Istruzione per uso: Ulipristal (Ulipristal)

Gruppo farmacologico

Estrogeni, gestagens; Il loro homologues e antagonisti

CAS di codice 126784-99-4

Caratteristiche di Ulipristal

Modulatore selettivo di recettori di progesterone.

Acetato di Ulipristala - polvere cristallina da bianco a giallo. Peso molecolare 475.6.

Farmacologia

L'azione farmacologica è anti-gestagenic.

Pharmacodynamics

Ulipristal è un modulatore sintetico selettivo attivo di recettori di progesterone, che è caratterizzato da un effetto antiprogestronic parziale specifico per il tessuto.

Endometrium. Ulipristal ha un effetto diretto sull'endometrium. Quando ulipristala che comincia l'amministrazione quotidiana di 5 mg per la maggioranza del ciclo mestruale in donne (compreso pazienti con myoma) conclude il sanguinamento mestruale regolare, e il seguendo non succede. Quando il ricevimento è finito, il ciclo mestruale di solito riprende tra 4 settimane. L'azione diretta sull'endometrium ha come conseguenza specifico per questa classe di farmaci a cambiamenti nell'endometrium, associato con un effetto antagonistico sui recettori di progesterone (il Modulatore di Recettore di Progesterone i Cambiamenti di Endometrial Associati (PAEC). In generale, histological i cambiamenti sono presentati l'epitelio inattivo e debolmente proliferante e l'asimmetria accompagnata stromal la crescita e l'epitelio, l'estensione di ghiandole cistica severa ha mescolato estrogenic (mitotic) e progestagenic (secretory) gli effetti su epiteli. Tali cambiamenti furono osservati nell'approssimativamente 60% di PAC entok ricevendo ulipristal tra 3 mesi. Questi cambiamenti sono reversibili e scompaiono dopo cessazione di trattamento, non devono esser presi per endometrial hyperplasia.

L'approssimativamente 5% di pazienti di età riproduttiva con forme severe di sanguinamento mestruale ha uno spessore endometrium di più di 16 mm. Nel 10-15% di pazienti che ricevono ulcere, l'endometrium può ispessirsi (> 16 mm) durante trattamento. Questo ispessimento scompare dopo aver fermato il sanguinamento mestruale vaginale e riprendente prendente. Se l'ispessimento dell'endometrium persiste durante 3 mesi dopo che la fine di trattamento e ricupero del ciclo mestruale, un esame supplementare deve esser condotto per escludere altre malattie.

Leiomyoma. Ulipristal ha un effetto diretto su leiomyomas, sopprimendo la proliferazione di cella e inducendo apoptosis, che conduce a una diminuzione nelle loro dimensioni.

Ghiandola pituitaria. Con l'amministrazione quotidiana di vipere in una dose di 5 mg, l'ovulazione è soppressa in la maggior parte pazienti, come indicato dalla manutenzione di una concentrazione di progesterone di circa 0.3 ng / il millilitro.

Con un'immissione quotidiana ulipristala 5 mg parzialmente ha ridotto la concentrazione FSH, comunque estradiol la concentrazione del plasma è mantenuto in la maggior parte pazienti a metà follicular la fase e corrisponde a questo nel gruppo di placebo.

Ulipristal non intacca la concentrazione di thyroxin-legare globulin, ACTH e prolactin nel plasma sanguigno durante 3 mesi di trattamento.

Dati di sicurezza preclinici.

Gli studi preclinici su sicurezza farmacologica, la tossicità di dosi multiple e genotoxicity di minacce potenziali per esseri umani non sono stati rivelati. Le scoperte chiave nella ricerca hanno frequentato l'influenza di tossicità sistemica sui recettori di progesterone (così come i recettori corticosteroids (glucocorticoids) all'applicazione di farmaci (il medicamento) all'atto di concentrazioni più alte) con attività di antiprogesterone all'atto di esposizioni simili a terapeutico in esseri umani. In uno studio di 39 settimane in scimmie usando dosi basse, cambiamenti simili a PASSO sono stati trovati. In connessione con il suo meccanismo di azione, l'avvoltoio causa la morte fetale in ratti, conigli (a dosi multiple al di sopra di 1 mg / il kg), le cavie e le scimmie. La sicurezza non è stata istituita contro l'embrione umano. In dosi abbastanza piccole per mantenere la gravidanza in animali, teratogenic il potenziale non è rivelato. In studi di riproduzione in ratti usando dosaggi che provvedono la stessa esposizione che in uomo, non ha rivelato nessuna prova di un effetto su esecuzione riproduttiva di animali che ricevono ulipristal, così come la loro progenie.

