Istruzione per uso: Olodaterol + bromuro di Tiotropium (Olodaterolum + Tiotropii bromidum)

Gruppo di Pharmacotherapeutic:

agonist adrenergico dalla beta in combinazione

M di Cholinolytics in combinazioni

La classificazione (ICD-10) nosological

J42 bronchite Cronica, inspecificata

bronchite periodica, asma di Bronchite, bronchite di respiro affannoso, Bronchite cronica, malattia di rotte aeree Infiammatoria, malattia di bronchi, fumatore del Qatar, Tosse in malattie infiammatorie del polmone e bronchus, l'Inasprimento di Bronchite Cronica, bronchite Cronica, malattia polmonare che fa dell'ostruzionismo Cronica, bronchite di Chronical, fumatori di bronchite Cronici, bronchite spastica Cronica, Bronchite allergica

Enfisema di J43

Enfisema interstiziale, Enfisema, malattia di polmone Cronica, malattia polmonare che fa dell'ostruzionismo Cronica, enfisema polmonare Che fa dell'ostruzionismo, enfisema polmonare Cronico, enfisema polmonare che fa dell'ostruzionismo Cronico

J44 Altra malattia polmonare che fa dell'ostruzionismo cronica

La bronchite allergica, l'asma di Bronchite, la bronchite di Asthmatic, la bronchite di respiro affannoso, la Bronchite è una, malattia di bronchi che fa dell'ostruzionismo, una Brevità di saliva in malattie respiratorie acute e croniche, Tosse in malattie infiammatorie del polmone e bronchus, l'ostacolo di flusso dell'aria Reversibile, la malattia di rotta aerea che fa dell'ostruzionismo Reversibile, la malattia di bronchite Che fa dell'ostruzionismo, la malattia di polmone Che fa dell'ostruzionismo, la bronchite Che fa dell'ostruzionismo, la bronchite Spastica, la malattia di polmone Cronica, le malattie di polmone nonspecifiche Croniche, la malattia polmonare che fa dell'ostruzionismo Cronica, la bronchite che fa dell'ostruzionismo Cronica, la malattia di rotta aerea che fa dell'ostruzionismo Cronica, la malattia polmonare che fa dell'ostruzionismo Cronica, la patologia di polmone Restrittiva

J44.9 malattia polmonare che fa dell'ostruzionismo Cronica, inspecificata

Malattie polmonari che fa dell'ostruzionismo, ostacolo Bronchiale, ostacolo bronchiale, Inasprimento di malattia polmonare che fa dell'ostruzionismo cronica, ostacolo di flusso dell'aria reversibile, ostacolo di rotta aerea Reversibile, panbronchiolitis, Panbronhit, COPD, infezione polmonare Cronica, infezione Cronica delle vie respiratorie più basse, malattia polmonare che fa dell'ostruzionismo Cronica, polmonite che fa dell'ostruzionismo Cronica, malattia di polmone Cronica, malattia polmonare che fa dell'ostruzionismo Cronica, malattia bronchopulmonary Cronica, malattie broncho-polmonari Croniche, ostacolo di Rotta aerea

Caratteristiche

bronchodilator combinato per uso d'inalazione.

Azione farmacologica.

bronchodilator.

pharmacodynamics

Olodaterol - beta2-agonists l'interpretazione lunga - e il bromuro tiotropium - il m holinoblokator - provvedono bronchodilation complementare che deriva dall'azione di vari ingredienti attivi e il meccanismo di localizzazione di recettore di obiettivo diversa nei polmoni.

Olodaterol ha l'affinità alta e la selettività per recettori beta2-adrenergici. L'attivazione di rotta aerea beta2-adrenoceptor che conduce a stimolazione di adenylate intracellulare cyclase, che è coinvolto in sintesi di CAMPO. I livelli di AMP ciclici aumentati causano bronchodilation rilassando le celle muscolari lisce delle vie respiratorie. Olodaterol agonist è l'azione prolungata di beta2-adrenoceptor selettivo con un inizio rapido di azione e a lungo termine (almeno 24 h) l'effetto che ritiene. I recettori Beta2-adrenergici sono presenti non solo in celle muscolari lisce, ma anche in molte altre celle, compreso cellule endoteliali ed epiteliali del polmone e il cuore. La funzione precisa di beta2-recettori nel cuore non è completamente capita, ma la loro presenza indica la possibilità di effetti sul cuore, perfino agonists beta2-adrenergico molto selettivo.

Il bromuro di Tiotropium - muscarinic l'antagonista è recettori funzionanti a lungo in pratica clinica il m spesso chiamato anticholinergic l'agente. Ha la stessa affinità con subtipi M1-M5 di recettori muscarinic. Il risultato d'inibizione di recettori m3 nelle rotte aeree è il rilassamento di muscolo liscio. L'effetto di Bronchodilator dipende dalla dose e dura per durata di almeno 24 ore di lunghezza di azione è probabilmente alla dissociazione molto lenta di bromuro tiotropium di m3 receptors:. Periodo di Poludissotsiatsii considerevolmente più a lungo che quello di bromuro ipratropium. Il metodo di amministrazione d'inalazione, tiotropium il bromuro come derivato di ammonio di N-gruppo-di-quattro, esercita un effetto selettivo di locali (nei bronchi), mentre in dosi terapeutiche senza causare il m sistemico anticholinergic gli effetti collaterali. La dissociazione di recettori m2 è più rapida che quello di recettori m3, suggerendo la predominanza di selettività per il subtipo di recettore M3 di recettori m2. I recettori di affinità alti e la dissociazione lenta di causa di recettori di comunicazione di bromuro tiotropium hanno pronunciato e hanno prolungato l'effetto bronchodilatory in pazienti con COPD.

Bronchodilation, sviluppandosi dopo inalazione di bromuro tiotropium, dovuto, effetto originalmente locale (sulle rotte aeree), non un sistema.

