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Istruzione per uso: Solifenacin (Solifenacinum)

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nome chimico

1-Azabicyclo [2.2.2] oct-8-yl (1 S)-1-phenyl-3,4-dihydro-1H-isoquinoline-2-carboxylate

Gruppo farmacologico

M di Cholinolytics

La classificazione (ICD-10) nosological

Disfunzione N31 Neuromuscular di vescica, non altrove classificata

Sindrome di vescica iperattiva, violazione di Idiopathic di funzione di detrusor, detrusor disfunzione, disfunzione di vescica neurogenic Spasmodica

N39.3 urination Involontario

Incontinenza urinaria nelle donne, Anishuriya, l'incontinenza Urinaria

R32 l'incontinenza Urinaria inspecificato

giorno enuresis, instabilità di vescica di Idiopathic, incontinenza Urinaria, nocturia, Il disordine della vescica sphincter funzione, urination Spontaneo, forme Miste d'incontinenza urinaria, disordini Funzionali di minzione, disordini di minzione Funzionali, enuresis Funzionale nei bambini, Enuresis

CAS di codice 242478-37-1

Antagonista di recettore di CharacteristicsM-cholinergic. Solifenacin succinate - cristalli o polvere cristallina da bianco a colore giallo-bianco pallido. Facilmente solubile in acqua a temperatura di camera in acido acetico glaciale, dimethyl sulfoxide e metanolo.

Farmacologia

Modo di azione - antispasmodico, holinoliticheskoe.

Abbassa il tono di muscoli lisci della distesa urinaria. Gli studi farmacologici in vitro e in vivo hanno mostrato che solifenacin è un inibitore competitivo specifico di m cholinergic i recettori, particolarmente m3 il subtipo. Ha un'affinità bassa o non interagisce con altri recettori e canali d'ione.

L'efficacia di solifenacin quando usato in dosi di 5 e 10 mg, studiati in parecchio doppi ciechi, randomized, le prove cliniche controllate in uomini e donne con sindrome di vescica iperattiva, manifestò appena la prima settimana di trattamento e si stabilizzò durante le 12 prossime settimane di trattamento. L'effetto massimo si sviluppa tra 4 settimane entro trattamento. L'efficienza è mantenuta durante uso a lungo termine (non meno di 12 mesi).

Carcinogenicity, mutagenicity, effetti su fertilità

Non rischio aumentato osservato di cancro quando amministrato solifenacin durante 104 settimane a topi maschili e femminili a dosi fino a 200 mg / kg / giorno (5 a 9 volte l'esposizione prendendo MRDC), così come ratti maschili e femminili a dosi fino a 20 e 15 mg / kg / giorno (<1 esposizione prendendo MRDCH).

Rivelato nessun effetto mutagenic solifenacin in alcuni in prove di vitro, compreso la prova di Ames (La salmonella typhimurium le tensioni usanti o Escherichia coli), la prova di deviazione di cromosoma usando linfociti umani con / senza attivazione metabolica e in micronucleo vivo fa sondaggi alla ricerca in ratti.

Nessun effetto sulla funzione riproduttiva, la fertilità e lo sviluppo presto embrionale di frutto quando amministrato a topi maschili e femminili a dosi di 250 mg / kg / giorno (esposizione 13 volte più in alto che quello di esseri umani al MRDCH), ratti maschili - 50 mg / kg / giorno (<1 esposizione MRDCH) e ratti femminili - 100 mg / kg / giorno (esposizione 1.7 volte più in alto che quello di esseri umani al MRDCH).

Pharmacokinetics

Dopo ingestione i livelli di plasma di Tmah portati a termine tra 3-8 ore e è indipendente da dose. bioavailability assoluto - il circa 90%. Pharmacokinetics di solifenacin è lineare nella gamma di dose terapeutica. L'immissione di cibo non ha intaccato considerevolmente il pharmacokinetics di solifenacin.

Dopo su / nel volume di distribuzione di solifenacin è circa 600 litri. L'obbligatorio a proteine del plasma, originalmente a 1 acido di alfa glycoprotein - il circa 98%.

È radicalmente metabolized dal fegato, coinvolgendo principalmente isoenzyme CYP3A4, comunque, ci sono sentieri alternativi. Dopo plasma d'ingestione solifenacin l'aggiunta, questi metabolites sono stati identificati: un farmacologicamente attivo - 4R-hydroxy solifenacin e tre inattivi - N-glucuronide, N-ossido e 4R hydroxy N ossido di solifenacin.

Solifenacin autorizzazione sistemica di circa 9.5 l / h, T1 finale / 2 da dose multipla-. 45-68 h dopo un'amministrazione sola di 10 mg di 14 C-labeled solifenacin il 69.2% della radioattività furono trovati nell'urina e feces nel 22.5% (durante 26 giorni). Il meno di 15% della radioattività trovata nell'urina come sostanza immutata, il circa 18% - nella forma di N-ossido metabolite, il 9% - come 4R hydroxy N ossido di solifenacin e il 8% - come 4R-hydroxy metabolite (metabolite attivo).

