Classificazione di Cardio-cytoprotectors da Localizzazione di effetto Farmacologico

1. Dentro - mitochondrial cytoprotectors:

1.1. Inibizione di ossidazione acida grassa:

- Soppressione di acidi grassi betaokisleniya (Trimetazidine);

- La soppressione del trasporto di acidi grassi nel mitochondria (Mildronate);

1.2. Stimolazione diretta di ossidazione di glucosio (2etil6metil3oksipiridina succinate);

1.3. Stimolazione della catena cytochrome (coenzyme Q10).

2. Il substrato di energia trasporta nel mitochondria (phosphocreatine, il miscuglio d'insulina del glucosio, succinic l'acido).

3. La stimolazione di anaerobic glycolysis (tiatriazolin) - poco si è sviluppata e inefficiente.

4. antiossidanti e mitochondrial cytoprotectors possesso di proprietà di antiossidante.

L'inibizione più fisiologica l'ossidazione di acidi grassi è pFOXingibitory (gli inibitori di ossidazione acidi grassi parziali). Uno del più largamente usato nella pratica cardiological Trimetazidine i farmaci metabolici sono l'azione basata che si trova la b-ossidazione di acidi grassi liberi nel mitochondria in blocco di acidi grassi liberi in mitochondria in ischemia, avendo come conseguenza l'inibizione di sintesi ATP di acidi grassi liberi. Perciò, la fonte di energia principale per la sintesi di ATP diventa l'ossidazione di glucosio quale a biossido di carbonio e acqua è richiesto per 30% meno ossigeno (calcolato per una molecola di ATP) che per ossidazione acida grassa, che in fin dei conti conduce a risparmi importanti in ossigeno per sintesi ATP all'interno del mitochondria [3, 36]. Fino a oggi, parecchi studi hanno mostrato un effetto positivo di trimetazidine sulla cascata patologica di disordini che si sviluppano in myocardial ischemia. Così, l'uso di trimetazidine previene l'esaurimento di fonti di energia (come glycogen) nel muscolo cardiaco, riduce il contenuto di ioni di calcio e di sodio in cardiomyocytes. Trimetazidine riduce la permeabilità passiva delle membrane e li fa più resistente a hypoxic e danno meccanico. Sotto l'influenza del farmaco diminuisce il rilascio di enzimi cardiomyocytes il danno come creatine phosphokinase e lattato dehydrogenase.

Altro rappresentante di questo gruppo è Mildronate che a differenza di Trimetazidine riduce il tasso di biosintesi di carnitine dal suo predecessore – la gamma-butirobetaine. Questo conduce più lentamente carnitine trasportano la catena lunga gli acidi grassi attraverso la membrana mitochondrial, senza intaccare il metabolismo di catena corta gli acidi grassi. In questo caso acceso un sistema alternativo di produzione di energia - l'ossidazione di glucosio, che è un uso più efficiente di ossigeno per sintesi ATP. Il vantaggio di Mildronate è quello che quando non riceve in mitochondria ha aumentato la concentrazione di prodotti intermedi ossidati di metabolismo acido grasso, che a sua volta può essere una fonte di lipo-perossidi tossici che hanno come conseguenza l'attivazione di processi radicali liberi in myocardial ischemia e reperfusion. Inoltre, la gamma-butirobetaina di accumulazione stimola la biosintesi di ossido nitrico, che normalizza la funzione endoteliale, la riduzione di aggregazione di piastrina e alla fine - una normalizzazione di tono vascolare. Comunque, non possiamo escludere l'altro meccanismo di formazione durante trattamento con ossido nitrico Mildronate - la riduzione dell'intensità del suo inactivation da radicali liberi. Parecchi studi scientifici hanno mostrato che l'uso di Mildronate in pazienti con angina stabile ha ridotto la frequenza di attacchi di angina e il consumo giornaliero medio di nitrato corto, nello stesso momento c'è stato un aumento di tolleranza di esercizio. Mildronate di effetti terapeutico e protettivo ha attuato ai suoi effetti sulla catena di energia metabolica, che garantisce il funzionamento pieno delle celle in condizioni ischemic. Il raggiungimento di questi effetti è effettuato riducendo il tasso di ossidazione acido grasso in condizioni ischemic (il risparmio di energia), l'attivazione di glycolysis per produzione di energia, il farmaco di formazione (il precondizionamento), l'induzione di biosintesi di ossido nitrico, ha diminuito la resistenza vascolare periferica.