In studi clinici trovati che la combinazione di olodaterol + tiotropium il bromuro, è usato 1 volta di mattina, ha condotto a un rapido (tra 5 minuti dopo la prima dose) migliorano la funzione di polmone. L'effetto della combinazione di olodaterol + tiotropium il bromuro supera l'effetto di bromuro tiotropium a una dose di 5 mcg e olodaterola a una dose di 5 mg, usato come monoterapia (forzò il volume expiratory in 1 secondo (FEV1) aumentato ricevendo la combinazione olodaterol + tiotropium il bromuro a 0,137 litri, con ricevimento solo tiotropium il bromuro - a 0,058 litri, e ricevendo solo olodaterola - a 0,125 litri).

Usando una combinazione di olodaterol + tiotropium rispetto a di bromuro tiotropium e olodaterola siccome la monoterapia portò a termine un effetto bronchodilator importante, così come aumentò la cima di volume expiratory il flusso nelle ore del mattino e di sera.

L'uso di una combinazione di bromuro tiotropium + olodaterol ha diminuito il rischio di inasprimenti COPD rispetto a di placebo.

+ La combinazione di Olodaterol d'inalazione di bromuro tiotropium considerevolmente ha migliorato la capacità rispetto a bromuro tiotropium, olodaterolom o placebo, usato come monoterapia.

La combinazione di olodaterol + tiotropium rispetto a di placebo considerevolmente ha migliorato il tempo di tolleranza di esercizio.

Pharmacokinetics

Il pharmacokinetics della combinazione di tiotropium + olodaterol pharmacokinetics equivalente separatamente ha applicato olodaterola e bromuro tiotropium.

Olodaterolu e bromuro tiotropium caratterizzati da pharmacokinetics lineare.

Stato fermo pharmacokinetic olodaterola portato a termine dopo di 8 giorni rivolgendosi 1 volta per giorno e l'effetto di aumentati rispetto a di una dose sola di 1.8 volte. Lo stato fermo pharmacokinetics di bromuro tiotropium quando applicato 1 volta per giorno fu portato a termine in 7 giorni.

Suzione. Olodaterol rapidamente assorbì dopo inalazione + olodaterol la combinazione di bromuro tiotropium Cmax olodaterola di solito portato a termine tra 10-20 minuti. In volontari sani dopo che l'inalazione + olodaterol la combinazione di bromuro tiotropium olodaterola bioavailability assoluto è stata il circa 30%, mentre bioavailability assoluto dopo amministrazione orale olodaterola è stato <il 1% nella forma di una soluzione.

Così, l'esposizione sistemica dopo applicazione d'inalazione olodaterola principalmente realizzato da assorbimento nei polmoni e il contributo alla dose ha ingerito la porzione l'esposizione sistemica trascurabile.

Dopo che l'inalazione di una soluzione di bromuro tiotropium nella circolazione sistemica riceve il circa 33% della dose inalata. bioavailability orale assoluto del 2-3%. Cmax è osservato tra 5-7 minuti dopo inalazione.

Distribuzione. Olodaterola che Lega con proteine del plasma è l'approssimativamente 60%, Vd - 1100 litri.

Il bromuro di Tiotropium Obbligatorio a proteine del plasma è il 72%, Vd - 32 l / il kg. Gli studi preclinici hanno mostrato che il bromuro tiotropium non penetra la barriera cerebrale dal sangue.

Biotransformation. Olodaterol in gran parte metabolized da glucuronidation diretto e O-demethylation seguito da coniugazione. Del sei recettore identificato metabolites beta2 lega solo uno ha inconiugato il derivato demethylated (SOM il 1522), ma questo metabolite non è scoperto nel plasma dopo applicazione d'inalazione prolungata alla dose terapeutica raccomandata o le dosi che superano la terapeutica prima di quattro volte. O-demethylation olodaterola ha coinvolto cytochrome P450 (isozymes CYP2C9, CYP2C8, e in una piccola dimensione CYP3A4). Nella formazione di glucuronides olodaterola le isoforms ha coinvolto uridindifosfatglikoziltransferazy UGT2B7; UGT1A1, 1A7 e 1A9.

Il grado biotransformatspi tiotropium il bromuro è trascurabile. Questo è confermato dal fatto che dopo su / nel bromuro tiotropium i volontari sani giovani il 74% excreted dai reni immutati. Il bromuro di Tiotropium è un estero che è feso nell'ethanol-N-metilskopin e l'acido ditienilglikolievuyu; questi composti non legano con recettori muscarinic.

In in studi di vitro hanno mostrato che un po' del farmaco (<il 20% della dose dopo su / nell'introduzione) è metabolized da ossidazione da cytochrome P450 (3A4 e di CYP2D6), seguito da coniugazione con glutathione e la formazione di vario metabolites.

Ritiro. L'autorizzazione di totale di Olodaterola in volontari sani è stata 872 millilitri / il min e l'autorizzazione renale - 173 millilitri / il min. T1 finale / 2 dopo io / olodaterola l'applicazione è 22 ore, mentre T1 finale / 2 dopo applicazione d'inalazione-. Approssimativamente 45 ore Da questo ne consegue che nel caso ultimo, l'eliminazione dipende più dopo assorbimento.

La dose totale di olodaterola marcato dall'isotopo, excreted attraverso i reni (compreso composto di genitori e tutto metabolites) ha reso conto dopo su / nell'introduzione del 38%, dopo ingestione - il 9%. Il totale la dose marcata dall'isotopo excreted attraverso i reni, è stato olodaterola immutato dopo su / nel 19%. Il totale la dose marcata dall'isotopo è rilasciata attraverso gli intestini, è stato dopo su / nel 53% dopo amministrazione orale - il 84%.

Più di 90% della dose olodaterola conclusioni dopo su / in 5 giorni dopo ingestione - durante 6 giorni. Dopo escrezione applicativa d'inalazione dai reni olodaterola immutato nell'intervallo di dosatura è stato in volontari sani durante lo stato fermo pharmacokinetics del 5-7% della dose.