In studi condotti in topi e ratti, non c'è stata prova di azione cancerogena.

Efficacia clinica e sicurezza.

L'efficacia ulipristala le dosi fisse di 5 e 10 mg una volta al giorno 1 fu valutata in due giudizi della fase 3, che coinvolsero un paziente con un sanguinamento mestruale molto pesante causato da myoma uterino.

In confronto a placebo, una diminuzione clinicamente importante nella quantità di perdita di sangue mestruale è stata trovata in pazienti che prendono ulcere. Questa correzione più rapida e più efficace permessa di anemia che con l'appuntamento di solo preparazioni di ferro. La riduzione di perdita di sangue mestruale in pazienti che ricevono ulipristal è stata comparabile al gruppo che riceve GnRH agonist (gonadotropin l'ormone rilasciante) (leuprorelin). Nella maggioranza di pazienti che riceverono il vomito, il sanguinamento si fermò durante la prima settimana di ammissione (amenorrhea sviluppato).

Secondo MRI (la formazione di immagini di risonanza magnetica), i pazienti che ricevono ulcere ebbero una diminuzione considerevolmente più grande in fibromi uterini che nel gruppo di placebo. I pazienti che non sono stati compiuti un'isterectomia o una myomectomy, l'ultrasonography (l'ultrasuono) il controllo alla fine del trattamento (la 13esima settimana) sono stati valutati la diminuzione nelle dimensioni di fibromi uterini. Di regola, persistè durante 25 settimane di seguito in pazienti che ricevono ulcere, mentre nel gruppo che riceve leuprorelin, ci fu un aumento leggero delle dimensioni di fibromi uterini.

In già altro studio della Fase 3, in cui i pazienti riceverono 2 cicli di 10 mg di vaginoplasty durante 3 mesi, l'incidenza di amenorrhea fu comparabile alla fine di entrambi i corsi di terapia. La diminuzione nel volume di leiomyoma registrato durante il primo corso è stata mantenuta durante il 2o corso.

Prendendo i risultati in considerazione di studi precedenti, l'efficacia del farmaco a una dose di 5 mg durante il primo corso di terapia sarà lo stesso durante il secondo corso di terapia, allo stesso modo a una dose di 10 mg.

Nonostante il numero limitato di pazienti che completano quattro corsi di 3 mesi di trattamento, i dati di sicurezza ottenuti sono sufficienti per giustificare un corso di 3 mesi supplementare di terapia nel periodo prein vigore.

Pharmacokinetics

Suzione. Dopo che una dose orale sola di 5 o 10 mg di avvoltoio sono rapidamente assorbiti, estendendosi circa 1 ora dopo aver preso Cmax (23.5 ± 14.2) e (50 ± 34.4) ng / il millilitro, rispettivamente. AUC0-∞ è (61.3 ± 31.7) e (134, ± 83.8) ng · h / millilitro, rispettivamente. Ulipristal è rapidamente trasformato in metabolite farmacologicamente attivo, e dopo che 1 h dopo amministrazione, Cmax è (9 ± 4.4) e (20.6 ± 10.9) ng / il millilitro, AUC (l'area sotto la curva volte della concentrazione) 0 - ∞ - (26 ± 12) e (63.6 ± 30.1) ng · h / millilitro, rispettivamente. La ricezione ulipristala 30 mg con colazione con grasso alto riduce l'aumento dell'approssimativamente 45% di Cmax medio di Tmax medio di 0.75 ore a 3 ore e un aumento del 25% di aUC0-∞, rispetto al digiunato. Gli stessi risultati sono stati ottenuti per mono-N-demethylated attivo metabolite. Questo effetto cinetico del cibo non è considerato come importante per immissione quotidiana di pillole.

