Istruzione per uso: Sirolimus

Nome depositato del farmaco – Rapamune

Il nome latino della sostanza Sirolimus

Sirolimusum (genere. Sirolimusi)

Nome chimico

3S, 6R, 7E, 9R, 10R, 12R, 14, 15E, 17E, 19E, 21, 23, 26R, 27R, 34aS)-9,10,12,13,14,21,22,23,24,25, 26.27.32,33,34,34a Hexadecahydro 9,27 dihydroxy 3 - [(1R)-2-[(1S, 3R, 4R)-4-hydroxy-3-methoxycyclohexyl]-1-Methylethyl]-10,21-dimethoxy-6,8,12,14,20,26-hexamethyl-23,27-epoxy-3H-pyrido [2,1-c] [1,4]-oxaazaclogonetracontin-1,5, 11.28.29 (4o, 6o, 31esimo) –pentone

Formula grossolana

C51H79NO13

Gruppo farmacologico:

Farmaci di Immunosuppressive

Codice di CAS

53123-88-9

Applicazione di gravidanza e allattamento al seno

La categoria di azione per feto da FDA è C.

L'articolo 1 clinico e farmacologico modello

Pharmacotherapy. Il farmaco di Immunosuppressive, il meccanismo di azione che differisce da altro immunosuppressants: sopprime l'attivazione di celle T bloccando Ca2 + - mediato e Ca2 + - la trasmissione di segnali intracellulare indipendente. Lega con una proteina cytosolic specifica - immunophilin (la proteina di FK-binding 12 - FKPB-12), il complesso FKPB-12-sirolimus inibisce l'attivazione di obiettivo mammifero di rapamycin (mTOR) kinase. L'inibizione di mTOR ha come conseguenza il blocco di parecchi sentieri di conversione di segnale specifici e, in fin dei conti, la soppressione di attivazione di linfocita e immunità diminuita. Riduce l'attività di T-e B-linfociti e sopprime il rigetto dell'innesto di allogenic.

Pharmacokinetics. Dopo amministrazione orale, è rapidamente assorbito, TCmax - 1 h dopo un'immissione sola dalla gente sana e 2 h dopo amministrazione orale ripetuta da pazienti che sono in condizione stabile dopo allogeneic il trapianto renale. bioavailability sistemico con ricevimento simultaneo con cyclosporine - il circa 14%. A ricevimento ripetuto la concentrazione media di sirolimus in sangue aumenta approssimativamente in 3 volte. Il cibo ricco del grasso riduce Cmax nel 34%, TCmax di aumenti prima di 3.5 volte e AUC nel 35%. Quando la preparazione è diluita con succo d'arancia o dell'acqua, Cmax e AUC non cambiano considerevolmente (il succo di pompelmo intacca il metabolismo CYP3A4-mediato, e perciò non può esser usato per diluire il farmaco). Con amministrazione orale ripetuta del farmaco, i pazienti dopo trapianto di T1 renale / 2 - 46-78 ore e Css sono creati dopo di 5-7 giorni. Il coefficiente che riflette il rapporto di concentrazione di sangue a concentrazione del plasma (C / P) è 36 (cioè, il farmaco è in gran parte accumulato in celle di sangue). La concentrazione media di sirolimus nel sangue è stata 9 ng / il millilitro (5-14 ng / il millilitro) dopo aver preso in una dose di 2 mg / il giorno e 17 ng / il millilitro (10-28 ng / il millilitro) dopo aver preso una dose di 5 mg / il giorno. Sirolimus è un substrato per cytochrome CYP3A4 e per P-glycoprotein. Metabolised da O-demethylation e / o hydroxylation. Nel sangue ci sono 7 bassi e attivi (sirolimus più di 90% determina l'effetto immunosuppressive) di metabolites principale, compreso hydroxyl, demethyl e hydroxy-demethyl. L'uscita è il 91% con bile e solo una piccola parte (il 2.2%) - dai reni. In pazienti con insufficienza epatica (da mite per moderare la gravità - A o B sulla scala di Carlino del Bambino), i valori avari di AUC e T1 / 2 sono più alti (da 61 e il 43%, rispettivamente), e il valore di autorizzazione medio è 33% meno. Il pharmacokinetics di sirolimus non è stato studiato in pazienti con insufficienza epatica severa. I parametri di Pharmacokinetic in gruppi di pazienti con gravità diversa di disfunzione renale (compreso quelli su hemodialysis) sono simili.

Indizio. Prevenzione di rigetto d'innesto (in pazienti adulti con rischio immunologico basso e moderato dopo trapianto renale in combinazione con GCS e cyclosporine).

Controindicazioni. Ipersensibilità, lattazione, bambini e adolescenza.

