3A4. In in esperimenti di vitro, CYP1A2 e CYP3A4 sono stati identificati come gli enzimi principali coinvolti in hydroxylation CYP-mediato di pologidomide; Un contributo supplementare a questo processo è stato fatto da CYP2C19 e CYP2D6.

Escrezione. T1 avaro / 2 di pologmidomide da plasma è approssimativamente 9.5 ore in volontari sani e circa 7.5 ore in pazienti con myeloma multiplo. Il CL / F di pologmidomide è 7-10 l / h.

Dopo un'immissione orale sola di 14C-pomildomide (2 mg) da volontari sani, approssimativamente 73 e il 15% della dose radioattiva sono stati scoperti in urina e feces, rispettivamente, compreso. L'approssimativamente 2% e il 8% sono stati immutati.

Interazioni della droga

I farmaci che inibiscono il metabolismo di pologidomide

Inibitori di CYP1A2. L'effetto di inibitori CYP1A2 senza uso di fatto concomitante di inibitori di CYP3A4 e P-gp è sconosciuto. Comunque, l'uso di fatto concomitante di fluvoxamine (un inibitore potente di CYP1A2) e ketoconazole (un inibitore potente di CYP3A4 e Pgp) in 12 volontari maschili sani ha avuto come conseguenza un aumento di esposizione a pamildomide (il valore geometrico medio di AUCinf) nel 146% rispetto a monoterapia con pologidomide (vedi p. "Interazione").

Inibitori forti di CYP3A4 e P-gp. L'uso di fatto concomitante di ketoconazole (un inibitore forte di CYP3A4 e P-gp) in 16 volontari sani (gli uomini) ha avuto come conseguenza un aumento dell'esposizione di pamildomide (geometrico avaro di AUCinf) nel 19% rispetto a monoterapia con pomidomide.

I farmaci che inducono il metabolismo di pologidomide

Induttori forti CYP1A2. L'uso di fatto concomitante di pologmidomide con farmaci che sono inducers di CYP1A2 non è stato studiato, ma può ridurre l'esposizione di pologidomide.

Induttori forti CYP3A4. L'uso di fatto concomitante di carbamazepine in 16 volontari maschili sani ha condotto a una diminuzione nell'esposizione di pologidomide (voglia dire il valore geometrico di AUCinf) nel 21% rispetto a monoterapia con pologidomide.

Dexamethasone. L'uso di fatto concomitante ripetuto di 4 mg amidomide a 4 mg e dexamethasone a dosi di 20 a 40 mg (dolcemente inducible CYP3A4 inducer) in pazienti con myeloma multiplo non hanno intaccato i parametri pharmacokinetic di pologidomide rispetto a monoterapia con pomadidomide.

In vitro, il pologidomide non inibisce o induce enzimi CYP450 coinvolti in metabolismo della droga e i loro trasportatori.

Applicazione della sostanza Pomalidomide

Pomalidomide in combinazione con dexamethasone è indicato per il trattamento di pazienti adulti con myeloma multiplo ricorrente e refrattario che riceverono almeno due corsi precedenti di trattamento, sia compreso lenalidomide sia compreso bortezomib, e chi ebbe l'avanzamento della malattia sullo sfondo dell'ultimo trattamento.

Controindicazioni

Ipersensibilità a pamelidomide, gravidanza e il periodo di allattamento al seno, bambini meno di 18 anni (a causa di mancanza di dati su efficacia e sicurezza).

Per donne: il potenziale riproduttivo mantenuto, tranne quando tutte le condizioni necessarie del Programma di Protezione di Gravidanza sono incontrate (vedi "Istruzioni speciali").

Per uomini: l'impossibilità o l'incapacità di soddisfare alle misure anticoncezionali necessarie hanno elencato nella sezione "Istruzioni speciali".

Restrizioni

Pazienti con renale e / o insufficienza epatica, così come pazienti con trombosi di vena profonda (compreso nell'anamnesi); Pazienti con la presenza di fattori di rischio per thromboembolism (cuore o malattia di polmone, alta pressione sanguigna o colesterolo innalzato nel sangue, i fumatori); l'ammissione comune con farmaci che aumentano il rischio di trombosi, vale a dire con farmaci che hanno l'attività erythropoietic, e in combinazione con terapia di sostituzione di ormone (vedi anche "Effetti collaterali" e "l'Interazione"); i Pazienti con stadio avanzato della malattia e / o il carico di tumore alto in connessione con il rischio potenziale di tumore sviluppante lysis la sindrome (vedi "Precauzioni"); Pazienti con neuropatia (compreso nell'anamnesi).

Gravidanza e allattamento al seno

La categoria di azione per feto da FDA è X.

Pomalidomide può avere effetti teratogenic in esseri umani. Il farmaco è contraindicated durante gravidanza e in donne con potenziale riproduttivo mantenuto, salvo per casi di conformità con tutte le condizioni per protezione da gravidanza (vedi "Controindicazioni", "le Precauzioni" e "Le istruzioni speciali").

Non è istituito se pomildomide è excreted in latte del seno umano. Pomalidomide è stato trovato nel latte di ratti che sono stati dati questo farmaco. Dato il potenziale per effetti indesiderabili di pamildomide su neonati, è necessario fermare l'allattamento al seno o prendendo pologidomide, prendendo l'importanza in considerazione di prendere questo farmaco per la madre.

Fertilità

In animali, poamidomide sfavorevolmente intacca la fertilità e ha un effetto teratogenic. Pomalidomide penetra la placenta e è trovato in sangue fetale (secondo dati ottenuti su conigli).

Effetti collaterali di Pomalidomide

Riassunto di profilo di sicurezza

Durante prove cliniche, le reazioni della droga sfavorevoli più frequenti (NLR) sono state violazioni del sangue e il sistema linfatico: anemia (il 45.7%), neutropenia (il 45.3%) e thrombocytopenia (il 27%); Tra i disordini generali, la stanchezza aumentata (il 28.3%), la febbre (21%) e l'edema periferico (il 13%) ha prevalso; Tra infezioni e malattie parassitiche - polmonite (il 10.7%). Come un effetto collaterale, la neuropatia periferica è stata registrata nel 12.3% di pazienti, ed embolic venoso e i disordini thrombotic (VETN) le complicazioni - nel 3.3% di pazienti. I HLR più frequenti del 3o o 4o grado sono stati anormalità dal sangue e il sistema linfatico, compreso neutropenia (il 41.7%), l'anemia (il 27%) e il thrombocytopenia (il 20.7%); Tra infezioni e invasioni - polmonite (il 9%); Tra i disordini comuni e i disordini nel sito di amministrazione del farmaco - ha aumentato la stanchezza (il 4.7%), un aumento di temperatura (3%) e l'edema periferico (il 1.3%). NLR serio più frequente è stato la polmonite (il 9.3%). Di altri casi seri di NLR, il neutropenia febbrile (il 4%), neutropenia (il 2%), thrombocytopenia (il 1.7%) e il VETN (il 1.7%) sono stati registrati.

Le reazioni indesiderabili spesso sono successe durante i due primi cicli di trattamento con pomidomide.

NLRs che succede in pazienti ha trattato una combinazione di pamildomide e dexamethasone sono presentati sotto in conformità con la classificazione di lesioni di organi e sistemi di organi di MedDRA, prendendo in considerazione la frequenza di tutt'HLR e la frequenza di HLR del 3o o 4o grado di gravità.

La frequenza del NLRs dato sotto è stata determinata in conformità con la classificazione seguente: molto spesso (> 1/10); Spesso (> 1/100, <1/10); Raramente (> 1/1000, <1/100).