Distribuzione. Ulipristal molto (> il 98%) lega con proteine del plasma, compreso albumina, α1-acid glycoprotein, HDL (la densità alta lipoproteins) e LDL (la densità bassa lipoproteins). Ulipristal e il suo N-demethylated metabolite attivo penetrano in latte del seno; Il rapporto medio AUC (l'area sotto la curva volte della concentrazione) τ per latte / il plasma è (0.74 ± 0.32) per vandalo.

Metabolismo. Ulipristal è rapidamente convertito in mono-N-demethylated e poi in di-N-demethylated metabolites. In mostra di dati vitro che questo processo succede nel sistema cytochrome P450 con la partecipazione di 3A4 isoenzyme (CYP3A4). Provenendo dal fatto che il metabolismo di vypristopitala è mediato da cytochrome P450, si aspetta che l'insufficienza epatica intaccherà l'escrezione di vigilanza, che condurrà a un aumento del suo effetto.

Escrezione. La strada principale di escrezione è attraverso l'intestino, il meno di 10% della sostanza è excreted dai reni. T1 finale / 2 veglia dopo un'immissione sola di 5 o 10 mg è approssimativamente 38 ore, l'autorizzazione media è circa 100 l / h. In dati vitro indicano che le concentrazioni clinicamente importanti ulipristal e il suo metabolite attivo non inibiscono isozymes CYP1A2 (cytochrome P450), 2A6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 e 3A4 isoenzyme e non inducono il CYP1A2 (cytochrome P450). Così, l'uso di vandamycin non deve intaccare l'autorizzazione di farmaci che sono metabolized con la partecipazione di questi isoenzymes.

In dati vitro mostrano che la crescita eccessiva e il suo metabolite attivo non sono substrati di P-gp.

Applicazione di Ulipristal

Terapia prein vigore di sintomi di fibromi uterini di gravità media e laurea severa di donne adulte di età riproduttiva più di 18 anni. Durata di terapia - non più di 2 corsi.

Controindicazioni

Ipersensibilità a vandalitis; Gravidanza e il periodo di allattamento al seno; il Sanguinamento dalla vagina di un'eziologia non chiara o per ragioni non collegate a myoma uterino; Cancro dell'utero, la cervice, l'ovaia o il petto; Durata di terapia più di 2 corsi; Età <18 anni; asma bronchiale, forma severa, non soggetta a glucocorticosteroids orale (glucocorticosteroids).

Restrizioni per uso

Renale e / o fallimento di fegato; asma bronchiale.

gravidanza e lattazione

Ulimprust è contraindicated in gravidanza.

I dati sull'uso di troppo costosi in donne incinte sono assenti o limitati. Sebbene non ci sia stato potenziale teratogenic in studi di animale, i dati su tossicità riproduttiva non è abbastanza.

In studi di animale, si ha mostrato che il latte vilipeso si diffonde in latte del seno. Ulipristal penetra nel latte del seno umano. L'effetto di devastamento su neonati e bambini non è stato studiato, perciò, è impossibile escludere il rischio per bambini durante allattamento al seno. Ulipristal è contraindicated durante allattamento al seno.

La categoria di azione per feto da FDA è X.

Effetti collaterali

Visione d'insieme di profilo di sicurezza

La sicurezza è stata valutata in 602 donne con fibromi uterini che hanno ricevuto 5 o 10 mg di ulcere durante studi della fase 3. Il fenomeno osservato più frequente in prove cliniche è stato l'amenorrhea (il 80.8%), che è considerato il risultato desiderabile.

La reazione sfavorevole più frequente è stata l'apparizione di maree. La stragrande maggioranza di reazioni sfavorevoli è stata mite o moderata (il 93.6%), non ha condotto a cessazione di trattamento (il 99.5%) e è stata risolta indipendentemente.

La sicurezza di due corsi di trattamento con 10 mg di narco-ulcera, ciascuno che dura 3 mesi, è stata valutata in uno studio della fase 3 che coinvolge donne con fibromi uterini. I dati ottenuti sono comparabili con il profilo di sicurezza nel corso di trattamento dentro un corso solo.