Bromuro di Tiotropium dopo su / in principalmente excreted dai reni in forma immutata (il 74%). L'autorizzazione totale dopo su / nel bromuro tiotropium i volontari sani giovani è stata 880 millilitri / il min. Dopo inalazione di una soluzione in pazienti con COPD, l'escrezione renale è il 18.6% (0.93 g), la porzione inassorbita restante è derivata attraverso gli intestini. L'autorizzazione renale di bromuro tiotropium supera l'autorizzazione creatinine, che indica la sua secrezione tubolare. Il terminale T1 / 2 dopo inalazione di bromuro tiotropium è a partire da 27 a 45 ore.

Pharmacokinetics in pazienti anziani. Gli studi clinici hanno mostrato che nonostante gli effetti di età, genere e massa del corpo olodaterola su esposizione sistemica, la regolazione di dose è richiesta.

In vecchiaia c'è una diminuzione di autorizzazione renale tiotropium (347 millilitri / il min in pazienti COPD all'età di 65 anni e 275 millilitri / il min in pazienti COPD più di 65 anni). Comunque l'ego non ha aumentato il valore di AUC0-6, ss e Cmax, ss.

Razza. Il confronto dei dati pharmacokinetic ottenuti in studi clinici olodaterola, mostra una tendenza verso un'esposizione sistemica più alta in pazienti olodaterola dal Giappone e altri pazienti di razza asiatici rispetto a pazienti caucasici. In studi clinici olodaterola che è stato usato a dosi che superano le 2 volte raccomandate terapeutiche in caucasico di pazienti e razze asiatiche qualsiasi paura non è stata istituita per sicurezza.

Pazienti con funzione renale deteriorata. In pazienti con gravità d'insufficienza renale severa (La clausola creatinine <30 millilitri / il min) ha aumentato l'esposizione sistemica olodaterola 1.4 volte medie. Questo aumento di esposizione non causa preoccupazioni di sicurezza, prendendo in considerazione l'esperienza ottenuta nell'applicazione di olodaterola in studi clinici.

Dopo uso d'inalazione tiotropium il bromuro 1 volta per giorno durante lo stato fermo pharmacokinetics in pazienti con COPD, l'insufficienza renale e mite (La clausola creatinine 50-80 millilitri / il min) indicò un aumento leggero AUC0-6, ss su e Cmax del 1,8-30%, ss rispetto a di pazienti con funzione renale normale (La clausola creatinine> 80 millilitri / il min). I pazienti con COPD e insufficienza renale secondaria a severo (La clausola creatinine <50 millilitri / il min) / nell'uso di bromuro tiotropium hanno avuto come conseguenza il raddoppiamento dell'effetto generale di bromuro tiotropium (il valore di AUC0-4 aumentato nel 82% e il valore di Cmax di - sul 52%) rispetto a di pazienti con funzione renale normale. Gli aumenti simili di concentrazioni del plasma hanno commentato dopo inalazione di polvere secca.

Pazienti con funzione epatica deteriorata. In pazienti con deterioramento epatico mite ed esposizione sistemica moderata olodaterola non cambiato. L'esposizione sistemica olodaterola in pazienti con deterioramento epatico severo non è stata la gravità studiata.

Si aspetta che il deterioramento epatico non ha avuto un effetto importante sul pharmacokinetics di bromuro tiotropium, perché il bromuro tiotropium principalmente excreted dai reni e attraverso divisione enzymatic del legame di estero per formare derivati che non possiedono l'attività farmacologica.

L'uso di sostanze Olodaterol + tiotropium bromuro

La combinazione di olodaterol + tiotropium il bromuro, usato 1 volta per giorno, è indicata per la terapia di manutenzione a lungo termine in pazienti con malattia polmonare che fa dell'ostruzionismo cronica, la bronchite cronica e l'enfisema per ridurre l'ostacolo di rotta aerea e la dispnea collegata, ridurre la frequenza di inasprimenti, migliorare la tolleranza di esercizio e la qualità della vita.

Controindicazioni

Ipersensibilità a olodaterolu e bromuro tiotropium, ipersensibilità precedente ad atropine o i suoi derivati (come bromuro di ipratropium e bromuro oxitropium), bambini fino a 18 anni (a causa di mancanza di dati di sicurezza e di efficacia).

Le restrizioni si rivolgono

Glaucoma modo affilato presentato secondo un certo punto di vista, hyperplasia prostatico e ostacolo del collo di vescica; malattie cardiovascolari, compreso insufficienza coronaria, arrhythmias cardiaco, proroga dell'intervallo QT, hypertrophic cardiomyopathy che fa dell'ostruzionismo, ipertensione, hyperthyroidism, spasmi; una storia di malattie come infarto del miocardio o ricovero in ospedale per arresto cordiaco (tra l'anno precedente), minaccia della vita arrhythmia, paroxysmal tachycardia con il tasso cardiaco> 100; reazioni insolite ad ammine sympathomimetic.

Gravidanza e allattamento al seno

Dati clinici sull'effetto della combinazione di tiotropium + olodaterol gravidanza là. In studi preclinici con dosi alte olodaterola, diverse volte più in alto che influenza terapeutica, stabilita, tipica di beta2-agonists. Tenga a mente l'effetto inibitorio olodaterola su capacità uterina. La combinazione di olodaterol + tiotropium il bromuro non deve esser usata in donne incinte a meno che il vantaggio potenziale alla madre non pesi più del rischio potenziale non al feto.

I dati clinici sull'uso della combinazione di tiotropium + olodaterol in donne che sono l'allattamento al seno, no. La combinazione di olodaterol + tiotropium il bromuro non deve esser usata in donne di allattamento al seno a meno che il vantaggio potenziale alla madre non pesi più del rischio potenziale non è un bambino.

Per il periodo di applicazione di una combinazione di olodaterol + tiotropium il bromuro deve fermare l'allattamento al seno.

Effetti collaterali di sostanze Olodaterol + tiotropium bromuro

Le reazioni sfavorevoli sono state identificate basate sui dati ottenuti in combinazione di prove cliniche di olodaterol + tiotropium il bromuro.

Infezioni e infestazioni: nasopharyngitis.

Da parte di metabolismo e nutrizione: disidratazione.

Dal sistema nervoso: capogiro, insonnia.