NLR, registrato in studi clinici in pazienti con myeloma multiplo refrattario sullo sfondo di terapia con pamamidomide e dexamethasone

NLR di tutti i gradi di gravità

Malattie infettive e parassitiche: molto spesso - polmonite; Spesso - neutropenic sepsi, bronchopneumonia, bronchite, infezioni respiratorie acute, malattie infettive acute delle vie respiratorie superiori, nasopharyngitis.

Da parte del sangue e il sistema linfatico: molto spesso - neutropenia, thrombocytopenia, leukopenia, anemia; Spesso - neutropenia febbrile.

Dalla parte di metabolismo e nutrizione: molto spesso - una diminuzione in appetito; Spesso - hyperkalemia, hyponatremia.

Dal sistema nervoso: spesso - inibizione, neuropatia sensoriale periferica, capogiro, tremore.

Disordini della psiche: spesso confusione.

Dalla parte dell'organo di udienza e i disordini labirintici: spesso - vertigine.

Dalla parte delle navi: spesso - trombosi di vena profonda.

Dal sistema respiratorio, il petto e mediastinum: molto spesso - affanno, tosse; Spesso - thromboembolism dell'arteria polmonare.

Dalla distesa digestiva: molto spesso - diarrea, nausea, stitichezza; Spesso - vomito.

Dalla parte del fegato e i condotti di bile: raramente - hyperbilirubinemia.

Dalla pelle e i tessuti sottocutanei: spesso - una pelle avventata, di prurito.

Dal sistema musculoskeletal e il tessuto connettivo: molto spesso - dolore nelle ossa, spasmo muscolare.

Dalla parte dei reni e la distesa urinaria: spesso - fallimento renale, ritenzione urinaria.

Dai genitali e le ghiandole mammarie: spesso - dolore nella regione pelvica.

Disordini generali e disordini nel sito d'iniezione: molto spesso - stanchezza aumentata, febbre, edema periferico.

Cambiamenti in indicatori di laboratorio: spesso - neutropenia, leukopenia, thrombocytopenia, attività ALT aumentata.

NLR 3-4 gradi di gravità

Malattie infettive e parassitiche: spesso - neutropenic sepsi, polmonite, bronchopneumonia, infezioni respiratorie acute, malattie infettive acute delle vie respiratorie superiori; Raramente bronchite.

Da parte del sangue e il sistema linfatico: molto spesso - neutropenia, thrombocytopenia, anemia; Spesso - neutropenia febbrile, leukopenia.

Dalla parte di metabolismo e nutrizione: spesso - hyperkalemia, hyponatremia; Poco frequente - perdita di appetito.

Disordini della psiche: spesso confusione.

Dal sistema nervoso: spesso - ritardo; Raramente - neuropatia sensoriale periferica, capogiro, tremore.

Dalla parte dell'organo di udienza e i disordini labirintici: spesso - vertigine.

Dalla parte delle navi: raramente - trombosi di vena profonda.

Dal sistema respiratorio, il petto e mediastinum: spesso - affanno; Raramente - thromboembolism dell'arteria polmonare, tosse.

Dalla distesa digestiva: spesso - diarrea, vomito, stitichezza; Raramente - nausea.

Dalla parte del fegato e la distesa biliary: raramente - hyperbilirubinemia.

Dalla pelle e i tessuti sottocutanei: spesso - un'eruzione.

Dal sistema musculoskeletal e il tessuto connettivo: spesso - dolore nelle ossa; Raramente - spasmo muscolare.

Dalla parte dei reni e la distesa urinaria: spesso - fallimento renale.

Dai genitali e le ghiandole mammarie: spesso - dolore nella regione pelvica.

Disordini generali e disordini nel sito d'iniezione: spesso - stanchezza aumentata, febbre, edema periferico.

Cambiamenti in indicatori di laboratorio: spesso - neutropenia, leukopenia, thrombocytopenia, attività ALT aumentata.

Descrizione di NLRs scelto

Teratogenicity. Pomalidomide è strutturalmente simile a talidomide, teratogen conosciuto per una persona che provoca anomalie congenite gravi, minaccianti la vita. Ci fu un effetto teratogenic di pologidomide durante organogenesis principale quando fu usato in ratti e conigli. Rivolgendosi pamildomide durante gravidanza, la gente probabilmente avrà un effetto teratogenic (vedi "Controindicazioni" e "le Precauzioni").

Neutropenia e thrombocytopenia. Neutropenia è stato registrato nel 45.3% di pazienti che ricevono pologidomide in combinazione con dose bassa dexamethasone. Neutropenia del 3o o 4o grado di gravità è successo nel 41.7% di pazienti che prendono pologidomide in combinazione con dexamethasone in una dose bassa, con neutropenia raramente serio (il 2% di pazienti), non ha condotto a cessazione di trattamento, ha causato un'interruzione in Trattamento nel 21% di pazienti e la causa di riduzione di dose del 7.7% di pazienti.

Neutropenia febbrile (FN) è stato annotato nel 6.7% di pazienti su uno sfondo di pologidomide unito a dexamethasone in una dose bassa. Tutte le manifestazioni sono state del 3o e 4o grado di gravità. FN è stato riconosciuto come serio nel 4% di pazienti, ha causato un'interruzione in trattamento nel 3.7% di pazienti, la causa di riduzione di dose del 1.3% di pazienti. Nessuno dei pazienti completamente ha guarito il trattamento.

Thrombocytopenia è stato riferito nel 27% di pazienti che ricevono pologidomide in combinazione con dose bassa dexamethasone. Thrombocytopenia del 3o o 4o grado di gravità è stato nel 20.7% di pazienti, con thrombocytopenia considerato come serio nel 1.7% di pazienti, ha causato una riduzione di dose del 6.3%, un'interruzione in trattamento nel 8% e cessazione di trattamento nel 0.7% di pazienti.

Infezioni. Le infezioni sono state la manifestazione nonhematological più comune di tossicità: sono stati registrati nel 55% di pazienti con pomaladomide in combinazione con dose bassa dexamethasone. Approssimativamente la metà di queste infezioni è stata del 3o o 4o grado di gravità. Le complicazioni più frequenti sono state la polmonite e le infezioni di vie respiratorie superiori (in 10.7 e il 9.3% di pazienti, rispettivamente). Nel 24.3% di casi, le infezioni sono state gravi, e il 2.7% di pazienti è stato fatale (il grado 5). Le infezioni hanno richiesto la cessazione di trattamento nel 2% di pazienti, interruzione di trattamento nel 14.3% e riduzione di dose del 1.3% di pazienti.

Complicazioni di Thromboembolic. VETN sono stati scoperti nel 3.3% di pazienti che ricevono pologidomide in combinazione con dose bassa dexamethasone. VETN del 3o o 4o grado di gravità è stato annotato nel 1.3% di pazienti, nel 1.7% di pazienti con VETN sono stati riconosciuti come seri. VETN non sono stati accompagnati da un risultato fatale e non hanno richiesto la cessazione di trattamento.

L'uso profilattico di acido acetilsalicilico (o altri agenti di antipiastrina in pazienti ad alto rischio) è stato obbligatorio. In mancanza di controindicazioni, il trattamento con anticoagulanti è stato anche raccomandato.

Neuropatia periferica. La neuropatia periferica, per lo più del 1o o 2o grado di gravità, è stata annotata nel 12.3% di pazienti con pomaladomide in combinazione con dose bassa dexamethasone. Le reazioni del 3o o 4o grado di gravità sono state registrate nel 1% di pazienti.

Le neuropatie periferiche serie non si sono sviluppate, e il trattamento a questo proposito è stato interrotto nel 0.3% di pazienti.