Pharmacokinetics in situazioni cliniche speciali

Età. Gli studi hanno mostrato che i valori di Cmax, AUC e T1 / 2 negli anziani (65 a 80) sono stati 20-25% più alti che quella della gente più giovane (55 anni). Negli anziani il tasso di assorbimento medio, espresso come Tmax, è stato poco più basso, e la fine T1 / 2 aumentati di circa il 20%. Queste differenze non sono state clinicamente importanti, non c'è necessità di aggiustare la dose secondo l'età di pazienti.

Pediatria. I pharmacokinetics di solifenacin non sono stati studiati in bambini e adolescenti.

Genere, razza. I pharmacokinetics di solifenacin non sono sotto l'influenza di genere o razza del paziente.

Funzione renale deteriorata. In pazienti con insufficienza renale mite e Cmax moderato e AUC i solifenacin differiscono poco da quelli in volontari sani. In pazienti con deterioramento renale severo (La clausola creatinine <30 millilitri / il min) espongono considerevolmente più in alto solifenacin - l'aumento di Cmax è il circa 30%, AUC - il 100% e più T1 / 2 - il 60%. C'è stata una correlazione statisticamente importante tra autorizzazione creatinine e autorizzazione solifenacin. Pharmacokinetics in pazienti che si sottopongono hemodialysis, non è stato studiato.

Funzione di fegato anormale. In pazienti con insufficienza epatica moderata (Il Bambino-Pugh, la classe B) AUC è aumentato nel 35%, T1 / 2 aumentati prima di 2 volte. Il pharmacokinetics in pazienti con insufficienza epatica severa (il Bambino-Pugh, la Classe C) non è stato studiato.

Indizi

Trattamento d'Impulso incontinenza (obbligatoria), urinaria, urination frequente e urination (obbligatorio) urgente in pazienti con sindrome di vescica iperattiva.

Controindicazioni

Ipersensibilità, ritenzione urinaria acuta e cronica, malattie gastrointestinali gravi (compreso megadue punti tossici), myasthenia gravis, glaucoma di chiusura dell'angolo, fallimento di fegato severo, insufficienza renale, deterioramento epatico severo o moderato, mentre il trattamento di inibitori di CYP3A4 (eg ketoconazole), hemodialysis.

Le restrizioni si rivolgono

L'ostacolo di uscita di vescica clinicamente importante, conducendo al rischio di sviluppare la ritenzione urinaria acuta; la malattia gastrointestinale che fa dell'ostruzionismo, il rischio di ridurre GI motility, insufficienza renale, severa (creatinine l'autorizzazione <30 millilitri / il min) e il deterioramento epatico moderato (la dose per questi pazienti non deve superare 5 mg), l'uso di fatto concomitante di inibitori potenti di CYP3A4 (eg ketoconazole), l'ernia hiatal, gastroesophageal la malattia di riflusso e l'uso di fatto concomitante di farmaci (come bisphosphonates) che può causare o esacerbare esophagitis sviluppano sintomi, la neuropatia autonomica, l'età da bambini (la sicurezza e l'efficacia in bambini non è stata istituita). I pazienti con disordini ereditari rari di tolleranza galactose, l'insufficienza lactase lappone (Sami), il glucosio-galactose malabsorption non devono prendere il farmaco.

Gravidanza e allattamento al seno

Gli studi sperimentali in animali (i topi, i ratti, i conigli) hanno mostrato che solifenacin passa attraverso la barriera placental in topi. Quando amministrato a topi a dosi di 30 mg solifenacin / il kg / il giorno (1.2 esposizione MRDCH) sono stati osservati embryotoxicity ed effetti teratogenic. L'introduzione a topi incinti con dosi di 100 mg / il kg / il giorno e sopra (3.6 volte più in alto che l'esposizione MRDCH) durante agenzie di sviluppo fetali e lattazione ha avuto come conseguenza la perdita di peso di frutta, ha ridotto la sopravvivenza post-parto, ha ritardato lo sviluppo fisico (compreso. occhio ore iniziali).; la dosatura di 250 mg / il kg / il giorno e più in alto (l'esposizione più alta di 7.9 pieghe MRDC) ha condotto a incidenza aumentata di palatoschisi. Non ci sono stati embryotoxicity solifenacin in ratti a dosi fino a 50 / il mg / il kg / il giorno (<1 esposizione MRDC) e in conigli a dosi fino a 50 / il mg / il kg / il giorno (l'esposizione di 1.8 volte più alta MRDC).

Deve esser usato con prudenza durante gravidanza (gli studi adeguati e bene controllati sono stati condotti).

Effetti di categoria sul feto da FDA - C.

Non è raccomandato durante allattamento al seno (il latte del seno entra in topi, i dati sulla penetrazione di latte del seno in esseri umani non sono disponibili).