Così, Mildronat alle caratteristiche uniche del suo meccanismo di azione è il farmaco di scelta tra altro cardio-metabolico per il trattamento di pazienti con forme croniche di CAD, arresto cordiaco cronico di origine ischemic, così come per correzione di disordini metabolici da organi di obiettivo mentre l'ipertensione. Sistemando il meccanismo di azione di Meldonium alla clinica, ci sono parecchi punti importanti: in primo luogo, l'uso del farmaco anche quando CHD iniziale permette la protezione myocardial contro ischemia e previene il peggioramento di malattia cardiaca, come disordini metabolici nel myocardium comincia molto ancora prima che il quadro clinico sviluppato di angina. In secondo luogo, l'aggiunta di Mildronate a standard antianginal la terapia conduce a una riduzione importante del numero di attacchi di angina, riduca il requisito quotidiano di nitroglicerina, tolleranza di esercizio di aumento, diminuzione in classe funzionale e alla fine - per migliorare la qualità della vita di pazienti. In terzo luogo, in myocardial acuto ischemia l'applicazione di Mildronate conduce a restrizione necrosis nel 30% in infarto del miocardio acuto - per ridurre cambiamenti metabolici, e durante reperfusion - il restauro di funzione cardiaca e la riduzione dell'incidenza di ventricular fibrillation.

L'efficacia e la sicurezza del prodotto originale Mildronate con malattia di arteria coronaria e ipertensione provata in studi clinici numerosi che rispondono al requisito i requisiti di medicina situata nella prova. Così, una valutazione relativa dell'efficacia Mildronate in pazienti CHD con angina stabile mostrò che l'aggiunta di Mildronate la terapia tradizionale CHD cronica che incluse l'aspirina, statins, la beta-adreno selettiva blockators e i nitrati funzionanti a lungo (i pazienti lo riceverono durante almeno 4 mesi prima d'iscrizione e continuarono di ricevere in dosi quotidiane costanti nel corso di seguito), ha permesso considerevolmente riduce la frequenza di attacchi di angina e riduce la necessità di nitrati funzionanti modo corto [22, 25]. Nello stesso momento in giornali separati chiaramente visti una diminuzione nella frequenza di attacchi di angina e aumento la necessità di nitrati sublinguali in ricezione di pazienti Mildronate (ha valutato la dose di Mildronate di 500 mg / il giorno e 1000 mg / il giorno). In altro giudizio modo aperto controllato ha studiato l'effetto di Mildronate su processi di oxidative e funzione endoteliale in pazienti anziani con malattia di arteria coronaria. Mentre l'assunzione dei farmaci fondamentali in combinazione con Mildronate (500 mg al giorno) durante 12 settimane, mostrò una riduzione del livello iniziale di lipid peroxidation i prodotti in media nel 33% e aumentò la resistenza di LDL a ossidazione nel 26%. Inoltre, i pazienti hanno mostrato un aumento di ossido nitrico metabolites nel sangue (1.4 volte medie) rispetto a prima d'ingestione.