Il tempo medio alla manifestazione di neuropatia periferica fu 2.1 settimane con oscillazioni da 0.1 a 48.3 settimane.

Il tempo medio prima di risoluzione di questa complicazione è stato 22.4 settimane.

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Gli effetti collaterali seguenti sono discussi in modo più dettagliato in altre sezioni di questa descrizione:

- rischi al feto (vedi "Precauzioni" e "Le istruzioni speciali");

- thromboembolism venoso e arterioso (vedi "Precauzioni" e "Le istruzioni speciali");

- la tossicità di hematological (vedi "Precauzioni");

- il hepatotoxicity (vedi "Precauzioni");

- Le reazioni d'ipersensibilità (vedi "Precauzioni");

- il capogiro e la confusione (vedi "Precauzioni");

- La neuropatia (vedi "Precauzioni");

- il rischio di neoplasmi maligni secondari (vedi "Precauzioni");

- Il tumore lysis la sindrome (vedi "Precauzioni").

Esperienza in prove cliniche

myeloma multiplo

Poiché gli studi clinici sono stati condotti con una serie diversa di condizioni, la frequenza di evento di reazioni sfavorevoli osservate in questi studi non può essere direttamente rispetto alla frequenza in altri studi e potrebbe non riflettere l'incidenza di effetti collaterali in pratica clinica.

Studi 1 ha valutato i dati di 219 pazienti (la popolazione di valutazione di sicurezza) chi ha ricevuto una combinazione di pamildomide in combinazione con dose bassa dexamethasone (112 pazienti) o solo pamamidomide (107 pazienti). Il numero medio di cicli di trattamento è stato 5. A causa di reazioni sfavorevoli, il 67% di pazienti in questo studio è stato costretto a interrompere il trattamento con uno dei due farmaci. Il 42% di pazienti in questo studio è stato costretto a ridurre la dose di uno di questi due farmaci a causa di reazioni sfavorevoli. Il 11% di pazienti è stato costretto a interrompere il trattamento a causa di reazioni sfavorevoli.

Studi 2 dati valutati da 450 pazienti (la popolazione di valutazione di sicurezza) chi sono stati trattati con una combinazione di pamildomide in combinazione con dose bassa dexamethasone (300 pazienti) o dose alta dexamethasone (150 pazienti). Il numero medio di cicli di trattamento per una combinazione di pamildomide in combinazione con dexamethasone in una dose bassa è stato 5. Utilizzando una combinazione di pamildomide in combinazione con dexamethasone in una dose bassa, il 67% di pazienti smise di ricevere pamildomide, il tempo medio prima che la prima sospensione fu 4.1 settimane. Il 27% di pazienti è stato costretto a ridurre la dose di pologidomide, il tempo medio alla prima riduzione di dose è stato 4.5 settimane. Il 8% di pazienti ha interrotto l'uso di pamildomide a causa di reazioni sfavorevoli.

Le reazioni sfavorevoli hanno commentato in Studio 1 (senza badare alla menzione della connessione con l'uso di pologidomide) (i dati a partire dal 1 marzo 2013)

I dati dati sotto (monomethacinamide contro una combinazione di pamildomide in combinazione con dose bassa dexamethasone) sono classificati secondo sistemi e organi in termini preferiti. Il primo gruppo di cifre dopo ogni termine (prima della virgola) è il numero totale di reazioni sfavorevoli che sono successe con una frequenza del 10% in Studio 1 con solo pamidomide (N = 107, 61 di tutti i 107 pazienti randomized solo a pologidomide, Dexamethasone) e una combinazione di pologidomide in combinazione con dexamethasone in una dose bassa (N = 112). Il secondo gruppo di cifre (dopo che il punto decimale) - i dati simili su reazioni sfavorevoli del 3o o 4o grado di gravità, annotata nel 5% di pazienti (l'asterisco "*" ha segnato reazioni sfavorevoli, i casi severi di cui sono stati osservati in almeno 2 pazienti in ogni Gruppo di partecipanti che ricevono pologidomide). Fra parentesi - i dati in % del numero di partecipanti alle prove.

Il numero di pazienti con almeno una reazione sfavorevole è stato 107 (il 100%) e 112 (il 100%), 98 (il 91.6%) e 102 (il 91.1%).

Da parte del sangue e il sistema linfatico: neutropenia * 57 (il 53.3%) e 55 (il 49.1%), 51 (il 47.7%) e 46 (il 41.1%); Anemia * 41 (il 38.3%) e 47 (il 42%), 25 (il 23.4%) e 24 (il 21.4%); Thrombocytopenia * 28 (il 26.2%) e 26 (il 23.2%), 24 (il 22.4%) e 21 (il 18.8%); Leukopenia 14 (il 13.1%) e 22 (il 19.6%), 7 (il 6.5%) e 11 (il 9.8%); neutropenia febbrile * <il 10% e <il 10%, 6 (il 5.6%) e 3 (il 2.7%); Lymphopenia 4 (il 3.7%) e 17 (il 15.2%), 2 (il 1.9%) e 8 (il 7.1%).

Disordini generali e disordini nel sito di amministrazione: stanchezza aumentata e asthenia * 62 (il 57.9%) e 70 (il 62.5%), 13 (il 12.1%) e 19 (il 17%); edema periferico 27 (il 25.2%) e 19 (il 17%), 0 (il 0%) e 0 (il 0%); Hyperthermia * 25 (il 23.4%) e 36 (il 32.1%), <il 5% e <il 5%; Febbre 11 (il 10.3%) e 14 (il 12.5%), 0 (il 0%) e 0 (il 0%).

Dalla distesa digestiva: stitichezza * 38 (il 35.5%) e 41 (il 36.6%), <il 5% e <il 5%; Diarrea 37 (il 34.6%) e 40 (il 35.7%), <il 5% e <il 5%; il Vomito * 15 (il 14%) e 16 (il 14.3%), <il 5% e 0 (il 0%).

Dal sistema musculoskeletal e il tessuto connettivo: mal di schiena * 37 (il 34.6%) e 36 (il 32.1%), 15 (il 14%) e 11 (il 9.8%); dolore di Musculoskeletal nel petto 25 (il 23.4%) e 22 (il 19.6%), <il 5% e 0 (il 0%); il Muscolo si contrane convulsamente 23 (il 21.5%) e 22 (il 19.6%), <il 5% e <il 5%; Arthralgia 18 (il 16.8%) e 17 (il 15.2%), <il 5% e <il 5%; debolezza Muscolare 15 (il 14%) e 15 (il 13.4%), 6 (il 5.6%) e 4 (il 3.6%); Dolore nelle ossa di 13 (il 12.1%) e 8 (il 7.1%), <il 5% e <il 5%; dolore di Musculoskeletal 13 (il 12.1%) e 19 (il 17%), <il 5% e <il 5%; Dolore nelle estremità 8 (il 7.5%) e 16 (il 14.3%), 0 (il 0%) e <il 5%.

Infezioni e invasioni: infezione delle vie respiratorie superiori 40 (il 37.4%) e 32 (il 28.6%), <il 5% e <il 5%; Polmonite * 30 (il 28%) e 38 (il 33.9%), 21 (il 19.6%) e 32 (il 28.6%); infezione di distesa urinaria * 11 (il 10.3%) e 19 (il 17%), 2 (il 1.9%) e 10 (il 8.9%); Sepsi * <il 10% e <il 10%, 6 (il 5.6%) e 5 (il 4.5%).

