Istruzione per uso: Tolterodine (Tolterodinum)

nome chimico

(+) - (R)-2-[α-[2-(Diisopropylamino) etile] benzyl] «paragrafo» cresol

Gruppo farmacologico

M di Cholinolytics

La classificazione (ICD-10) nosological

Riflesso di N31.1 neuropathic vescica, non altrove classificata

hyperreflexia, Vescica Iperattiva, detrusor hyperreflexia, detrusor hyperreflexia

CAS di codice 124937-51-5

Caratteristiche di sostanza Tolterodin

Tolterodine tartrate è una polvere cristallina bianca. Il valore di pKa è 9.87; Solubilità in acqua - 12 mg / millilitro; Solubile in metanolo, poco solubile in etanolo, praticamente insolubile in toluene. L'octanol / il coefficiente di divisione dell'acqua a tel. 7.3 è 1.83.

Farmacologia

Azione farmacologica - spasmolytic, holinoliticheskoe.

Antagonista competitivo di m holinoretseptorov, localizzato nella vescica e le ghiandole salivari. Tolterodine e il suo metabolite 5-hydroxymethyl attivo sono molto specifici per recettori muscarinic e non intaccano altri recettori; Abbia la selettività per recettori della vescica (in confronto a recettori di ghiandole salivari).

Riduce l'attività contrattile della vescica, e anche riduce la salivazione. Le diminuzioni detrusor la pressione, sopprime urination involontario, aumenta l'intervallo tra urination, aumenta il volume di uscita di urina, contribuisce alla scomparsa o l'indebolimento di impulsi imperiosi. L'effetto terapeutico è portato a termine dopo di 4 settimane.

Carcinogenicity, mutagenicity, effetti su fertilità

Non ci fu aumento del rischio di tumori in topi e ratti quando le dosi di tolterodine furono usate, 9-14 volte più in alto che il MPD. Non ci sono stati effetti mutagenic di tolterodine in parecchie prove, compreso la prova di Ames (usando la Salmonella typhimurium le tensioni e due tensioni di Escherichia coli), una prova di mutazioni di gene in topo lymphoma le celle, una prova di deviazioni chromosomal usando linfociti umani, una prova micronucleare su celle di midollo osseo di topi.

Con l'introduzione di tolterodine in topi a una dose di 20 mg / il kg / il giorno durante 2 settimane prima di accoppiarsi (l'esposizione sistemica in animali è 15 volte più alta che in esseri umani quando ricalcolato per AUC), nessun effetto su fertilità e attività riproduttiva fu annotato. L'introduzione a dosi di topi maschili di 30 mg tolterodine / il kg / il giorno non ha condotto a fertilità deteriorata.

In cani, l'intervallo QT è stato prolungato all'atto di concentrazioni alte di tolterodine o il suo metabolite principale (50-100 volte più in alto che il livello terapeutico). Le osservazioni cliniche non hanno mostrato nessuna proroga dell'intervallo QT in un gran campione rappresentativo di pazienti quando amministrato alle dosi raccomandate.

Dopo che l'immissione orale è rapidamente adsorbita, Tmax è di solito 1-3 ore. Cmax aumenta di proporzione alla dose nella gamma di dose da 1 a 4 mg. Bioavailability è il 65% nella gente con insufficienza CYP2D6 e il 17% in la maggior parte pazienti. Radicalmente il metabolized, principalmente con la partecipazione d'isoenzyme CYP2D6 del fegato, per formare metabolite 5-hydroxymethyl farmacologicamente attivo, che è allora metabolized ad acido 5-carboxylic e acido 5-carboxylic N-dealkylated. L'autorizzazione sistemica è circa 30 l / h, T1 / 2 è 2-3 h. T 1/2 di metabolite 5-hydroxymethyl è 3-4 h.

Nella gente con metabolismo ridotto (nel caso di un'insufficienza di CYP2D6 - questa subpopolazione è anche chiamata «metabolizans debole», costituiscono l'approssimativamente 7% della popolazione, in contrasto con un altro chiamato «metabolizing vasto»), il tolterodine si sottopone a dealkylation con la partecipazione di CYP3A4 isoenzyme, avendo come conseguenza N-dealkylated tolterodine farmacologicamente inattivo. La diminuzione in autorizzazione e allungamento di T1 / 2 (circa 10 h) nella gente con un metabolismo diminuito conduce a un aumento della concentrazione di tolterodine (circa 7 volte). 96.3 I % di tolterodine (prevalentemente con alfa acida 1 glycoprotein) e il 64% di metabolite 5-hydroxymethyl legano con proteine del plasma. Poiché l'obbligatorio di tolterodine e il suo metabolite attivo con proteine è concentrazioni di siero libere diverse, totali in equilibrio sono simili per agenti metabolizing vasti e deboli. Il volume di distribuzione è (113 ± 26.7) l (con iniezione iv a una dose di 1.28 mg). Excreted in urina (il 77%) e con feci (il 17%). Il meno di 1% è excreted immutato, il 5-14% - nella forma di metabolite 5-hydroxymethyl. Quando isoenzyme CYP2D6 è deficiente, il meno di 2.5% è rilasciato immutato, e il meno di 1% è rilasciato come metabolite 5-hydroxymethyl.

Indizi

L'iperattività della vescica, manifestata da imperativo frequente esorta per urinare o l'incontinenza urinaria.

Controindicazioni

Ipersensibilità, urination ritardato, myasthenia untreatable gravis, glaucoma di chiusura dell'angolo, colite ulcerosa grave, megadue punti.