Accuratamente. Gravidanza.

Categoria di azione sul feto. C

Dosatura. Dentro. È consigliato nominare in combinazione con GCS e cyclosporine durante 2-3 mesi. La terapia di aiuto, in caso di necessità, può esser continuata in combinazione con GCS senza cyclosporine.

Terapia iniziale (2-3 mesi dopo trapianto): durante il modo solito di amministrazione, una dose di saturazione di 6 mg è amministrata una volta durante 48 ore dopo trapianto, seguito da una dose di manutenzione di 2 mg / il giorno. Nel futuro, la dose deve esser scelta in modo che Cmin nel sangue sia dentro 4-12 ng / il millilitro (chromatographic il metodo).

Cmin cyclosporine nel sangue durante i 2-3 primi mesi dopo trapianto deve esser mantenuto a 150-400 ng / il millilitro (il metodo monoclonale di determinare la concentrazione).

Terapia di aiuto: il cyclosporine deve esser ritirato tra 4-8 settimane e la dose di sirolimus deve esser scelta secondo la sua concentrazione nel sangue. È consigliato mantenere Cmin nel sangue 12-20 ng / il millilitro (chromatographic il metodo).

In pazienti il cui tentativo di interrompere cyclosporine è stato che non ha successo (non può esser compiuto), l'amministrazione di cyclosporine in combinazione con sirolimus non può durare più di 3 mesi dopo trapianto. In tali pazienti il sirolimus deve esser cancellato e un modo alternativo di immunodepression è prescritto.

I pazienti anziani, così come i pazienti con CRF e fallimento di fegato di miti di moderare la gravità, la regolazione di dose non è richiesta.

Effetto collaterale. Durante terapia, la maggior parte pazienti contemporaneamente hanno ricevuto cyclosporine e GCS (l'incidenza di effetti collaterali si riferisce alla combinazione di questi farmaci).

Molto spesso (il 10%): lymphocele.

Spesso (il 1-10%): una violazione di guarigione di ferita; Edema; sviluppo o inasprimento di infezioni fungose, virali e batteriche (compreso quelli causati da mycobacteria e il virus di Epstein-Barr).

Hepatotoxicity, compreso necrosis fatale del fegato (quando l'intervallo terapeutico di Cmin sirolimus nel sangue è superato).

Overdose. Sintomi: effetti collaterali aumentati.

Trattamento: sintomatico (alla solubilità povera di sirolimus in acqua e un alto grado di legare con erythrocytes, non è praticamente tolto durante dialisi).

Interazione. Sirolimus si sottopone a metabolismo intensivo sotto l'influenza di CYP3A4 isoenzyme nella parete dell'intestino e il fegato, e è anche un substrato per il sistema di eliminazione di molti farmaci - P-glycoprotein (P-GP) dell'intestino tenue.

Ciclosporin (substrato CYP3A4): l'appuntamento di una forma di microemulsione di cyclosporin 4 ore prima dell'amministrazione di sirolimus aumenta l'AUC, Cmax e TCmax di quest'ultimo di 1.8, 1.4 e 1.6 volte, rispettivamente. L'amministrazione di sirolimus contemporaneamente o dopo 4 ore dopo amministrazione di cyclosporine non intacca il kinetics di cyclosporine in individui sani (sirolimus deve esser amministrato a intervalli di 4 ore dopo amministrazione di cyclosporine).

Rifampicin (inducer CYP3A4) riduce la concentrazione di sirolimus nel sangue dopo un'immissione orale sola di 10 mg, aumenta l'autorizzazione prima di approssimativamente 5.5 volte, riduce AUC e Cmax di approssimativamente 82 e il 71%. Sullo sfondo dell'amministrazione simultanea di rifampicin, la dose iniziale di sirolimus deve essere 8 volte più alta che la dose di manutenzione, e durante 5-7 giorni dopo la regolazione di dose è necessario regolarmente determinare la concentrazione di sirolimus. Dopo il ritiro di rifampicin, la dose di sirolimus deve esser gradualmente ridotta fino alla dose di manutenzione originale.

Ketoconazole (inibitore di CYP3A4): l'amministrazione ripetuta di ketoconazole aumenta Cmax, TCmax e AUC di sirolimus di 4.3, 1.4 e 10.9 volte, rispettivamente. Con l'amministrazione simultanea di ketoconazole, la dose iniziale di sirolimus deve esser ridotta fino a 1/6 della dose di manutenzione, e la concentrazione di sirolimus deve esser determinata regolarmente durante 5-7 giorni dopo la regolazione di dose. Dopo il ritiro di ketoconazole, la dose deve esser gradualmente aumentata alla dose di manutenzione originale.