Dalla parte di metabolismo e disturbi alimentari: una diminuzione in appetito 25 (il 23.4%) e 21 (il 18.8%), <il 5% e 0 (il 0%); Hypercalcemia * 23 (il 21.5%) e 13 (il 11.6%), 11 (il 10.3%) e 1 (il 0.9%); Hypokalemia 13 (il 12.1%) e 13 (il 11.6%), <il 5% e <il 5%; Iperglicemia 12 (il 11.2%) e 17 (il 15.2%), <il 5% e <il 5%; Hyponatremia 12 (il 11.2%) e 14 (il 12.5%), <il 5% e <il 5%; Disidratazione * <il 10% e <il 10%, 5 (il 4.7%) e 6 (il 5.4%); Hypocalcemia 6 (il 5.6%) e 13 (il 11.6%), 0 (il 0%) e <il 5%.

Da parte del sistema respiratorio, il petto e gli organi mediastinal: dispnea * 38 (il 35.5%) e 50 (il 44.6%), 8 (il 7.5%) e 14 (il 12.5%); Tosse 18 (il 16.8%) e 25 (il 22.3%), 0 (il 0%) e 0 (il 0%); sanguinamento nasale 18 (il 16.8%) e 12 (il 10.7%), <il 5% e 0 (il 0%); tosse produttiva 10 (il 9.3%) e 14 (il 12.5%), 0 (il 0%) e 0 (il 0%); dolore di Oropharyngeal 6 (il 5.6%) e 12 (il 10.7%), 0 (il 0%) e 0 (il 0%).

Dalla parte del sistema nervoso: capogiro 24 (il 22.4%) e 20 (il 17.9%), <il 5% e <il 5%; neuropatia periferica 23 (il 21.5%) e 20 (il 17.9%), 0 (il 0%) e 0 (il 0%); Mal di testa 16 (il 15%) e 15 (il 13.4%), 0 (il 0%) e <il 5%; Tremore 11 (il 10.3%) e 15 (il 13.4%), 0 (il 0%) e 0 (il 0%).

Dalla pelle e i tessuti sottocutanei: 22 avventati (il 20.6%) e 18 (il 16.1%), 0 (il 0%) e <il 5%; Prudendo 16 (il 15%) e 10 (il 8.9%), 0 (il 0%) e 0 (il 0%); pelle secca 10 (il 9.3%) e 12 (il 10.7%), 0 (il 0%) e 0 (il 0%); Hyperhidrosis 8 (il 7.5%) e 18 (il 16.1%), 0 (il 0%) e 0 (il 0%); la Notte suda 5 (il 4.7%) e 14 (il 12.5%), 0 (il 0%) e 0 (il 0%).

Cambiamenti in indicatori di laboratorio: un aumento del livello di creatinine nel sangue * 20 (il 18.7%) e 11 (il 9.8%), 6 (il 5.6%) e 3 (il 2.7%); Diminuzione in peso del corpo 16 (il 15%) e 10 (il 8.9%), 0 (il 0%) e 0 (il 0%); Un aumento di peso del corpo di 1 (il 0.9%) e 12 (il 10.7%), 0 (il 0%) e 0 (il 0%).

Disturbi mentali: ansia 14 (il 13.1%) e 8 (il 7.1%), 0 (il 0%) e 0 (il 0%); Confusione di coscienza * 13 (il 12,1%) e 15 (il 13,4%), 6 (il 5,6%) e 3 (il 2,7%); Insonnia 7 (il 6.5%) e 18 (il 16.1%), 0 (il 0%) e 0 (il 0%).

Dalla distesa renale e urinaria: insufficienza renale 16 (il 15%) e 11 (il 9.8%), 9 (il 8.4%) e 8 (il 7.1%).

Le reazioni sfavorevoli hanno commentato in Studio 2 (i dati a partire dal 1 marzo 2013)

I dati presentati sotto (una combinazione di pamildomide in combinazione con dose bassa dexamethasone contro dexamethasone in una dose alta) sono classificati secondo sistemi e organi in termini preferiti. Il primo gruppo di cifre dopo ogni termine (prima della virgola) è il numero totale di reazioni sfavorevoli che sono successe con una frequenza del 5% con una combinazione di pamildomide unito a dose bassa dexamethasone (N = 300) e almeno 2% più spesso che con trattamento Dexamethasone in una dose alta (N = 150). Il secondo gruppo di cifre (dopo che il punto decimale) - i dati simili su reazioni sfavorevoli del 3o o 4o grado di gravità, annotata nel 1% di pazienti con una combinazione di pamildomide si è unito a dexamethasone in una dose bassa e almeno 1% più spesso che quando ha trattato la dose alta dexamethasone. Fra parentesi - i dati in % del numero di partecipanti alle prove. L'asterisco "*" ha segnato reazioni sfavorevoli, i casi severi di cui sono stati osservati in almeno 3 pazienti nel gruppo di partecipanti che hanno ricevuto pamidomide in combinazione con dose bassa dexamethasone, e è successo a una frequenza di almeno 1% più in alto che nel gruppo che riceve dexamethasone In una dose alta. La percentuale segnata "**" non ha incontrato i criteri che devono esser considerati un effetto collaterale di pamildomide in questa categoria di casi (cioè tutte le reazioni sfavorevoli o il terzo grado o il quarto grado le reazioni sfavorevoli).

Il numero di pazienti con almeno una reazione sfavorevole è stato 297 (il 99%) e 149 (il 99.3%), 259 (il 86.3%) e 127 (il 84.7%).

Da parte del sangue e il sistema linfatico: neutropenia * 154 (il 51.3%) e 31 (il 20.7%), 145 (il 48.3%) e 24 (il 16%); Thrombocytopenia 89 (il 29.7%) ** e il 44 (29.3%) **, il 66 (22%) ** e il 39 (26%) **; Leukopenia 38 (il 12.7%) e 8 (il 5.3%), 27 (il 9%) e 5 (il 3.3%); neutropenia febbrile * 28 (il 9.3%) e 0 (il 0%), 28 (il 9.3%) e 0 (il 0%).

Disordini generali e disordini nel sito di amministrazione: stanchezza aumentata e asthenia 140 (il 46.7%) e 64 (il 42.7%), il 26 (8.7%) ** e il 18 (12%) **; Hyperthermia * 80 (il 26.7%) e 35 (il 23.3%), il 9 (3%) ** e il 7 (4.7%) **; edema periferico 52 (il 17.3%) e 17 (il 11.3%), il 4 (1.3%) ** e il 3 (2%) **; Dolore il 11 (3.7%) ** e il 3 (2%) **, 5 (il 1.7%) e 1 (il 0.7%).

Infezioni e invasioni: infezione di vie respiratorie superiore * 93 (il 31%) e 19 (il 12.7%), 9 (il 3%) e 1 (il 0.7%); Polmonite * 58 (il 19.3%) e 20 (il 13.3%), 47 (il 15.7%) e 15 (il 10%); sepsi di Neutropenic * il 3 (1%) ** e il 0 (0%) **, 3 (il 1%) e 0 (il 0%).

Da parte della distesa digestiva: diarrea 66 (il 22%) e 28 (il 18.7%), il 3 (1%) ** e il 2 (1.3%) **; Stitichezza 65 (il 21.7%) e 22 (il 14.7%), 7 (2.3) e 0 (il 0%); Nausea 45 (il 15%) e 17 (il 11.3%), il 3 (1%) ** e il 2 (1.3%) **; Vomitando 23 (il 7.7%) e 6 (il 4%), 3 (il 1%) e 0 (il 0%).