Lista di reazioni sfavorevoli

In tre studi della fase 3, le reazioni sfavorevoli seguenti sono state riferite in pazienti con fibromi uterini che erano stati bloccati durante fino a 3 mesi. Le reazioni sfavorevoli sfavorevoli sono presentate secondo le classi di organo del sistema secondo la classificazione di MedDRA e con la frequenza di evento: molto spesso (≥1 / 10); Spesso (da ≥1 / 100 a <1/10); Raramente (da ≥1 / 1000 a <1/100); Raramente (da ≥1 / 10000 a <1/1000); Molto raramente (<1/10000); Sconosciuto (non può esser valutato basato su dati disponibili).

Dentro ogni gruppo di frequenza, le reazioni sfavorevoli sono presentate in ordine scendente di gravità.

Disordini della psiche: raramente, ansia, disordini emotivi.

Dal sistema nervoso: spesso - mal di testa *; Raramente - capogiro.

Dalla parte di metabolismo e nutrizione: raramente - un aumento di peso del corpo.

Dalla parte dell'organo di udienza e i disordini labirintici: spesso - vertigine.

Dal sistema respiratorio, il petto e mediastinum: raramente - epistaxis.

Dalla distesa digestiva: spesso - dolore nell'addome, nausea; Raramente - la dispepsia, asciughi la bocca, la vanità, la stitichezza.

Dalla pelle e i tessuti sottocutanei: spesso - acne, sudorazione aumentata; Raramente - l'alopecia, asciughi la pelle.

Dal sistema musculoskeletal e il tessuto connettivo: spesso - dolore nelle ossa e i muscoli; Raramente - mal di schiena.

Dalla parte dei reni e la distesa urinaria: raramente - incontinenza urinaria.

Dai genitali e il petto: molto spesso - amenorrhea, ispessimento dell'endometrium *; Spesso - lampi caldi *, dolore pelvico, cisti ovarica *, tensione / tenerezza delle ghiandole mammarie; Raramente - metrorrhagia, rottura della cisti ovarica, lo scarico vaginale, un aumento e il disagio nelle ghiandole mammarie.

* Vedi «La descrizione di reazioni sfavorevoli scelte».

Disordini generali e disordini nel sito d'iniezione: spesso - tumefazione, stanchezza; Raramente, asthenia.

Cambiamenti in laboratorio e studi strumentali: spesso - accrescimento della concentrazione di colesterolo nel sangue; Raramente, un aumento della concentrazione di triglycerides nel sangue.

Descrizione di reazioni sfavorevoli individuali

Ispessimento dell'endometrium. Nel 10-15% di pazienti che hanno ricevuto ulcere, un endometrial che si ispessisce (> 16 mm, secondo ultrasuono o MRI alla fine di trattamento) può succedere. Questo fenomeno è reversibile dopo cessazione di trattamento e la ripresa del ciclo mestruale.

Inoltre, i cambiamenti reversibili nell'endometrium, chiamato come PASSO, differiscono da endometrial hyperplasia. Il patologo deve esser informato dell'ammissione del paziente durante un esame histological con un'isterectomia o una biopsia endometrial.

Maree. Sono stati annotati nel 9.8% di pazienti, ma la loro frequenza varia in studi diversi. Nello studio con controllo attivo, la loro incidenza è stata il 24% (il 10.5% della gravità media o severa) per quelli che ricevono ulcere e il 60.4% (il 39.6% di gravità moderata o severa) per quelli che ricevono leuprorelin. In uno studio controllato dal placebo, la frequenza di lampi caldi è stata il 1% per vandalo e il 0% per placebo.

Nella struttura dello studio della fase 3 aperto, la frequenza delle maree è stata il 4.3% nel gruppo vilipeso.

Mal di testa. Il mal di testa di grado mite o moderato è stato annotato nel 6.8% di pazienti.

Cisti ovarica. Nel 1.2% di pazienti, le cisti ovariche funzionali furono trovate durante trattamento, che spontaneamente scomparì tra alcune settimane.

Sanguinamento uterino. I pazienti con sanguinamento mestruale severo a causa di leiomyoma uterino sono a rischio aumentato di perdita di sangue, che può richiedere l'intervento chirurgico. Ci sono state diverse relazioni sia durante terapia sia 2-3 mesi dopo la fine di trattamento con ulcere.