Diltiazem (inibitore CYP3A4): l'amministrazione simultanea di 10 mg di soluzione orale di sirolimus e 120 mg di diltiazem considerevolmente cambia il kinetics di sirolimus: Cmax, TCmax e AUC, rispettivamente, aumentano di 1.4, 1.3 e 1.6 volte. Sirolimus non intacca il pharmacokinetics di diltiazem e il suo metabolites - deacetylldithiazema e desmethylditiazem. Quando la nomina diltiazem questo è necessaria misurare le concentrazioni di sirolimus nel sangue e, in caso di necessità, aggiustare la dose di quest'ultimo.

Contraccettivi orali: le interazioni pharmacokinetic Clinicamente importanti tra sirolimus e 0.3 mg nororextrel / 0.03 mg ethinyl estradiol non sono stati scoperti (malgrado questo, non può esser escluso che il pharmacokinetics può cambiare, che può intaccare l'efficacia di contraccettivo orale con terapia sirolimus prolungata).

Gli inibitori di CYP3A4 inibiscono il metabolismo e l'aumento la concentrazione di sirolimus nel sangue (BCC: nicardipine, verapamil, farmaci antifungosi: clotrimazole, fluconazole, itraconazole, macrolide antibiotici: clarithromycin, erythromycin, farmaci procinetici: cisapride, metoclopramide, e altri farmaci: i bromocriptine, Cimetidine, danazol, proprendono in giro inibitori: ritonavir, indinavir).

Gli induttori CYP3A4 accelerano il metabolismo di sirolimus e riducono la concentrazione di sirolimus nel sangue (carbamazepine, il fenobarbitale, phenytoin, rifabutin, rifampicin, le preparazioni di Erba di san Giovanni). Sebbene in vitro il sirolimus inibisca cytoplasmic cytochrome cytochrome CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 e CYP3A4, sistemi di fegato di essere umano di CYP3A5, non c'è ragione per presumere che il farmaco inibisce isoenzymes in vivo (questo richiede concentrazioni molto più alte di sirolimus che quelli osservati con l'amministrazione di Dosi terapeutiche).

Gli inibitori di P-glycoprotein riducono l'escrezione di sirolimus da celle intestinali e aumentano la sua concentrazione.

Il succo di pompelmo intacca il metabolismo CYP3A4-mediato, e perciò il suo uso non è raccomandato.

Inibitori HMG-CoA reductase, fibrates: deve accuratamente controllare i segni di rhabdomyolysis.

Istruzioni speciali. La terapia deve esser effettuata sotto la supervisione di un medico generico con esperienza relativa in transplantology.

È inteso solo per amministrazione orale.

C'è esperienza in prescrizione sirolimus contemporaneamente con cyclosporine, azathioprine, mycophenolate mofetil, GCS e anticorpi cytotoxic. Uso in combinazione con altri farmaci immunosuppressive è stato studiato insufficientemente, e l'uso di sirolimus in pazienti con rischio immunologico alto di perdita d'innesto è stato anche male studiato.

I dati disponibili sono insufficienti per raccomandare l'uso attuale del farmaco in bambini e adolescenti.

In pazienti con insufficienza epatica, è necessario accuratamente controllare Cmin sirolimus nel sangue.

Non è consigliato amministrare contemporaneamente con inducers forte (eg rifampicin, rifabutin) o gli inibitori (eg ketoconazole) del sistema cytochrome CYP3A4, a meno che il vantaggio della terapia non superi il rischio associato con interazione possibile (un controllo particolarmente attento di Cmin sirolimus nel sangue è richiesto nello stesso momento L'appuntamento di inducers o gli inibitori del sistema cytochrome CYP3A4, e dopo cessazione della loro amministrazione).

La suscettibilità di aumenti di Immunodepression a infezioni (compreso infezioni opportunistiche e sepsi che conduce da morire), può causare lo sviluppo di lymphoma e altre malattie maligne, particolarmente della pelle (l'esposizione a luce del sole e la radiazione UV deve esser limitata attraverso l'uso di abbigliamento protettivo e l'uso di Tan con un alto grado di protezione).

I pazienti che non hanno ricevuto la profilassi antimicrobica hanno descritto casi di polmonite provocata da Pneumocystis carinii (la prevenzione deve esser compiuta tra i 12 primi mesi dopo trapianto).

La prevenzione d'infezione CMV è consigliata di esser compiuta tra 3 mesi dopo trapianto (particolarmente in pazienti con un rischio aumentato del suo sviluppo).