Dal sistema musculoskeletal e il tessuto connettivo: mal di schiena * 59 (il 19.7%) e 24 (il 16%), 15 (il 5%) e 6 (il 4%); dolore di Osso * 54 (il 18%) e 21 (il 14%), 22 (il 7.3%) e 7 (il 4.7%); il Muscolo si contrane convulsamente 46 (il 15.3%) e 11 (il 7.3%), il 1 (0.3%) ** e il 1 (0.7%) **; Arthralgia 26 (il 8.7%) e 7 (il 4.7%), il 2 (0.7%) ** e il 1 (0.7%) **; Dolore nelle estremità il 20 (6.7%) ** e il 9 (6%) **, 6 (il 2%) e 0 (il 0%).

Da parte del sistema respiratorio, il petto e gli organi mediastinal: dispnea * 76 (il 25.3%) e 25 (il 16.7%), 17 (il 5.7%) e 7 (il 4.7%); Tosse 60 (il 20%) e 15 (il 10%), il 2 (0.7%) ** e il 1 (0.7%) **; COPD * il 5 (1.7%) ** e il 0 (0%) **, 4 (il 1.3%) e 0 (il 0%).

Dalla parte del sistema nervoso: neuropatia periferica 52 (il 17.3%) e 18 (il 12%), il 5 (1.7%) ** e il 2 (1.3%) **; Capogiro 37 (il 12.3%) e 14 (il 9.3%), il 4 (1.3%) ** e il 2 (1.3%) **; Mal di testa 23 (il 7.7%) e 8 (il 5.3%), il 1 (0.3%) ** e il 0 (0%) **; Tremore 17 (il 5.7%) e 2 (il 1.3%), il 2 (0.7%) ** e il 0 (0%) **; livello depressivo di coscienza il 5 (1.7%) ** e il 0 (0%) **, 3 (il 1%) e 0 (il 0%).

Dalla parte di metabolismo e disturbi alimentari: una diminuzione in appetito 38 (il 12.7%) e 12 (il 8%), il 3 (1%) ** e il 2 (1.3%) **; Hypokalemia 28 (il 9.3%) ** e il 12 (8%) **, 12 (il 4%) e 4 (il 2.7%); Hypocalcemia 12 (il 4%) ** e il 9 (6%) **, 5 (il 1.7%) e 1 (il 0.7%).

Dalla pelle e i tessuti sottocutanei: 23 avventati (il 7.7%) e 2 (il 1.3%), 3 (il 1%) e 0 (il 0%); Prudendo 22 (il 7.3%) e 5 (il 3.3%), il 0 (0%) ** e il 0 (0%) **; Hyperhidrosis 15 (il 5%) e 1 (il 0.7%), il 0 (0%) ** e il 0 (0%) **.

Cambiamenti in indicatori di laboratorio: una diminuzione nel numero di neutrophils 15 (il 5%) e 1 (il 0.7%), 14 (il 4.7%) e 1 (il 0.7%); Una diminuzione nel numero di piastrine il 10 (3.3%) ** e il 3 (2%) **, 8 (il 2.7%) e 2 (il 1.3%); Una diminuzione nel numero di globuli bianchi il 8 (2.7%) ** e il 1 (0.7%) **, 8 (il 2.7%) e 0 (il 0%); Aumento di ALT 7 (il 2.3%) ** e il 2 (1.3%) **, 5 (il 1.7%) e 0 (il 0%); Aumento del livello di AST il 4 (1.3%) ** e il 2 (1.3%) **, 3 (il 1%) e 0 (il 0%); Una diminuzione nel numero di linfociti il 3 (1%) ** e il 1 (0.7%) **, 3 (il 1%) e 0 (il 0%).

Dalla distesa renale e urinaria: insufficienza renale il 31 (10.3%) ** e il 18 (12%) **, 19 (il 6.3%) e 8 (il 5.3%).

Lesioni, ubriachezze e complicazioni che derivano dalla procedura: frattura di fianco * il 5 (1.7%) ** e il 1 (0.7%) **, 5 (il 1.7%) e 1 (il 0.7%).

Da parte del sistema riproduttivo e la malattia del petto: dolore nella pelvi il 6 (2%) ** e il 3 (2%) **, 4 (il 1.3%) e 0 (il 0%).

Altre reazioni sfavorevoli

Il seguendo non è le reazioni sfavorevoli summenzionate in pazienti con myeloma multiplo che riceve pologidomide, che deve esser considerato alla loro importanza.

Dal cuore: infarto del miocardio, atrial fibrillation, stenocardia, congestive arresto cordiaco.

Dalla parte dell'organo di udienza e i disordini labirintici: vertigine.

Dal tratto gastrointestinale: dolore nell'addome.

Disordini generali e disordini nel sito di amministrazione: deterioramento della condizione fisica generale, il dolore noncardiaco nel torace, i disordini di poliorganismo.

Dal sistema hepatobiliary: hyperbilirubinemia.

Infezioni e invasioni: la polmonite provocata da Pneumocystis jiroveci, infezione di virus syncytial respiratoria, neutropenic la sepsi, bacteremia, la polmonite provocata da virus syncytial respiratorio, cellulite, urosepsis, shock settico, la colite ha frequentato Clostridium difficile, la polmonite streptococcal, la polmonite focale, l'Infezione virale, l'infezione dei polmoni.

Cambiamenti in indicatori di laboratorio: livello ALT aumentato, abbassamento di livello di emoglobina.

Lesioni, ubriachezze e complicazioni che derivano dalla procedura: caduta, frattura di compressione, frattura di compressione della spina dorsale.

Dalla parte di metabolismo e disturbi alimentari: hyperkalemia, ritardo inerente allo sviluppo.

Dal sistema nervoso: un livello depressivo di coscienza, svenendo.

Disturbi mentali: un cambiamento in stato mentale.

Dalla parte dei reni e la distesa urinaria: ritenzione urinaria, hyponatremia.

Da parte del sistema riproduttivo e la malattia del petto: dolore nella regione pelvica.

Da parte del sistema respiratorio, il petto e gli organi mediastinal: malattia di polmone interstiziale, embolia polmonare, disordini respiratori, bronchospasm.

Disordini vascolari: hypotension.

Postricerca di marketing

In postmarketing di studi su pamidomide, condotto intorno al mondo, le reazioni sfavorevoli seguenti sono state identificate: pancytopenia, tumore lysis sindrome (SLO), reazioni allergiche (eg angioedema, urticaria), elevazione di enzima epatica, insufficienza epatica (compreso morte). Poiché queste reazioni sono scoperte spontaneamente in una popolazione di dimensioni non identificate, è non sempre possibile non ambiguamente valutare la loro frequenza o non ambiguamente associare il loro evento con l'uso di farmaci.

Interazione

Effetto di pologidomide su altri farmaci

Si ritiene che pologidomide non causa interazioni della droga pharmacokinetic clinicamente importanti associate con inibizione o induzione di cytochrome P450 isoenzymes o attivazione o inibizione di sistemi di trasporto, quando unito ai substrati di questi enzimi o mezzi di trasporto. La possibilità di tali interazioni della droga, compreso l'effetto di pologidomide sul pharmacokinetics di COCs, non è stata clinicamente valutata (vedi "Effetti collaterali" e "le Precauzioni").

Influenza di altri farmaci su pologidomide

Pomalidomide è parzialmente metabolized da isoenzymes CYP1A2 e CYP3A4 / 5 e è un substrato di P-gp. L'uso combinato di pamildomide con l'inibitore attivo CYP3A4 / 5 e P-gp ketoconazole o con inducer CYP3A4 potente / 5 carbamazepine clinicamente considerevolmente non ha intaccato l'azione di pologidomide. L'uso combinato dell'inibitore attivo di CYP1A2 fluvoxamine alla presenza di ketoconazole ha aumentato l'effetto di pamildomide nel 104% a un ambito di confidenza del 90% (il 88-122%) rispetto alla combinazione di pologidomide + ketoconazole. Se un inibitore attivo di CYP1A2 (eg ciprofloxacin, enoxacin e fluvoxamine) è usato in congiunzione con pamildomide, allora tali pazienti devono accuratamente controllare NLP.