Di particolar interesse sono i risultati di un internazionale, un multicentro, randomized, le prove cliniche doppie cieche, controllate dal placebo MILSS II, in quello che si ha dimostrato che la presa di Mildronate nella cura di angina stabile in combinazione con terapia standard conduce a un miglioramento importante del paziente e migliori la qualità della vita del paziente. Lo scopo dello studio era quello di valutare l'efficacia e la sicurezza di terapia di Mildronate a una dose di 1000 mg al giorno su uno sfondo di terapia standard in pazienti con angina stabile. I risultati hanno mostrato che in pazienti ha trattato Mildronate, durata del carico funzionale (FN) aumentato nel 10%, mentre nel gruppo di placebo - il solo 2.4%. Dopo di 12 mesi di trattamento, la differenza di durata tra i gruppi che compiono FN fu il 13% in favore del gruppo di presa di pazienti Mildronate (p = 0.009). Si deve annotare che nel gruppo di placebo a 12mu la durata il trattamento di mese di FN fu sotto il 2.1% rispetto al trattamento durante il 6o mese. Prima di trattamento il tempo medio di evento di depressione di segmento di S. di 1 mm o più nel gruppo di pazienti ha trattato Mildronate, è stato 425.63 ± 160.97 secondi, mentre nel gruppo di placebo - con 398.98 ± 145.75 (le differenze tra i gruppi non sono state statisticamente importanti, p = 0,185). Dopo che 12 mesi di trattamento, la cifra nel gruppo di trattamento attivo, sono aumentati a 483,83 ± 193,99 secondi, mentre nel gruppo di placebo - fino a 425,98 ± 159,12 (p = 0,01). I risultati hanno esistito permesso di concludere che 12 mesi la terapia di Meldonium hanno aumentato la durata del FN fino a depressione di SEGMENTO DI S. di 1 mm nel 13.6% rispetto a linea di base. La differenza di tassi tra gruppi di trattamento in mese di 12 m di trattamento fu il 13.9% in favore di Mildronate. Così, i risultati dello studio MILSS II dimostrano che l'addizione di Mildronate a terapia standard di CHD aumenta la tolleranza di pazienti al FN, aumenta il livello del massimo sono arrivati a FN, durata del FN all'evento di angina e depressione di segmento di S., e migliorano la qualità della vita di pazienti.

Un posto speciale nello studio sui cardio-protettori di efficacia con CHD è dato al loro uso in trombosi coronarica angioplasty. L'intervento di trombosi coronarica di Percutaneous (PCI) e l'innesto di by-pass di arteria coronaria (CABG) sono associati con lo sviluppo di complicazioni del sistema cardiovascolare, che includono la disfunzione myocardial con lo sviluppo di «myocardium stordito» in violazione di contractility locale del ventricolo sinistro, hemodynamic l'instabilità e l'apparizione di una varietà di arrhythmias [34]. Secondo concetti moderni, l'ischemic e reperfusion myocardial i cambiamenti, compreso durante trombosi coronarica revascularization, si è sviluppato come risultato di violazioni di metabolismo cardiomyocyte [42]. L'efficacia di Mildronate per correzione dei suddetti cambiamenti patologici è stata confermata dai risultati di uno studio clinico effettuato sulla base di GOU VPO «l'università Medica russa di stato», che ha coinvolto 149 pazienti con angina stabile II-III FC all'età di 41 a 75 anni. Tutti i pazienti si sono sottoposti a innesto di by-pass di arteria coronaria con by-pass cardiopolmonare o intervento coronario percutaneous. I pazienti del primo gruppo durante 10-15 giorni prima di revascularization a terapia della droga (i nitrati, beta-adreno-blockators, gli inibitori di aggregazione, gli inibitori ECCEZIONALI, antiarrhythmics) furono Mildronate aggiunto durante tre giorni, allora - due volte alla settimana. Il secondo gruppo (il controllo) non ha ricevuto nessun farmaco metabolico. Il giorno dopo di CABG 2-3y contro applicazione si ha trovato che Mildronate diminuiva dal 15% della violazione d'indice di locali segmentali ha lasciato ventricular contractility (INLS), mentre il solo 3.5% diminuito in confronto valuta il gruppo INLS. Prima di pallone aerostatico comportante angioplasty come risultato dell'uso del preoperaio Mildronate INLS è diminuito nel 14% nel gruppo di controllo - il 2.5%. Dopo pallone aerostatico comportante angioplasty nel gruppo principale INLS è diminuito nel 19.5% da linea di base, mentre nel gruppo di confronto - il 12%. L'inclusione nella preparazione prein vigore che Mildronate ha permesso immediatamente dopo angioplasty, ha aumentato la frazione di espulsione ventricular lasciata del 12%, mentre i cambiamenti significativi in frazione di espulsione ventricular sinistra nel gruppo di controllo non sono stati registrati. Questo studio ha confermato la capacità di ridurre la laurea di Mildronate che iberna myocardium in pazienti con ischemia cronico. L'uso di Mildronate in trombosi coronarica angioplasty come parte della terapia prein vigore e postin vigore accelera il ricupero della funzione contrattile del myocardium sullo sfondo di migliorare la corrente sanguigna coronaria e così ha aumentato l'efficacia di revascularization.