Da un organo di vista: IOP aumentato, il glaucoma, ha offuscato la vista.

Dal CCC: l'atrial fibrillation, le palpitazioni, tachycardia, supraventricular tachycardia, ha aumentato la pressione del sangue.

Dalla parte di disordini respiratori, toracici e mediastinal: tosse, epistaxis, faringite, dysphonia, bronchospasm, laringite, sinusite.

Da parte della distesa digestiva: piccola bocca secca, stitichezza, candidiasis orale, dysphagia, gastroesophageal malattia di riflusso, gingivitis, glossitis, stomatitis, ostacolo intestinale compreso luoghi paralitici.

Per la pelle: le infezioni della pelle e le piaghe sulla pelle, asciughi la pelle.

Reazioni allergiche: eruzione, pruritus, angioedema, urticaria, ipersensibilità, compreso reazioni di tipo immediate.

Da parte del sistema musculoskeletal e i disordini di tessuto connettivo: l'arthralgia, che si gonfia nelle giunture, il dolore nel dorso (questo effetto collaterale è collegato alla forma di dosaggio, piuttosto che la combinazione dei componenti).

Da parte del sistema renale e urinario: il dysuria, la ritenzione urinaria (di solito in uomini con la presenza di predisporre fattori), l'infezione di distesa urinaria.

Molti degli effetti sfavorevoli causati da anticholinergic tiotropium bromuro e azione beta2-adrenomimeticheskim olodaterola. Perciò, deve prendere la possibilità in considerazione di caratteristica di effetti sfavorevole della classe intera di beta-agonists, come arrhythmia, myocardial ischemia, angina, hypotension, tremore, mal di testa, nervosismo, nausea, crampi muscolari, stanchezza, e malessere, hypokalemia, iperglicemia e acidosi metabolica.

L'interpretazione lunga di Agonists beta2-adrenoceptor, come olodaterol, - uno dei componenti attivi della combinazione di bromuro tiotropium + olodaterol - aumenta il rischio di incidenti con fatalità associate con asma. La combinazione di olodaterol + tiotropium il bromuro non è indicata per la cura di asma (vedi. «Precauzioni»).

Le reazioni sfavorevoli seguenti sono discusse in più gran dettaglio altrove in questa descrizione:

- Le reazioni d'ipersensibilità immediate (vedi «Precauzioni».);

- bronchospasm paradossale (vedi «Precauzioni».);

- Il deterioramento di funzione visiva con glaucoma di chiusura dell'angolo (vedi «Precauzioni».);

- Il rinforzo di ritenzione urinaria (vedi «Precauzioni di sicurezza».).

Prove cliniche in COPD

Perché le prove cliniche sono condotte con una serie diversa di condizioni, l'incidenza di reazioni sfavorevoli osservate in questi studi potrebbe non coincidere con questo ottenuto in altri studi e osservato in pratica clinica.

Il programma clinico per combinazione olodaterol + tiotropium il bromuro ha incluso 7151 pazienti con COPD, la due prova di 52 settimane con controllo attivo, un giudizio di 12 settimane, controllato dal placebo di tre giudizio d'incrocio con strada sopraelevata di 6 settimane, controllato dal placebo e quattro prove supplementari con una durata più corta. In totale 1988 pazienti hanno ricevuto almeno una dose della combinazione di bromuro tiotropium olodaterol +. Le reazioni sfavorevoli osservate in studi su meno che o uguale a 12 settimane, furono coerenti con quelli osservati nel giudizio di 52 settimane, che formò il database di sicurezza primario.

Il database di sicurezza primario è consistito di una piscina di dati ottenuti durante due giudizi di 52 settimane, doppi ciechi per confermare i gruppi attivi e i gruppi di controllo in parallela. In questi giudizi coinvolse 4162 pazienti adulti con COPD (gli uomini del 72.9% e le donne del 27.1%) all'età di 40 anni e più vecchio. Di questi, 1029 pazienti furono curati con una combinazione di tiotropium + olodaterol 1 per giorno. Questo gruppo consistè per lo più di caucasici (il 71.1%) con un'età avara di 63.8 anni e una linea di base calcolata media in FEV1 del 43.2%. In questi due studi siccome un controllo attivo ha usato 5 microgrammi tiotropium il bromuro e 5 g olodaterola, il placebo non è stato usato.

Nelle due suddette prove cliniche, le reazioni sfavorevoli sono state osservate nel 74% di pazienti ha trattato la combinazione di bromuro tiotropium olodaterol +, rispetto a 76.6 e il 73.3% di pazienti nel gruppo che riceve 5 ug e 5 ug olodaterola tiotropium il bromuro rispettivamente. La proporzione di pazienti che hanno interrotto il trattamento a causa di reazioni sfavorevoli è stata il 7.4% nel gruppo che riceve una combinazione di olodaterol + tiotropium il bromuro, rispetto a 9.9 e il 9% per il gruppo di pazienti ha trattato 5 mcg olodaterola e 5 microgrammi tiotropium il bromuro. La causa più comune di fallimento di trattamento è stata l'inasprimento di COPD.

Gli eventi sfavorevoli seri più comuni sono stati l'inasprimento COPD e la polmonite.

Sotto sono i dati combinati sul numero e la frequenza di reazioni sfavorevoli che successero in> il 3% di pazienti COPD all'età di 40 anni o più (e più spesso che qualsiasi dei gruppi di confronto che usano tiotropium il bromuro e / o olodaterola) in due giudizi di conferma ciechi doppi di 52 settimane con controlli attivi e gruppi paralleli. Il primo gruppo di numeri - i dati per il gruppo che riceve la combinazione di olodaterol + tiotropium il bromuro 1 per giorno (N = 1029, fra parentesi in percentuale), il secondo - per il gruppo di controllo, trattato il bromuro tiotropium a una dose di 5 mg 1 volta per giorno (N = 1033 fra parentesi in percentuale), e il terzo - controlla il gruppo che riceve una dose di 5 1 mg olodaterol una volta al giorno (N = 1038, la percentuale in parentesi).