Dexamethasone

La terapia combinata con pamalidomide in dosi ripetute fino a 4 mg e dexamethasone in dosi di 20-40 mg (dolcemente inducible inducer di alcun CYP isoenzymes, compreso CYP3A) in pazienti con myeloma multiplo non è stata accompagnata da una violazione del pharmacokinetics di pologidomide rispetto a monoterapia con pologidomide.

L'effetto di dexamethasone su warfarin non è stato studiato, perciò è raccomandato che la concentrazione di warfarin è strettamente controllata sullo sfondo di terapia di combinazione.

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Pomalidomide è metabolized principalmente da CYP1A2 e CYP3A, inoltre è un substrato di P-gp.

I farmaci che possono aumentare la concentrazione di pomeledomide in plasma sanguigno

Inibitori di CYP1A2. L'esposizione di pamildomide aumenta quando unito a un inibitore forte di CYP1A2 (fluvoxamine) alla presenza di un inibitore forte di CYP3A4 / 5 e P-gp (ketoconazole). Ketoconazole in mancanza di un inibitore di CYP1A2 non aumenta l'esposizione di pologidomide. L'uso combinato di inibitori forti di CYP1A2 (eg ciprofloxacin e fluvoxamine) deve esser evitato. Se l'uso simultaneo di inibitori forti di CYP1A2 alla presenza di inibitori forti di CYP3A4 e P-gp è richiesto, la dose di pologidomide deve esser ridotta nel 50%.

L'effetto dell'inibitore CYP1A2 in mancanza di inibitori di CYP3A4 e P-gp non è stato studiato. Gli effetti tossici devono esser controllati se gli inibitori CYP1A2 sono aggiunti a trattamento senza l'uso combinato di un inibitore di CYP3A4 e P-gp, e in caso di necessità, riducono la dose.

I farmaci che possono ridurre la concentrazione di pomeledomide in plasma sanguigno

Fumo. Il fumo di tabacco può ridurre l'esposizione di pamildomide all'induzione di CYP1A2. I pazienti devono esser avvertiti su una diminuzione possibile nell'efficacia di pologidomide in fumo.

Induttori CYP1A2. L'uso combinato di pamildomide con inducers di CYP1A2 non è stato studiato, ma può ridurre l'esposizione di pologidomide.

Overdose

Pomalidomide in dosi sole alte fino a 50 mg in volontari sani e in dosi di 10 mg con dosatura quotidiana ripetuta in pazienti con myeloma multiplo non ha causato effetti indesiderabili seri a causa di overdose.

Le raccomandazioni specifiche per il trattamento di un'overdose di pologidomide sono assenti. Non si sa se pomildomide e il suo metabolites sono tirati fuori da dialisi. In caso di un'overdose, la terapia di aiuto è raccomandata.

Itinerari di amministrazione

Dentro.

Misure precauzionali

Il trattamento con pomeledomide deve esser iniziato ed effettuato sotto la supervisione di hematologist esperto o chemotherapist.

Complicazioni di Hematologic. In pazienti con ricorrente / myeloma multiplo resistente, neutropenia è il più comunemente riferito nel 3o o il 4o grado il gruppo di NLR; Il seguendo in frequenza - anemia e thrombocytopenia. I pazienti hanno bisogno di controllare reazioni hematologic non desiderate, particolarmente neutropenia. I pazienti devono esser informati sulla necessità di riferire di aumenti termici di un modo tempestivo. I dottori devono controllare pazienti per sintomi di sanguinamento aumentato, compreso sanguinamento nasale, particolarmente con terapia di fatto concomitante con farmaci che aumentano il rischio di sanguinamento. Un'analisi del sangue completa deve esser compiuta prima del trattamento, poi settimanalmente durante le 8 prime settimane, allora 1 volta per mese. Dovrebbe cambiare la dose di pamildomide, l'uso di sostituti di sangue e / o le preparazioni di fattore di crescita.

Complicazioni di Thromboembolic. Le complicazioni thromboembolic venose (la trombosi di vena principalmente profonda e l'embolia polmonare) e i disordini thrombotic arteriosi si sono sviluppate in pazienti con pologidomide in combinazione con dexamethasone. I pazienti con fattori di rischio per thromboembolism, compreso trombosi precedenti, devono esser accuratamente controllati. È necessario prendere tutte le misure possibili per minimizzare fattori di rischio (per esempio, il fumo, l'ipertensione, hyperlipidemia). I pazienti e i dottori devono controllare i segni e i sintomi di thromboembolism. I pazienti devono esser avvertiti che devono cercare l'aiuto medico per sintomi come affanno, dolore al petto, tumefazione delle mani e i piedi. In mancanza di controindicazioni, il trattamento con anticoagulanti (come acido acetilsalicilico, warfarin, heparin o clopidogrel) è raccomandato, particolarmente in pazienti con fattori di rischio supplementari per trombosi.

La decisione di condurre misure preventive è presa dopo una valutazione minuziosa dei fattori di rischio per ogni paziente. In prove cliniche, i pazienti hanno ricevuto l'acido acetilsalicilico profilattico o altra terapia antithrombotic. L'uso di farmaci erythropoietic è accompagnato da un rischio di complicazioni thrombotic, compreso thromboembolism. Perciò, l'erythropoietic i farmaci, così come altri farmaci che possono aumentare il rischio di thromboembolism, deve esser usato con prudenza.

Neuropatia periferica. I pazienti con neuropatia periferica> il 2o grado di gravità non sono stati inclusi negli studi clinici su pologidomide. Decidendo sull'appuntamento di trattamento con pamildomide, tali pazienti hanno bisogno di essere cauti.

Disfunzione severa del cuore. I pazienti con disfunzione cardiaca severa (congestive l'arresto cordiaco (la classe III o IV di NYHA), l'infarto del miocardio tra 12 mesi prima dello studio, l'angina pectoris instabile o male controllata) non furono inclusi negli studi clinici su pologidomide. Decidendo sull'appuntamento di trattamento con pamildomide, tali pazienti hanno bisogno di essere cauti.

Tumore lysis sindrome (SLO). Il più gran rischio di OA è presente in pazienti con un gran carico di tumore al momento d'iniziazione di trattamento. Questi pazienti devono esser accuratamente controllati con misure preventive adatte.

Tumori primari di altra localizzazione. La formazione di tumori maligni primari di altra localizzazione è stata registrata in pazienti che ricevono pologidomide. Il medico generico deve accuratamente esaminare pazienti prima di e durante trattamento con metodi standard di dare in cinema neoplasmi per identificare il tumore primario di altra posizione e, in caso di necessità, prescrivere il trattamento adatto.

Reazioni allergiche. I pazienti con reazioni allergiche severe a talidomide o lenalidomide nell'anamnesi non sono stati inclusi negli studi clinici su pamildomide. Tali pazienti possono avere un rischio aumentato di reazioni d'ipersensibilità sviluppanti e non devono ricevere pamildomide.

Capogiro e confusione. Ci sono relazioni di capogiro e confusione sullo sfondo di pologidomide. I pazienti devono evitare situazioni dove il capogiro e la confusione possono presentare un problema e non prendono altri farmaci che possono causare gli stessi disordini senza consiglio medico precedente.

Precauzioni per disposizione e trattamento. Le capsule di pologidomide non possono esser aperte o rotte. Quando la polvere di pologidomide sale sulla pelle, deve esser lavato immediatamente con sapone e acqua. Quando il contatto con pimildomide con membrane mucose, devono esser completamente risciacquati con acqua.