Interazione

Effetto possibile di altri farmaci sull'azione di tradimento

Contraccettivi ormonali. Ulipristal ha una struttura di steroide e agisce come un modulatore selettivo di recettori di progesterone con un effetto inibitorio predominante sui recettori di progesterone. Così, i contraccettivi ormonali e gestagens possono ridurre l'efficacia di vandalitis competendo con il recettore di progesterone. Perciò, l'uso simultaneo di preparazioni che contengono gestagens non è raccomandato.

Inibitori d'isoenzyme CYP3A4. Dopo aver applicato l'inibitore moderato isoenzyme CYP3A4 erythromycin propionate (500 mg, 2 volte al giorno durante 9 giorni) in volontari femminili sani Cmax e AUC immaginano ulipristala alzato a 1.2 e 2.9 volte, rispettivamente; Il valore AUC di metabolite attivo aumentò 1.5 volte, mentre Cmax di metabolite attivo diminuito (prima di 0.52 volte).

Sullo sfondo di ketoconazole (400 mg 1 volta al giorno, 7 giorni), un inibitore potente di CYP3A4, in studi di volontari femminili sani mostrò un aumento di ulipristala 2 di cifre di AUC e di Cmax e 5.9 volte rispettivamente. Ci fu un aumento dell'AUC per metabolite attivo, che superò 2.4 volte con una diminuzione nel suo Cmax (un cambiamento di 0.53 volte).

La correzione della dose con l'uso di ulcere in pazienti che ricevono inibitori deboli d'isoenzyme CYP3A4 non è richiesta. L'uso combinato di inibitori moderati o forti d'isoenzyme CYP3A4 con ulcere non è raccomandato.

Induttori d'isoenzyme CYP3A4. Sullo sfondo di CYP3A4 inducer rifampicin forte (300 mg 2 volte al giorno durante 9 giorni) in volontari femminili sani, una diminuzione segnata in Cmax e AUC immagina ulipristala e il suo metabolite attivo nel più di 90%. Anche, c'è stata una diminuzione in T1 / 2 si è sbiancato 2.2 volte, che corrisponde a una diminuzione nella sua esposizione di circa 10 volte. L'uso di fatto concomitante ulipristala e inducers forte di CYP3A4 (per esempio, rifampicin, rifabutin, carbamazepine, oxcarbazepine, phenytoin, fosphenytoin, il fenobarbitale, primidone, l'Erba di san Giovanni, efavirenz, nevirapine, ritonavir, - l'uso a lungo termine sullo sfondo) non sono raccomandati.

LAN, intaccando il pH di succo gastrico. L'applicazione ulipristala (10 mg / il giorno) insieme con un inibitore di pompa di protone esomeprazole (20 mg 1 volta per giorno durante 6 giorni) riduce Cmax medio da allungamento del 65% Tmax (la mediana di 0.75 ore a 1 ora) e aumenti AUC medio è il 13%. Questo effetto di farmaci che aumentano il pH di succo gastrico, non è considerato clinicamente importante per l'immissione quotidiana di pillole vyskopstala.

L'influenza possibile dell'influenza illecita di altri farmaci

Contraccettivi ormonali. Ulipristal può toccare con l'azione di contraccettivi ormonali (solo gestagensoderzhaschie le targhe gestagenvysvobozhdayuschie i sistemi o ha unito contraccettivi orali) e le preparazioni progestogen usate per altri indizi. Perciò, l'uso di fatto concomitante di farmaci che contengono gestagen non è raccomandato. Gestagen-contenere medicine non deve esser usato tra 12 giorni dopo la cessazione di trattamento con ulcere.

Substrati P-gp. In mostra di dati vitro che in concentrazioni clinicamente importanti di ulcere durante suzione nella parete, il tratto gastrointestinale può essere un inibitore di P-gp. L'uso simultaneo del sostrato e il substrato P-gp non è stato investigato, perciò la probabilità di interazioni non può esser esclusa. In dati vivo indicano che il ricevimento ulipristala (la targa 10 mg) durante 1.5 ore prima di ricezione del substrato P-gp fexofenadine (60 mg) non fu nessun effetto clinicamente importante sul pharmacokinetics di fexofenadine. Così, è consigliato osservare un intervallo di almeno 1.5 h tra presa di substrati vaginali e P-gp (eg dabigatran etexilate, digoxin, fexofenadine). Il paziente deve informare il medico generico essente presente su tutti i farmaci che riceve, anche se sono dispensati senza una prescrizione.