Infezioni e infestazioni: nasopharyngitis, 128 (il 12.4%); 121 (il 11.7%) e 131 (il 12.6%).

Dalla parte di disordini respiratori, toracici e mediastinal: tosse, 40 (il 3.9%); 45 (il 4.4%) e 31 (il 3%).

Da parte del sistema musculoskeletal e i disordini di tessuto connettivo: dolore nel dorso 37 (il 3.6%); 19 (il 1.8%) e 35 (il 3.4%).

Altre reazioni della droga sfavorevoli in pazienti hanno trattato la combinazione di olodaterol + tiotropium il bromuro, che è successo con una frequenza uguale a o il meno di 3% in prove cliniche è elencato sotto.

Da parte di metabolismo e nutrizione: disidratazione.

Dal sistema nervoso: capogiro, insonnia.

Da parte dell'organo di vista: il glaucoma, IOP aumentato, ha offuscato la vista.

Dal CCC: atrial fibrillation, palpitazioni, supraventricular tachycardia, tachycardia, ipertensione.

Dalla parte di disordini respiratori, toracici e mediastinal: epistaxis, faringite, dysphonia, bronchospasm, laringite, sinusite.

Da parte della distesa digestiva: bocca secca, stitichezza, oropharyngeal candidiasis, dysphagia, GERD, gingivitis, glossitis, stomatitis, ostacolo intestinale compreso luoghi paralitici.

Da parte della pelle disordini di tessuto sottocutanei: eruzione, pruritus, angioedema, urticaria, infezione della pelle, ulcerazione della pelle, aridità della pelle, reazioni d'ipersensibilità (compreso reazioni di tipo immediate).

Da parte della pelle disordini di tessuto sottocutanei: eruzione, pruritus, angioedema, urticaria, infezione della pelle, ulcerazione della pelle, aridità della pelle, reazioni d'ipersensibilità (compreso reazioni di tipo immediate).

Da parte del sistema musculoskeletal e i disordini di tessuto connettivo: arthralgia, tumefazione delle giunture.

Da parte del sistema renale e urinario: ritenzione urinaria, dysuria, infezione di distesa urinaria.

Interazione

Sebbene gli studi di interazioni della droga specifici non siano stati condotti, tiotropium il bromuro è usato in congiunzione con altri farmaci per il trattamento di COPD, compreso methylxanthines, gli steroidi per orale e applicazione d'inalazione, con segni clinici di interazioni della droga e della droga sono stati osservati.

L'uso di fatto concomitante a lungo termine di bromuro tiotropium con altro m holinoblokatorami non è stato studiato. Perciò, l'uso comune a lungo termine di una combinazione di bromuro tiotropium + olodaterol altro m anticholinergic i farmaci non è raccomandato.

L'uso di fatto concomitante di altri farmaci adrenergici può accrescere gli effetti sfavorevoli della combinazione di olodaterol + tiotropium il bromuro.

L'uso di fatto concomitante di derivati xanthine, steroidi o diuretici (il gruppo «non il risparmio di potassio») può accrescere l'effetto di gipokaliemichesky agonists.

I betabloccanti possono indebolire l'effetto di olodaterola o agire contro questo effetto. In questo caso, preferibilmente usi antagonisti beta1-adrenoceptor, sebbene debbano esser usati con prudenza.

Gli inibitori di MAO, tricyclic gli antidepressivi o altri farmaci che possono allungare l'intervallo QTc, possono accrescere l'effetto della combinazione di bromuro tiotropium olodaterol + a CCC.

L'uso combinato di olodaterola con ketoconazole ebbe come conseguenza un aumento in tempi di esposizione sistemici olodaterola 1.7 che non ebbero effetto su sicurezza. Il cambio della dose non è richiesto.

Farmaci adrenergici. Usi la prudenza assegnando a farmaci adrenergici supplementari con qualsiasi itinerario di amministrazione, come può aumentare l'azione sympathomimetic olodaterola - uno dei componenti della combinazione di bromuro tiotropium + olodaterol (vedi «Precauzioni di sicurezza».).

Sympathomimetics, xanthine derivati, steroidi o diuretici. Il bromuro di Tiotropium è stato usato in congiunzione con sympathomimetic (la beta agonist) bronchodilators Corto e funzionante a lungo, methylxanthines, e steroidi orali o inalati senza eventi sfavorevoli aumentati. L'uso combinato di derivati xanthine, steroidi o diuretici può accrescere l'effetto di qualsiasi gipokaliemicheskoe olodaterola (vedi. «Precauzioni»).

Diuretici di Nekaliysberegayuschie. La beta-agonists può molto degradare i cambiamenti di ECG e / o hypokalemia, derivando dal ricevimento nekaliysberegayuschih i diuretici (come cappio o diuretici thiazide), particolarmente quando la dose raccomandata è la beta-agonist superata. Il significato clinico di questi effetti è sconosciuto, comunque metta in guardia deve esser esercitato quando usato insieme la combinazione di tiotropium + olodaterol nekaliysberegayuschimi con diuretici.

Inibitori di MAO, tricyclic antidepressivi, farmaci che prolungano l'intervallo QTc. Con prudenza estrema deve esser usato una combinazione di olodaterol + tiotropium il bromuro, così come altri farmaci che contengono beta2-agonists in pazienti che ricevono inibitori di MAO o gli antidepressivi tricyclic o altri farmaci con capacità conosciuta di allungare l'intervallo QTc, perché Questi farmaci possono accrescere l'azione di agonists sul sistema cardiovascolare. I farmaci con una capacità conosciuta di prolungare l'intervallo QTc possono esser associati con un rischio aumentato di ventricular arrhythmias.

Betabloccanti. Gli antagonisti di recettori adrenergici dalla beta (i betabloccanti) e olodaterol - le combinazioni dei componenti olodaterol + tiotropium il bromuro - quando usato insieme possono reciprocamente sfavorevolmente intaccare la validità di ciascuno di questi farmaci. I betabloccanti non solo bloccano gli effetti di beta-agonists, ma anche possono causare bronchospasm severo in pazienti con COPD. Perciò i pazienti con COPD sono generalmente non deve ricevere il trattamento di betabloccanti. Tuttavia, in condizioni certe (eg la prevenzione dopo infarto del miocardio) ai betabloccanti non sono nessun alternativa accettabile per uso in pazienti con COPD. In tali casi è necessario applicare betabloccanti cardioselective, sebbene debbano esser usati con prudenza.