Devono liberarsi di polysaccharide non usato e i materiali contaminati in conformità con requisiti stabiliti. A fine di trattamento, i farmaci non usati sono consigliati di esser restituiti a un'istituzione medica.

L'effetto sulla capacità di avanzare e lavorare con macchine. Pomalidomide ha poco o l'influenza moderata sulla capacità di azionare o fare funzionare macchine. Alcuni effetti collaterali di pamelidomide, come stanchezza, la confusione, la confusione e il capogiro, possono sfavorevolmente intaccare la capacità di avanzare ed effettuare attività potenzialmente pericolose che richiedono l'attenzione aumentata e la velocità di reazioni psicomotorie. Quando tali fenomeni indesiderabili appaiono, dovrebbe trattenersi da queste attività.

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Embrione e fetotoxicity

Pomalidomide è una cosa analoga di talidomide e è contraindicated per uso in gravidanza. Il talidomide è teratogen conosciuto per una persona che provoca anomalie congenite gravi o la morte di un embrione e un feto. L'uso di pamildomide è permesso solo per partecipazione al Programma di Protezione di Gravidanza (vedi "Istruzioni speciali").

Le donne con potenziale riproduttivo mantenuto devono evitare la gravidanza prendendo pamildomide e durante almeno 4 settimane dopo completamento di terapia.

Le donne devono decidere di astenersi da relazioni sessuali o usare 2 metodi affidabili di contraccezione 4 settimane prima di trattamento di avviamento con pamidomide, durante terapia, durante interruzioni di trattamento e durante 4 settimane dopo l'abolizione di terapia con pamildomide.

Prima dell'inizio di terapia, due esami di gravidanza negativi devono esser ottenuti. La prima prova non deve esser compiuta più tardi che 10-14 giorni e il secondo non più tardi che 24 ore prima dell'appuntamento di terapia pomaladomide, poi settimanalmente per il primo mese e poi ogni mese per donne con un ciclo mestruale regolare o ogni 2 settimane per donne con cicli mestruali irregolari.

Gli uomini. Pomalidomide è definito nel liquido seminale di pazienti che hanno ricevuto questo farmaco. Perciò, gli uomini devono sempre usare il latice o i preservativi sintetici durante rapporti sessuali con donne con potenziale di gravidanza mantenuto durante presa pologidomide e fino a 28 giorni dopo completamento di terapia, anche se sono stati sottoposti a una vasectomia. Gli uomini che prendono pologidomide non devono essere donatori di sperma.

Donazione di Blood. I pazienti non devono essere donatori di sangue durante il periodo di trattamento con pomidomide e altro 1 mese dopo che il completamento di questo farmaco, possono dare Blood a un paziente incinto il cui feto non deve esser esposto all'azione di pamildomide.

VTE e thromboembolism arterioso

In pazienti che ricevono pologidomide, i casi di VTE (la trombosi di vena profonda e l'embolia polmonare) e thromboembolism arterioso (l'infarto del miocardio e il colpo) sono stati osservati. In Studio 2, nel quale la terapia di anticoagulante è stata prescritta, il thromboembolism è successo nel 8% di pazienti che hanno ricevuto una combinazione di pamildomide in combinazione con dose bassa dexamethasone e il 3.3% di pazienti che ricevono la dose alta dexamethasone. VTE è successo nel 4.7% di pazienti che ricevono pologidomide in combinazione con dose bassa dexamethasone e il 1.3% che riceve la dose alta dexamethasone. I casi di thromboembolism arterioso includono la definizione di thromboembolism arterioso, ischemic cerebrovascular le condizioni e IHD. Tali casi sono successi nel 3% di pazienti che ricevono pologidomide in combinazione con dose bassa dexamethasone, e nel 1.3% di pazienti che ricevono la dose alta dexamethasone.

I pazienti con fattori di rischio esistenti, compreso trombosi precedenti, possono essere più a rischio per sviluppare VTE e thromboembolism arterioso, e le misure devono esser prese per minimizzare questi fattori (per esempio, hyperlipidemia, l'ipertensione, fumando). È consigliato prevenire la trombosi e scegliere uno stile di vita basato sui fattori di rischio disponibili al paziente individuale.

Tossicità di Hematologic

In studi 1 e 2, il neutropenia è stato la reazione sfavorevole più comune del 3o fino a 4a laurea di pazienti che ricevono pologidomide in combinazione con dexamethasone in una dose bassa, seguita da anemia e thrombocytopenia. Neutropenia di qualsiasi gravità è stato annotato nel 51% di pazienti in entrambi gli studi. La proporzione di neutropenia di grado 3-4 è stata il 46%, e la proporzione di neutropenia febbrile è stata il 8%.

La tossicità di Hematological, particolarmente neutropenia, deve esser controllata. Un'analisi del sangue completa deve esser fatta settimanalmente durante le 8 prime settimane e poi in una base mensile. Può prendere un'interruzione in trattamento o regolazione di dose.

Hepatotoxicity

In pazienti che ricevono pologidomide, ci sono stati casi d'insufficienza epatica, compreso letali. C'è stato anche un aumento del livello di ALT e bilirubin. La funzione di fegato deve esser controllata in una base mensile. Se il livello di aumenti di enzimi epatici, il trattamento deve esser fermato e la valutazione clinica compiuta. Dopo aver restaurato gli indici ai valori iniziali, la terapia in una dose ridotta può esser considerata.

Reazioni d'ipersensibilità

Ci sono state relazioni di angioedema e reazioni dermatological severe. In casi di angioedema, exfogliazione della pelle, gonfiarsi o qualsiasi altra reazione dermatological severa, è necessario fermare l'uso di pamildomide e non il trattamento di curriculum vitae.

Capogiro e confusione

In studi 1 e 2, il 14% e il 7% di pazienti, rispettivamente, hanno sentito il capogiro e la confusione in pazienti che hanno ricevuto pamildomide in combinazione con dose bassa dexamethasone; casi simili del 3o o 4o grado di gravità - in 1 e il 3% di pazienti, rispettivamente. I pazienti devono esser ordinati a evitare situazioni in cui il capogiro o la confusione possono presentare un problema e non prendere altri farmaci che possono provocare il capogiro o la confusione senza attenzione medica appropriata.

Neuropatia

In studi 1 e 2, tra pazienti che ricevono pologidomide in combinazione con dose bassa dexamethasone, la neuropatia è stata annotata nel 18% di pazienti, l'approssimativamente 12% di pazienti ha provato la neuropatia periferica. In Studio 2, il grado 3 neuropatia è stata annotata nel 2% di pazienti. Non ci sono stati casi di reazioni sfavorevoli neuropathic del 4o grado di gravità in entrambi gli studi.

Il rischio di prendere un tumore primario di altra posizione

Studiando polymidomide come un farmaco, sottoponendosi a prove cliniche che non toccano myeloma multiplo, i casi di leucemia myelogenous acuta sono annotati.

Tumore lysis sindrome (SLO)

In pazienti che ricevono pologidomide, ci può essere un OA; Questo rischio esiste per pazienti con un carico di tumore alto prima dell'appuntamento di pologidomide. Tali pazienti devono essere sotto monitoraggio costante e le precauzioni adatte devono esser prese.

Istruzioni speciali

Programma di protezione di gravidanza

L'attaccamento severo a tutti i requisiti del Programma di Protezione di Gravidanza deve rivolgersi a tutti i pazienti se la mancanza di potenziale genitale non è in modo affidabile provata.