Overdose

I dati su overdose di arretrati sono limitati.

Le dosi sole fino a 200 mg e le dosi quotidiane di 50 mg durante 10 giorni furono amministrate a un numero limitato di volontari, senza reazioni sfavorevoli serie o serie.

Itinerari di amministrazione

Dentro.

Precauzioni

Ulipristal è prescritto solo dopo un esame minuzioso. La gravidanza deve esser esclusa prima che il trattamento comincia.

Contraccezione. A causa della possibilità di interazioni non desiderate, l'uso di fatto concomitante di solo gestagen-contenere farmaci, gestagen-rilasciando sistemi o i contraccettivi orali uniti non è raccomandato. Sebbene la maggioranza di donne che hanno ricevuto dosi terapeutiche fosse esposta ad anovulation, un uso supplementare di metodo nonormonale di contraccezione durante trattamento è stato raccomandato.

Insufficienza renale. Non c'è ragione per presumere che l'insufficienza renale può considerevolmente intaccare l'escrezione di ulcere. Non è consigliato usare ulpristal senza osservazione costante in pazienti con insufficienza renale severa. Gli studi speciali non sono stati condotti.

Fallimento di fegato. Non c'è esperienza di uso terapeutico di ulcere in pazienti con insufficienza epatica. Si aspetta che l'insufficienza epatica può intaccare l'eliminazione di ulipristala che rafforzerà gli effetti di farmaci. Questo non è relativo per pazienti con fallimento di fegato mite. Non è consigliato nominare ulcere a pazienti con deterioramento epatico moderato o severo quando non è possibile ininterrottamente controllare.

Terapia di fatto concomitante. Non raccomandato l'uso di fatto concomitante ulipristala di inibitori CYP3A4 e la forza media (ad esempio erythromycin, succo di pompelmo, verapamil) o inibitori potenti (ad esempio ketoconazole, ritonavir, nefazodone, itraconazole, telithromycin, clarithromycin).

Non raccomandiamo l'applicazione comune ulipristala e inducers forte di CYP3A4 (eg rifampicin, rifabutin, carbamazepine, oxcarbazepine, phenytoin, fosphenytoin, il fenobarbitale, primidone, l'Erba di san Giovanni, efavirenz, nevirapine, ritonavir - sullo sfondo di uso a lungo termine).

Cambiamenti nell'endometrium. Ulipristal ha un effetto pharmacodynamic specifico sull'endometrium. Un aumento dello spessore dell'endometrium può esser annotato. Se l'ispessimento dell'endometrium persiste durante 3 mesi dopo che la fine di trattamento e la ripresa del ciclo mestruale, un esame supplementare deve esser condotto per escludere altre malattie. In pazienti che ricevono ulcere, histological l'esame può mostrare cambiamenti nella struttura dell'endometrium. Tali cambiamenti sono reversibili dopo il completamento di trattamento. Questi cambiamenti di histological vanno sotto il nome di cambiamenti di endometrial associati con l'effetto antagonistico su PASSO, e non devono esser in modo sbagliato valutati come endometrial hyperplasia. È consigliato condurre non più di 2 corsi di terapia. La durata di ogni corso non deve superare 3 mesi, poiché il rischio di effetti indesiderabili sull'endometrium sullo sfondo di terapia più lunga è sconosciuto.

Sanguinamento. I pazienti devono esser informati che il trattamento con ulcere di solito ha come conseguenza una riduzione importante di perdita di sangue mestruale o amenorrhea durante i 10 primi giorni di trattamento. Con sanguinamento eccessivo persistente, il paziente deve consultare un dottore. Di regola, il ciclo mestruale riprende tra 4 settimane dopo della fine del corso di trattamento.

Fertilità. Anastilation è stato osservato nella maggioranza di donne che hanno preso ulcere in dosi terapeutiche. Comunque, la fertilità con uso a lungo termine di vandalitis non è stata studiata.

L'effetto sulla capacità di guidare veicoli e i meccanismi. Ulipristal può avere l'effetto minimo sulla capacità di guidare veicoli e i meccanismi, perché Dopo aver preso vaginale può esser osservato il capogiro leggero.