Effetti collaterali

Gli effetti collaterali più probabili associati con anticholinergic solifenacin - la bocca secca, la stitichezza, hanno offuscato la vista (il disturbo di alloggio), la ritenzione urinaria, gli occhi secchi. Gli effetti sfavorevoli sono la gravità mite o moderata più probabile, la frequenza di persona a carico della dose. Nelle quattro prove cliniche di 12 settimane, doppie cieche, è stato osservato 3 casi di effetti collaterali intestinali severi in pazienti che ricevono il farmaco a una dose di 10 mg: luoghi, ostacolo intestinale (ingorgo dell'intestino), coprostasia. L'incidenza generale di eventi sfavorevoli seri è stata il 2% in giudizi doppi ciechi. Angioedema è stato riferito in un paziente a sfondo di 5 mg. La frequenza e la gravità di effetti collaterali sono state simili in pazienti che hanno ricevuto 12 settimane di terapia e in pazienti che sono stati trattati fino a 12 mesi. La ragione più frequente per cessazione di solifenacin è stata la bocca secca (il 1.5%).

Il tavolo mostra gli effetti collaterali, senza badare alle loro cause, registrate nel randomized le prove cliniche controllate dal placebo in pazienti trattarono solifenacin la dose quotidiana di 5 mg o 10 mg durante 12 settimane (dato gli effetti di avere una frequenza il 1% e più grande che placebo di frequenza).

Tavolo

Gli effetti collaterali hanno commentato in prove cliniche di solifenacin

Disordini gastrointestinali
infezione
Disordini del sistema nervoso e gli organi sensoriali
Disordini del sistema urinario
altro
Tumefazione delle estremità più basse0.70.31.1
Stanchezza1.11.02.1
Tosse0.20.21.1
Ipertensione0.61.40.5

In postmarketing di studi, gli effetti collaterali seguenti associati con presa solifenacin sono stati riferiti:

Informazione generale: Reazioni d'ipersensibilità, compreso angioedema, eruzione, pruritus, urticaria.

CNS: confusione, allucinazioni.

Interazione

Con farmaci di trattamento di fatto concomitante con proprietà anticholinergic può aumentare l'effetto terapeutico e gli eventi sfavorevoli (dopo che la cessazione di solifenacin deve prendere una pausa 1 settimana prima di trattamento altri farmaci anticholinergic). L'effetto terapeutico può esser ridotto da amministrazione simultanea di recettore cholinergic agonists. Solifenacin può ridurre l'effetto di farmaci che stimolano il motility del tratto gastrointestinale, come metoclopramide e cisapride. Gli studi in vitro hanno indicato che solifenacin nelle concentrazioni terapeutiche non ha inibito isozymes di fegato umano CYP1A1 / 2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4. Quando applicato contemporaneamente con ketoconazole a una dose di 200 mg / il giorno (un inibitore di CYP3A4) è stato un aumento di AUC di solifenacin 2 volte in una dose di 400 mg / il taglio - 3 volte; la dose massima di solifenacin non deve superare 5 mg se il paziente contemporaneamente riceve ketoconazole o dosi terapeutiche di altri inibitori CYP3A4 (come ritonavir, nelfinavir, itraconazole). La Co-amministrazione di solifenacin e inibitore CYP3A4 è contraindicated in pazienti con deterioramento renale severo o deterioramento epatico moderato. Da solifenacin metabolized da CYP3A4, pharmacokinetic le interazioni sono possibili con altri substrati CYP3A4 con affinità più alta (verapamil, diltiazem) e CYP3A4 inducers (rifampicin, phenytoin, carbamazepine). Non c'è stata interazione pharmacokinetic di solifenacin e ha unito contraccettivi orali (ethinyl estradiol / levonorgestrel). Il trattamento simultaneo di solifenacin non ha causato cambiamenti nel pharmacokinetics di R-warfarin e S-warfarin o il loro effetto sul PT. Il trattamento simultaneo di solifenacin non ebbe effetto sul pharmacokinetics di digoxin.

Overdose

I sintomi (prendendo solifenacin si offre spontaneamente a una dose di dose sola di 100 mg): il mal di testa, la bocca secca, il capogiro, la sonnolenza, ha offuscato la vista. Nessun caso di overdose acuta è stato riferito.

Trattamento: assegnare al carbone di legna attivato, lavage gastrico, ma non indurre il vomito. In caso di necessità spenda la terapia sintomatica: in effetti anticholinergic centrali severi (allucinazioni, irritabilità) - physostigmine o carbachol; in convulsioni o espressione eccitata - benzodiazepines; fallimento respiratorio - ventilazione; tachycardia - betabloccanti; in ritenzione urinaria acuta - vescica catheterization; con mydriasis - instillamento di pilocarpine nell'occhio e / o la camera del paziente in una camera scura.

Come con altra overdose farmaceutica anticholinergic, l'attenzione speciale deve esser prestata a pazienti con un rischio di proroga d'intervallo QT (cioè, hypokalemia, bradycardia, e prendendo farmaci che causano la proroga QT) e in pazienti con malattie del sistema cardiovascolare (ischemia l'infarto, arrhythmia, congestive l'arresto cordiaco).

Itinerari di amministrazione

Dentro.

Precauzioni

Prima che il trattamento deve escludere altre cause urination i disordini. In caso di distesa urinaria le infezioni devono iniziare la terapia antibiotica adatta.

Solifenacin, come altro anticholinergics, può causare la vista offuscata e la sonnolenza e la stanchezza, perciò la prudenza deve esser esercitata avanzando e le macchine operative.

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