Durante il periodo di trattamento, è necessario controllare la concentrazione di lipids nel sangue (l'appuntamento di sirolimus è accompagnato da un aumento di colesterolo e TG nel siero, che può richiedere la correzione della droga). In pazienti con hyperlipidemia stabilito, tutto il pro e contro deve esser pesato prima di trattamento di avviamento, compreso sirolimus. Allo stesso modo, è necessario valutare la fattibilità di continuazione di terapia sirolimus in pazienti con riflusso severo hyperlipidemia. Si ha mostrato che un numero limitato di pazienti è bene tollerato in combinazione con inibitori HMG-CoA reductase e / o fibrates (accuratamente controllano l'apparizione di segni di rhabdomyolysis e altri effetti collaterali di lipid-abbassarsi farmaci).

Con appuntamento simultaneo con cyclosporine, è necessario controllare la funzione renale (in pazienti con hypercreatininaemia, la correzione adatta di terapia è richiesta). Con l'appuntamento simultaneo con altri farmaci che hanno nephrotoxicity, la cura deve esser presa.

I pazienti trattarono cyclosporine e sirolimus durante più di 3 mesi ebbe un siero più alto creatinine la concentrazione e CC più basso che quelli trattati cyclosporine in combinazione con azathioprine (dopo che un ritiro ciclosporin di successo, una concentrazione creatinine più bassa e QC più alto furono osservati rispetto a di pazienti che continuarono Ricevono cyclosporin). Finché i dati più lontano clinici non sono l'amministrazione simultanea disponibile, continua di cyclosporine e sirolimus per terapia di manutenzione non è raccomandato.

Non ci sono dati convincenti sulla possibilità di usare sirolimus in gravidanza. Gli studi sperimentali hanno mostrato l'embrione - e fetotoxicity di sirolimus (non deve esser usato durante gravidanza, eccetto in casi dove ci sono indizi assoluti per il suo uso, la contraccezione affidabile deve esser usata durante terapia e durante 12 settimane dopo la sua fine).

Non si sa se sirolimus è excreted in latte del seno delle donne (poiché è possibile sviluppare effetti collaterali in bambini, se è necessario prescrivere il farmaco durante lattazione, l'allattamento al seno deve esser fermato).

Quando immagazzinato nel frigorifero, la soluzione può diventare poco nuvolosa (se questo succede, permetta alla soluzione di stare a temperatura di camera, allora dolcemente tremano, la presenza di foschia non intacca la qualità del prodotto).

La terapia ottimale richiede il controllo della concentrazione sirolimus in tutti i pazienti: quando co-administered con cyclosporine, la maggioranza di pazienti che ricevono 2 mg di sirolimus 4 ore dopo cyclosporine, Cmin sirolimus in sangue intero fu 4-12 ng / il millilitro. Le concentrazioni di sirolimus in sangue intero devono esser determinate particolarmente accuratamente nei gruppi seguenti di pazienti: in pazienti con insufficienza epatica, con l'amministrazione simultanea di inducers forte o gli inibitori di ossidazione microsomal, così come dopo completamento della loro amministrazione, così come con riduzione di dose o abolizione cyclosporin.

Per minimizzare oscillazioni di concentrazione, il sirolimus deve esser preso nello stesso momento (4 ore dopo l'amministrazione di cyclosporine) con il cibo o tra i suoi pasti. È consigliabile cambiare il regime di dosaggio syrrolim basato su più di una determinazione di Cmin, misurato ancora prima che 5 giorni dopo l'ultimo cambiamento nella sua dose.

Dopo cyclosporine il ritiro, Cmin raccomandato di sirolimus nel sangue, misurato dal metodo chromatographic, deve essere nella gamma di 12-20 ng / il millilitro. Cyclosporine inibisce il metabolismo di sirolimus, quando è abolito siccome l'intensità di ossidazione microsomal si riprende, la concentrazione di sirolimus diminuirà. In media, la dose di sirolimus dopo cyclosporine il ritiro deve esser aumentata di 4 pieghe: l'assenza d'interazione pharmacokinetic (aumento di 2 pieghe) e un aumento della necessità di immunodepression dopo cyclosporine ritiro (aumento di 2 pieghe). Il tasso di aumento della dose di sirolimus deve corrispondere al tasso di ritiro ciclosporin.

Le concentrazioni raccomandate di sirolimus in sangue intero sono basate su dati ottenuti usando chromatographic metodi (usando UV o massa spectrometric la scoperta), che sono approssimativamente 20% più bassi che quelli l'utilizzazione ottenuta dell'enzima immunoassay (il confronto di concentrazioni ha riportato in fonti di letteratura e In un paziente specifico può esser effettuato solo se le pubblicazioni provvedono informazioni esaurienti sul metodo usato di analisi).

Scegliendo il regime di dosatura di sirolimus, non solo il controllo della concentrazione della droga, ma anche i segni clinici / i sintomi, i risultati dell'esame histological e i dati di laboratorio sono presi in considerazione.