Per quanto riguarda l'applicazione di cardio-protettori in ipertensione, si deve annotare che in anni recenti ha pubblicato una serie di lavori in cui sono presentati i risultati positivi di questo gruppo di farmaci. L'interesse per questo genere di ricerca è causato da lesioni di organi di obiettivo di danno di organo poly con ipertensione, il ruolo principale nel pathogenesis di cui giocano una violazione di metabolismo di energia intracellulare e un'attivazione di processi radicali liberi. In uno studio clinico della valutazione relativa di efficacia di cardio-protettori in pazienti con ipertensione, i pazienti del primo gruppo furono Mildronate amministrato oltre a Enalapril farmaceutico antihypertensive, i pazienti secondi - il trimetazidine fu aggiunto, e nel terzo (il controllo) alla fine dello studio condusse la monoterapia di Enalapril. Dopo di 6 mesi di prendere i farmaci in tutti i pazienti là fu una diminuzione di perossidi lipid nel sangue e diminuì più considerevolmente (nel 31%) nel gruppo che il livello di Mildronate di diene coniuga che nel gruppo di confronto (il 20%). Contro questo sfondo, c'è stato un grado di aumento di endothelium vozodilatatsii durante prova di polsino, ma le persone chi Mildronats, il livello di vasodilation endothelium-dipendente è stato considerevolmente più alto. Oltre ai suddetti effetti dell'uso di enalapril su Mildronate di sfondo ha rafforzato l'angio-protezione (lo spessore intimamedia il complesso di gruppo di Mildronate diminuito nel 16.2% e Group Trimetazidine ed Enalapril - da 9.7 e il 9.5%, rispettivamente). Finalmente, in pazienti con ipertensione con combinazione enalapril Mildronate accresce l'effetto hypotensive di quest'ultimo ha accelerato il raggiungimento di pressione del sangue di obiettivo, contribuita alla normalizzazione di profilo di pressione del sangue diurno in più casi che monoterapia con inibitore ECCEZIONALE.

Così, l'uso di Mildronate nella terapia complessa con agenti antihypertensive fondamentali permette di usarlo come mezzi di prevenzione secondaria d'ipertensione, avanzamento di organi di obiettivo e sviluppo di malattie associate.

Dunque, riassumendo il suddetto, possiamo concludere che cardiocytoprotectors moderno ha ricevuto una nuova base probatoria in direzione della cura di malattie cardiovascolari. A causa del breve periodo del tempo dello studio non c'è base di prova seria della loro influenza su sopravvivenza e mortalità in pazienti con malattia cardiovascolare. Comunque, fino a oggi, ha ricevuto dati clinici su miglioramento dell'efficienza di trattamento di pazienti con cardiopatia ischemica e l'ipertensione indicano le prospettive del loro uso in terapia di combinazione in pazienti con malattia cardiovascolare.