Farmaci di Anticholinergic. C'è possibilità di un'interazione additiva con i farmaci co-anticholinergic. A questo proposito, deve evitare l'uso comune di una combinazione di olodaterol + tiotropium il bromuro con altri farmaci che contengono un componente anticholinergic, siccome questo può condurre a effetti collaterali anticholinergic aumentati (vedi., «Precauzioni»).

Inibitori di cytochrome P450 e la proteina di trasporto P-gp. Lo studio su interazione della droga con ketoconazole, un inibitore potente di CYP e P-gp, c'è stato un aumento di 1.7 pieghe di Cmax e AUC olodaterola. Olodaterol valutò in prove cliniche che durano fino a 1 anno, a dosi più in alto che le 2 volte terapeutiche raccomandate. Combinazione di dose di correzione di tiotropium + olodaterol non richiesto.

Overdose

Sintomi: un'overdose olodaterola può condurre a effetti severi tipici di beta2-agonists, come myocardial ischemia, un aumento o diminuzione in pressione del sangue, tachycardia, arrhythmia, palpitazioni, capogiro, nervosismo, insonnia, ansia, mal di testa, tremore, bocca secca, muscoli di spasmo, nausea, stanchezza, malessere, hypokalemia, iperglicemia e acidosi metabolica.

Quando l'utilizzazione di dosi alte di bromuro tiotropium può essere manifestazioni di m anticholinergic l'azione. Dopo amministrazione di 14 giorni da inalazione in dosi di bromuro tiotropium, fino a 40 mg in individui sani non sono stati nessun evento sfavorevole importante, oltre a un senso di aridità e membrane mucose nasali dell'oropharynx, la frequenza di cui ha dipeso dalle quantità di dose (10-40 mg al giorno). L'eccezione fu una diminuzione distinta in salivazione, che comincia a partire dal 7o giorno di applicazione.

Trattamento: + olodaterol la combinazione di ricevimento di bromuro tiotropium deve esser interrotto. La mostra di trattamento di aiuto e sintomatico. In casi severi, il ricovero in ospedale è necessario. Può raccomandare l'uso di blockers beta1-adrenergico, ma solo sotto cura speciale, perché l'uso di questi farmaci può causare bronchospasm.

Il seguendo è i rischi associati con un'overdose di ogni componente della combinazione di bromuro tiotropium + olodaterol.

Bromuro di Tiotropium. L'uso di dosi alte di bromuro tiotropium può causare segni di anticholinergic e i sintomi. Comunque, non ci sono stati effetti collaterali anticholinergic sistemici dopo amministrazione di una dose sola a 282 ug di bromuro tiotropium in 6 volontari sani. In studi che coinvolgono 12 volontari sani dopo un'inalazione sola di 141 microgrammi tiotropium il bromuro sono stati casi di congiuntivite bilaterale e bocca secca. L'aridità della bocca / la gola e l'aridità delle membrane mucose nasali è stata osservata in volontari sani dopo l'inalazione di 14 giorni di una soluzione di bromuro tiotropium in una dose di 40 studio dipendente dalla dose mcg (10-40 mg ogni giorno).

Olodaterol. I segni aspettati e i sintomi di un'overdose olodaterola stesso come quando la stimolazione adrenergica dalla beta eccessiva e includono casi di myocardial ischaemia, angina pectoris, ipertensione o hypotension, tachycardia, arrhythmia, palpitazioni, capogiro, nervosismo, insonnia, ansia, mal di testa, tremore, secco nella bocca, i crampi muscolari, la nausea, la stanchezza, il malessere, hypokalemia, l'iperglicemia e l'acidosi metabolica. Come con altra overdose farmaceutica sympathomimetic l'olodaterola può essere casi associati di arresto cardiaco e morte.

Il trattamento di overdose include l'abolizione dell'uso di una combinazione di bromuro tiotropium + olodaterol e l'assegnazione alla terapia adatta sintomatica e di aiuto. L'uso di betabloccanti cardioselective può esser considerato solo sulla base del fatto che questi farmaci possono causare bronchospasm. Non c'è territorio sufficiente per asserire che la dialisi efficace in overdose + olodaterol la combinazione di bromuro tiotropium. In caso di overdose, il monitoraggio di funzione cardiaca è raccomandato.

Itinerari di amministrazione

Inalazione.

Sostanze di precauzioni Olodaterol + tiotropium bromuro

La combinazione di olodaterol + tiotropium il bromuro non deve esser usata in asma. L'efficacia e la sicurezza della combinazione di olodaterol + tiotropium in asma non sono state studiate.

bronchospasm acuto. La combinazione di olodaterol + tiotropium il bromuro non è indicata per il trattamento di episodi acuti di bronchospasm, cioè come mezzi di emergenza.

Ipersensibilità. Dopo che l'applicazione di una combinazione di olodaterol + tiotropium il bromuro può sviluppare reazioni d'ipersensibilità di tipo immediato.

bronchospasm paradossale. L'uso di una combinazione olodaterol + tiotropium il bromuro, come altre medicine inalate, può causare bronchospasm paradossale, qualche volta la minaccia della vita. Nel caso di bronchospasm paradossale + olodaterol la combinazione di bromuro tiotropium deve esser interrotto immediatamente e la terapia alternativa è nominata.

Pazienti con funzione renale deteriorata. Da tiotropium il bromuro è derivato originalmente dai reni, i pazienti con insufficienza renale secondaria a severo (La clausola creatinine <50 millilitri / il min), applicando una combinazione di olodaterol + tiotropium il bromuro devono essere sotto supervisione medica vicina.