Per donne senza potenziale di gravidanza

Le donne che sono trattate o chi sono il compagno sessuale del paziente non sono considerate fertili alla presenza di almeno uno dei fattori elencati:

- l'età ≥50 anni e durata di amenorrhea naturale ≥1 anni (amenorrhea a causa di terapia di antitumore o durante allattamento al seno non esclude la presenza di potenziale genitale);

- primo fallimento delle ovaie, confermate da un ginecologo;

- salpingo-oophorectomy bilaterale o isterectomia nell'anamnesi;

- genotipo XY, la sindrome di tornitore, difetto anatomico dell'utero.

Assistenza psicologica

L'uso di pamildomide in donne con potenziale riproduttivo mantenuto è contraindicated nel caso in cui una delle condizioni seguenti non sia fattibile.

Una donna debba:

- Capisca la possibilità di effetto teratogenic di pamildomide sul feto;

- Capisca la necessità di uso continuo di metodi efficaci di contraccezione durante 4 settimane prima dell'inizio di trattamento, durante trattamento e 4 settimane dopo la fine di trattamento con pamildomide;

- perfino nel caso di amenorrhea, soddisfaccia a tutte le regole di contraccezione efficace;

- sia capace di soddisfare a tutte le regole di contraccezione efficace;

- Sapere e capire le conseguenze possibili in caso di gravidanza sullo sfondo di ricevere pamildomide, così come la necessità di trattamento urgente di consiglio in caso di gravidanza sospettata;

- Capisca la necessità di soddisfare a tutte le regole di contraccezione efficace sullo sfondo di pologidomide, il ricevimento di cui può esser iniziato immediatamente dopo aver ricevuto risultati negativi dell'esame di gravidanza

- sia conscio della necessità di una gravidanza lo provano e compiono ogni 4 settimane;

- confermare che capisce il rischio e le precauzioni necessarie associate con l'uso di pamildomide.

Il dottore deve assicurarsi che una donna con un potenziale di gravidanza mantenuto:

- incontra tutte le condizioni del Programma di Prevenzione di Gravidanza, compreso un livello adeguato di comprensione dei suoi requisiti;

- è d'accordo con le suddette condizioni.

Usi in uomini

I dati da studi sul pharmacokinetics di pologmidomide in volontari (gli uomini) indicano che pologiadomide può esser contenuto nello sperma del paziente. Come una misura precauzionale, tutti gli uomini che prendono pomidomid devono soddisfare alle condizioni seguenti.

Un uomo deve:

- capisca il rischio possibile di effetti teratogenic di pamildomide in contatto sessuale con una donna incinta o una donna con un potenziale di gravidanza mantenuto;

- Capisca la necessità di usare preservativi per contatto sessuale con una donna incinta o una donna con un potenziale di gravidanza mantenuto che non usa metodi anticoncezionali affidabili durante il periodo di trattamento e tra 7 giorni dopo sospensione e / o il completamento di trattamento. Perfino dopo una vasectomia, un uomo deve usare un preservativo con contatto sessuale con una donna incinta, poiché in mancanza di spermatozoa, il suo sperma può contenere pamildomide;

- Capisca che se un compagno diventa incinto durante il suo trattamento con pamildomide o tra 7 giorni dopo terapia interrompente con pamildomide, deve immediatamente informare il suo / il suo dottore trattante su esso, e il compagno è consigliato di consultare un teratologist per esame e consultazione.

Regole anticoncezionali

Le donne con potenziale riproduttivo mantenuto devono usare uno dei metodi molto efficaci di contraccezione durante 4 settimane prima dell'inizio di trattamento, durante trattamento e durante 4 settimane dopo la fine di trattamento con pamildomide perfino in caso di un'interruzione in trattamento. L'eccezione è fatta da pazienti che per molto tempo completamente si trattengono da relazioni sessuali, che è confermato in una base mensile. Se il paziente non ha un metodo efficace di contraccezione, deve esser mandata da un ginecologo per il metodo di contraccezione e l'inizio del suo uso.

Gli esempi di metodi molto efficaci di contraccezione includono:

- innesti ormonali sottocutanei;

- sistemi intrauterini quel rilascio levonorgestrel;

- preparazioni di magazzino di acetato medroxyprogesterone;

- legazione delle tube di Falloppio;

- I rapporti sessuali con un compagno che si è sottoposto a una vasectomia; la Vasectomia è confermata da due liquido seminale negativo analizza;

- Le targhe contenenti il progesterone che inibiscono l'ovulazione (eg, desogestrel).

L'ammissione COC non è raccomandata per pazienti con multiplo myeloma a causa di un rischio aumentato di complicazioni thromboembolic in disparte di trattamento con pamildomide e dexamethasone. Se il paziente usa COC, deve esser trasferito a uno dei metodi efficaci di contraccezione elencata sopra. Il rischio aumentato di thromboembolism persiste durante 4-6 settimane dopo cessazione di amministrazione COC. L'efficacia di contraccettivi ormonali può esser ridotta con l'amministrazione simultanea di dexamethasone.

Gli innesti ormonali sottocutanei o i sistemi intrauterini che rilasciano levonorgestrel sono associati con un rischio aumentato di complicazioni infettive al momento del loro collocamento e con sanguinamento vaginale irregolare. I pazienti con neutropenia che usa questi metodi di contraccezione devono essere antibiotici profilatticamente prescritti.

L'uso di sistemi intrauterini che rilasciano il rame non è generalmente raccomandato all'alto rischio di sviluppare complicazioni infettive al momento d'innesto e perdita di sangue aumentata durante mestruazione, che può esacerbare neutropenia pronunciato o thrombocytopenia.

Prove di gravidanza

In conformità con pratica accettata, esami di gravidanza con una sensibilità minima di 25 mIU / il millilitro deve esser compiuto sotto la supervisione di un dottore da tutte le donne con potenziale riproduttivo mantenuto, compreso quelli che completamente e definitivamente si astengono da relazioni sessuali.

Secondo le raccomandazioni, l'esame di gravidanza, l'appuntamento e la consegna di pamidomide devono esser condotti durante lo stesso giorno. Una donna con un potenziale di gravidanza mantenuto deve ricevere pamildomide non più tardi di 7 giorni dopo l'appuntamento di trattamento.

Prima dell'inizio di trattamento. Dopo che il paziente ha usato un metodo efficace di contraccezione durante 4 o più settimane, la prova è compiuta sotto la supervisione del medico generico essente presente durante il giorno di appuntamento di pamildomide o 3 giorni prima della visita al medico generico essente presente. La prova deve confermare l'assenza del paziente di gravidanza al momento dell'inizio di prendere pologidomide.

Durante e dopo trattamento. L'esame di gravidanza sotto supervisione medica deve esser ripetuto ogni 4 settimane, compreso 4 settimane dopo della fine di trattamento. Le prove sono compiute durante il giorno della visita o tra 3 giorni prima della visita al medico generico essente presente.

Gli uomini

Pomalidomide è trovato nello sperma umano durante trattamento con questo farmaco. Come una misura precauzionale e prendendo quei gruppi in considerazione di pazienti che possono prolungare il tempo fino a eliminazione di pamidomide, come pazienti con insufficienza renale, tutti gli uomini che prendono pamidomide, compreso quelli che hanno avuto una vasectomia, devono usare preservativi in ogni parte del corso di trattamento, durante interruzioni in Trattamento e tra 7 giorni dopo cessazione di trattamento se la loro compagna è una donna incinta o una donna con un potenziale di gravidanza mantenuto che non usa la contraccezione.

Ai pazienti non permettono di essere donatori di sangue, sperma o sperma durante il periodo di trattamento intero (compreso interruzioni in trattamento) e tra 7 giorni dopo il completamento di pologidomid


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