Restrizioni all'uso

Ostacolo importante di deflusso di distesa urinario con rischio di ritenzione urinaria, lesione gastrointestinale che fa dell'ostruzionismo (eg stenosis del portinaio), insufficienza renale o epatica, neuropatia, ernia irricuperabile, età da bambini (sicurezza ed efficacia in bambini non definiti).

gravidanza e lattazione

Gli studi in topi hanno mostrato che quando amministrato a femmine incinte, dosi orali di 20 mg tolterodine / il kg / il giorno, le anomalie o le malformazioni non sono stati annotati. Le dosi alte (30-40 mg / il kg / il giorno - circa 20-25 volte più in alto che la dose per una persona, in termini di AUC) l'embrione di causa, una diminuzione nel peso del corpo degli embrioni, aumentano la frequenza di deformità embrionali (la bocca di lupo, le anormalità del dito, le emorragie intraaddominali, le Anomalie dello scheletro di osso, la riduzione primaria di ossificazione).

In conigli incinti che hanno ricevuto p / tolterodine a una dose di 0.8 mg / il kg / il giorno, non ci sono stati embryotoxicity e teratogenicity.

Quando la gravidanza è possibile, se il vantaggio potenziale alla madre supera il rischio possibile al feto (gli studi adeguati e rigorosamente controllati in donne incinte non sono effettuati).

La categoria di azione per feto da FDA è C.

Tolterodin è excreted nel latte di topi. L'introduzione di tolterodine a una dose di 20 mg / il kg / il giorno a topi durante lattazione ha avuto come conseguenza una diminuzione leggera nell'aumento di peso nei figli, ma il peso è stato restaurato nella fase di maturazione.

Al momento di trattamento, l'allattamento al seno deve esser interrotto (non ci sono dati sull'escrezione di tolterodine con latte del seno di donne).

Effetti collaterali

Dalla parte del sistema nervoso e gli organi sensoriali: il deterioramento visivo (compreso violazione di alloggio) - il 4.7%, capogiro - il 8.6%, mal di testa - il 11%, xerophthalmia - il 3.8%, sonnolenza - il tasso di Stanchezza del 3% è il 6.8%.

Dalla parte del sistema cardiovascolare: ipertensione arteriosa (capogiro) - Il 1.5%.

Da parte del sistema digestivo: bocca secca - il 39.5%, indigestione - il 5.9%, nausea - il 4.2%, stitichezza - il 6.5% o diarrea - il 4%, dolore addominale - il 7.6%, vanità - il 1.3%.

Da parte del sistema genitourinary: infezioni di distesa urinarie (difficoltà, urination doloroso, impulsi imperiosi, leukocyturia, hematuria) - il 5.5%, dysuria - il 2.5%.

Altro: sintomi simili a un'influenza (compreso dolore comune) - il 4,4%; reazioni allergiche - <Il 1%. Quando preso nella forma di targhe: pelle secca, bronchite, aumento di peso - il 1-10%, dolore al petto - il 3.4%. Quando preso nella forma di capsule ha prolungato l'azione: sinusite - il 1-10%.

Interazione

Quando unito ad anticholinergics, l'effetto terapeutico di tolterodine è aumentato e il rischio di effetti collaterali è aumentato. Agonists muscarinic cholinergic i recettori riducono l'effetto di tolterodine. Tolterodin riduce l'effetto di prokinetics (metoclopramide, cisapride). Interazione pharmacokinetic possibile con farmaci metabolized da isoenzymes di cytochrome P450-CYP2D6 o CYP3A4 (inducers / inibitori). La Co-amministrazione con fluoxetine (un inibitore forte di CYP2D6, che è metabolized a norfluoxetine, un inibitore di CYP3A4) conduce a un'inibizione importante di metabolismo di tolterodine in metabolosans vasto (l'aumento in tempi tolterodine AUC 4.8, la diminuzione in Cmax e AUC di metabolite 5-hydroxymethyl attivo da 52 e il 20%, Rispettivamente, mentre la concentrazione totale di frazione sciolta di tolterodine e metabolite 5-hydroxy è aumentata nel 25%), comunque, un cambiamento nel regime di dosaggio non è richiesto. L'amministrazione simultanea di tolterodine con inibitori forti di CYP3A4, come antibiotici di macrolide (erythromycin, clarithromycin) o gli agenti antifungosi (ketoconazole, itraconazole, miconazole) deve esser evitata. Non c'è interazione con warfarin e ha unito contraccettivi orali che contengono ethinylestradiol / levonorgestrel.

Overdose

Sintomi: le allucinazioni, l'agitazione severa, le convulsioni, il fallimento respiratorio, tachycardia, mydriasis, paresis di alloggio, hanno ritardato urination, l'impulso doloroso di urinare.

Trattamento: lavage gastrico, ricevimento di carbone di legna attivato, terapia sintomatica. Se la ritenzione urinaria è ritardata, la vescica è catheterized. Con effetti anticholinergic centrali forti - physostigmine, con convulsioni o eccitazione pronunciata mostra benzodiazepines (diazepam, lorazepam); Con fallimento respiratorio sviluppato - IVL. È necessario condurre ECG il monitoraggio in connessione con il prolungamento possibile dell'intervallo QT. Quando tachycardia - betabloccanti. Con mydriasis, l'occhio cala con pilocarpine e / o il trasferimento del paziente a una camera scura.

Itinerari di amministrazione

Dentro.

Precauzioni

Prima dell'inizio di trattamento è necessario escludere cause organiche d'impulso frequente e imperioso di urinare.

Le donne di età riproduttiva devono esser prescritte solo se la contraccezione affidabile è usata. È necessario consultare un dentista se l'aridità nella cavità orale persiste durante più di due settimane.

Non usi durante conducenti di lavoro di veicoli e la gente la cui professione è associata con concentrazione aumentata di attenzione.