Violazioni dell'organo di vista. I pazienti devono essere consci dell'applicazione corretta della combinazione di olodaterol + tiotropium il bromuro. Non permetta al prodotto di arrivare a una soluzione o spruzzi negli occhi. Il dolore o il disagio negli occhi, la vista offuscata, halos visivo intorno a sorgenti di luce unite a rossore degli occhi, causati gonfiandosi della congiuntiva e la cornea, possono essere sintomi di glaucoma di chiusura dell'angolo acuto. Con lo sviluppo di qualsiasi combinazione di questi sintomi deve immediatamente vedere uno specialista. Le gocce per occhio che hanno mitotic l'attività, non sono considerate il trattamento efficace.

Effetti cardiovascolari. Olodaterol, come altro agonists beta2-adrenergico può provvedere un effetto clinicamente importante sul sistema cardiovascolare in alcuni pazienti (il tasso cardiaco aumentato, la pressione del sangue aumentata e / o l'apparizione dei sintomi relativi). In caso di tali sintomi può richiedere la cessazione di trattamento. Inoltre, si ha riferito che la beta 2-agonists conduce ai cambiamenti di ECG, come l'appiattimento dell'onda T e la depressione di segmento S., sebbene il significato clinico di questi cambiamenti sia sconosciuto.

Hypokalemia. Beta2-agonists in alcuni pazienti può condurre allo sviluppo di hypokalemia, che crea prerequisiti per l'apparizione di effetti sfavorevoli sul sistema cardiovascolare. La riduzione della concentrazione di potassio in siero è di solito corta e non richiede il rifornimento. In pazienti con COPD severo, il hypokalaemia può esser aggravato a causa d'ipoxia e trattamento di fatto concomitante e aumentare il rischio di arrhythmias.

Iperglicemia. L'inalatore le grandi dosi della beta 2 agonists può condurre a concentrazioni aumentate di glucosio in plasma.

La combinazione di olodaterol + tiotropium il bromuro non deve esser usata in combinazione con nessun altro farmaco che contiene beta2-agonists l'interpretazione lunga.

I pazienti frequentemente usano l'interpretazione corta di beta2-adrenoceptor agonists inalata (ad esempio 4 volte al giorno), è necessario informare che queste preparazioni sono usate solo per sollievo acuto di sintomi di bronchospasm.

La combinazione di olodaterol + tiotropium il bromuro è usata per il trattamento di manutenzione di pazienti con COPD. Per il fatto che nella popolazione generale di pazienti COPD considerevolmente prevalgono sopra l'età di 40 anni, nell'appuntamento di questa combinazione in pazienti più giovani che 40 anni hanno bisogno di conferma spirometric della diagnosi di COPD.

Gli effetti su capacità di avanzare e usare macchine. Gli studi dell'effetto sulla capacità di avanzare e usare macchine non sono stati condotti. Usi la prudenza compiendo queste attività, perché può prendere il capogiro o la vista offuscata.

Il rischio di morte ha frequentato l'asma. I dati ottenuti in grandi studi controllati dal placebo in pazienti con asma hanno mostrato che agonists beta2-adrenergico può aumentare il rischio di morte collegata ad asma. Non ci sono dati per determinare se l'effetto funzionante a lungo beta2-agonists sull'aumento di mortalità in pazienti con COPD.

Nello studio controllato dal placebo di 28 settimane condotto negli Stati Uniti, quando rispetto alla sicurezza di altra interpretazione lunga beta2-agonists (salmeterol) con placebo, con l'aggiunta di ciascuno di loro allo standard anti-asthmatic la terapia mostrò un aumento di mortalità in pazienti trattò salmeterol. Il rischio aumentato di morte associata con asma, è considerato come un effetto classico d'interpretazione lunga beta2-agonists, compreso olodaterol - uno dei componenti attivi della combinazione di bromuro tiotropium + olodaterol. La ricerca sufficiente per istituire un collegamento fra l'aumento di mortalità associata con asma, i pazienti che ricevono la combinazione di olodaterol + tiotropium il bromuro, non è stata effettuata. L'efficacia e la sicurezza della combinazione di tiotropium + olodaterol in pazienti con asma non sono state istituite. La combinazione di olodaterol + tiotropium il bromuro non è indicata per la cura di asma.

L'aggravamento della malattia e gli episodi acuti. La combinazione di trattamento di olodaterol + tiotropium il bromuro non deve esser iniziata a pazienti con inasprimento acuto di COPD, che può essere la condizione minacciante la vita. La combinazione di olodaterol + tiotropium il bromuro non è stata studiata in pazienti con inasprimento acuto di COPD. L'uso di una combinazione di tiotropium + olodaterol in questa condizione è inadeguato.

La combinazione di olodaterol + tiotropium il bromuro non deve esser usata per alleviare sintomi acuti, cioè, come terapia di salvataggio per il trattamento di episodi acuti di bronchospasm. L'uso di una combinazione di tiotropium + olodaterol per alleviare sintomi acuti non è stato studiato, e le dosi più alte di questa combinazione con tali scopi non devono esser usate. I sintomi acuti devono esser trattati con l'uso di beta2-agonists inalato di azione corta.

Prima che il trattamento di avviamento con una combinazione di olodaterol + tiotropium i pazienti che prima hanno usato un'azione corta beta2-agonists inalata in una base regolare (per esempio, 4 volte al giorno) deve esser allertato sulla necessità di abbandonare l'uso regolare di questi farmaci e usarli solo per sollievo sintomatico di sintomi respiratori acuti. Quando assegna a una combinazione di tiotropium + olodaterol il dottore deve anche prescrivere beta2-agonists inalato di azione corta e istruire il paziente come deve usare il farmaco. L'accrescimento della dose d'interpretazione corta beta2-agonists inalata è un segno di malattia acuta che richiede l'intervento medico immediato.

Un inasprimento di COPD può essere acuto durante parecchie ore o cronico nel corso di parecchi giorni o più a lungo. I sintomi di malattia acuta sono la mancanza di controllo i sintomi di bronchoconstriction con la combinazione di bromuro tiotropium + olodaterol, riducendo l'efficacia d'interpretazione corta beta2-agonists inalata o la necessità di uso più frequente d'interpretazione corta beta2-agonists che solito. In tali casi, deve immediatamente sovrastimare la condizione del paziente e rivedere la tattica di trattamento di COPD. L'accrescimento della combinazione di dose quotidiana di tiotropium + olodaterol al di sopra di raccomandato in questa situazione è inaccettabile.

Uso eccessivo della combinazione di tiotropium + olodaterol e uso in congiunzione con altra interpretazione lunga beta2-agonists. La combinazione di olodaterol + tiotropium il bromuro, come altri farmaci inalati che contengono beta2-agonists, non deve esser applicata più frequentemente che è raccomandato a una dose più grande che il raccomandato o in combinazione con altri farmaci che contengono beta2-agonists l'interpretazione lunga, perché questo può condurre a un'overdose. C'è prova di effetti cardiovascolari clinicamente importanti e morti associate con uso eccessivo di farmaci sympathomimetic inalati.

Reazioni d'ipersensibilità di tipo immediate. Dopo che l'applicazione di una combinazione di olodaterol + tiotropium il bromuro può sviluppare reazioni d'ipersensibilità immediata, come urticaria, angioedema (compreso tumefazione delle labbra, la lingua, la gola), l'eruzione, bronchospasm, anaphylaxis, o il prurito. In caso di tali reazioni, deve immediatamente interrompere la combinazione di terapia olodaterol + tiotropium il bromuro e considerare trattamenti alternativi. I pazienti con una storia conosciuta d'ipersensibilità ad atropine e derivati di ciò, per amministrazione di bromuro tiotropium, atropine strutturalmente si chiudono deve accuratamente esser osservato con la combinazione di bromuro tiotropium + olodaterol per un tal evento di reazioni d'ipersensibilità.

bronchospasm paradossale. Come con altri farmaci inalati, la combinazione di olodaterol + tiotropium il bromuro può causare bronchospasm paradossale, compreso minaccia della vita. Se ha la combinazione di bronchospasm paradossale olodaterol + tiotropium il bromuro deve esser fermato e nominare una terapia alternativa immediatamente.

Effetti cardiovascolari. Olodaterol, come altro beta2-agonists può causare un effetto cardiovascolare clinicamente importante in alcuni pazienti che manifestano un aumento di tasso di polso, Giardino o papà e / o l'apparizione dei sintomi relativi. Quando gli effetti della combinazione di olodaterol + tiotropium il bromuro devono esser sospesi. Inoltre, si sa che la causa di beta-agonists i cambiamenti di ECG, come appiattimento del dente T, proroga dell'intervallo QTc e la depressione di segmento S. Il significato clinico di queste osservazioni è sconosciuto. Beta2-adrenoceptor agonists di azione lunga deve esser usato con prudenza in pazienti con malattia cardiovascolare, particolarmente l'arresto cordiaco, arrhythmias cardiaco, hypertrophic cardiomyopathy che fa dell'ostruzionismo e ipertensione.

Malattie accompagnatorie. Olodaterol, come altre ammine sympathomimetic, deve esser usato con prudenza in pazienti con disordini convulsi o thyrotoxicosis, proroga conosciuta o sospettata dell'intervallo QT e risposta insolita a trattamento sympathomimetic le ammine. C'è prova che, in / all'introduzione di albuterol - è stata collegata beta2-agonists - ha condotto a un inasprimento di diabete esistente mellitus e ketoacidosis.

Il deterioramento di funzione visiva con glaucoma di chiusura dell'angolo. La combinazione di olodaterol + tiotropium il bromuro deve esser usata con prudenza in pazienti con glaucoma di angolo stretto. Il medico generico essente presente e il paziente devono prendere in considerazione i segni e i sintomi di glaucoma di chiusura dell'angolo acuto (come dolore e disagio nell'occhio, la vista offuscata, halos visivo o le immagini colorate in congiunzione con rossore degli occhi, causati da hyperemia della congiuntiva e l'edema corneale). I pazienti devono esser istruiti sulla necessità di consultare immediatamente un dottore nello sviluppo di qualsiasi di questi segni o sintomi.

Il deterioramento di una condizione ha frequentato la ritenzione urinaria. La combinazione di olodaterol + tiotropium il bromuro deve esser usata con prudenza in pazienti con ritenzione urinaria. Il medico generico essente presente e il paziente devono prendere in considerazione i segni e i sintomi di hyperplasia prostatico benigno e ostacolo di uscita di vescica (come difficoltà urination urinante, doloroso), particolarmente in pazienti con hyperplasia prostatico benigno e ostacolo del collo di vescica. I pazienti devono esser istruiti sulla necessità di consultare immediatamente un dottore nello sviluppo di qualsiasi di questi segni o sintomi.

Funzione renale deteriorata. Da tiotropium il bromuro è excreted originalmente dai reni, deve organizzare un monitoraggio minuzioso per effetti collaterali anticholinergic in pazienti con deterioramento renale moderato o severo (La clausola creatinine meno che o uguale a 60 millilitri / il min) la ricezione di combinazione olodaterol + tiotropium il bromuro.

Hypokalemia e iperglicemia. agonist adrenergico dalla beta può causare hypokalemia importante in alcuni pazienti, che possono condurre a effetti collaterali cardiovascolari. La riduzione del livello di potassio nel siero di sangue è di solito transitoria e non ha richiesto il suo riempirsi. L'inalazione di dosi alte di beta 2-agonists può causare un aumento di livello di glucosio in plasma.

In pazienti con COPD severo, il hypokalaemia può essere potentiated da ipoxia e trattamento di fatto concomitante (vedi. «L'interazione»), che può accrescere la sensibilità ad arrhythmias cardiaco.

In studi clinici con uso a lungo termine gli olodaterola la diminuzione clinicamente importante nel livello di potassio nel siero di sangue o i cambiamenti in livelli di glucosio di sangue sono stati poco frequenti e comparabili a quelli osservati nel gruppo di controllo di placebo. L'applicazione olodaterola non è stata studiata in pazienti con un livello inadeguato di controllo di diabete.