Istruzione per uso: Filgrastim

Nome depositato del farmaco – Leucostim, Neupogen, Neupomax, Tevagrastim, Zarcio, essere umano di fattore d'incentivazione della colonia di Granulocyte recombinant (rchG-CSF), Myelastra, Filgrastim, Leicita, Granogen, Grasalva, Immugrast, FILGRASTIM-NANOLEC, Neitrostim, Filergim

Il nome latino della sostanza Filgrastim

Filgrastimum (genere. Filgrastimi)

Nome chimico

Il fattore stimolante di N L Methionylcolonium (l'essere umano geneticamente ha progettato); Una proteina non-glycosylated che consiste di 175 amminoacidi

Gruppo farmacologico:

Stimulators di hematopoiesis

La classificazione (ICD-10) nosological

D71 disordini Funzionali di polymorphonuclear neutrophils

D72 Altri disordini di globuli bianchi: Lymphocytopenia; neutropenia ereditario

Y43.3 reazioni Sfavorevoli nell'uso terapeutico di altri farmaci di antitumore

Caratteristiche della sostanza Filgrastim

Stimulator di leukopoiesis. È prodotto da una tensione di laboratorio del batterio Escherichia coli, in cui il gene di fattore stimolante la colonia granulocyte di una persona è stato introdotto da metodi d'ingegneria genetica.

Liquido sterile, incolore per amministrazione parenteral. Peso molecolare 18800 Da.

Farmacologia

Azione di modo - Leukopoietic.

Fattore di crescita di Hematopoietic. Interagisce con recettori sulla superficie di celle hematopoietic, stimola la proliferazione di cella, la differenziazione e l'attivazione funzionale. Il fattore stimolante la colonia granulocyte umano (G-CSF) è prodotto da monocytes, fibroblasts e cellule endoteliali. G-CSF regola la produzione di neutrophils e il rilascio di neutrophils dal punto di vista funzionale attivo dal midollo osseo al sangue. G-CSF non è un fattore specifico solo per neutrophils, in vivo e in vitro studia il suo effetto diretto minimo sulla produzione di altre celle hematopoietic è mostrato. Nella fase I di prove cliniche con l'inclusione di 96 pazienti con varie malignità nonmyeloid nello studio, si mostrò che filgrastim quando amministrato da vari itinerari-IV (1-70 μg / il kg 2 volte al giorno), sc (1-3 μg / il Kg 1 volta per giorno) o da infusione prolungata (3-11 μg / il kg / il giorno) - l'aumento dipendente dalla dose del numero di neutrophils che circola nel sangue con attività funzionale normale (mostrato nello studio su chemotaxis e phagocytosis). Dopo che la fine di terapia filgrastimom il numero di leucociti ritornò al livello iniziale in la maggior parte casi tra 4 giorni. Un aumento del numero di linfociti contro filgrastim è stato annotato in pazienti sani e in pazienti di cancro. In prove cliniche, si ha annotato che il contare differenziale di numeri di leucocito sposta la formula a sinistra con l'apparizione di celle di progenitore granulocyte, compreso promyelocytes e myeloblasts. Inoltre, l'apparizione di Dohle-Toro, aumentato granulocyte la granulazione e l'ipersegmentazione di neutrophils è stata annotata. Questi cambiamenti sono stati transitori.

Con IV e l'amministrazione SC di filgrastim una dipendenza lineare positiva della sua concentrazione di siero su dose è osservata. Il volume di distribuzione è approssimativamente 150 millilitri / il kg. Sia dopo sc, sia dopo amministrazione endovenosa, l'eliminazione di filgrastim dal corpo procede in conformità con il kinetics del primo ordine. T1 avaro / 2 di filgrastim da siero sia in individui sani sia in pazienti con tumori è circa 3.5 ore; Il tasso di autorizzazione è approssimativamente 0.5-0.7 millilitri / il min / il kg. Con continuo di 24 ore IV infusione di filgrastim a una dose di 20 mcg / il kg durante 11-20 giorni, una concentrazione di equilibrio nel sangue è portata a termine senza segni di cumulation durante il periodo osservato.

Applicazione della sostanza Filgrastim

Neutropenia (compreso in pazienti che ricevono cytotoxic farmaci per neoplasmi maligni non-myeloid); Riduzione della durata di neutropenia e le sue conseguenze cliniche in pazienti che si preparano a trapianto di midollo osseo; neutropenia persistente in pazienti con stadio avanzato d'infezione di HIV (numero assoluto di neutrophils 1000 celle / μl o meno); Mobilitazione di cellule staminali periferiche (compreso dopo myelosuppressive terapia); Neutropenia (ereditario, periodico o idiopathic - il numero di neutrophils è meno che o uguale a 500 celle / μl) e le infezioni gravi o periodiche (nell'anamnesi) nei 12 mesi scorsi.

Controindicazioni

Ipersensibilità, neutropenia congenito severo in cytogenetics anormale (la sindrome di Costman), dosi crescenti di cytotoxic chemotherapeutic agenti al di sopra di raccomandato, epatico e / o insufficienza renale, età fino a 1 anno.

Restrizioni all'uso

Malattie maligne e premaligne di natura myeloid, combinazione con terapia di dosaggio alto.

Applicazione in gravidanza e allattamento al seno

Quando la gravidanza è possibile, se l'effetto aspettato di terapia supera il rischio potenziale per il feto (gli studi adeguati e rigorosamente controllati non sono condotti, la sicurezza per donne incinte non è istituita).

In studi di conigli si ha mostrato che filgrastim causa effetti collaterali in conigli incinti quando preso in dosi 2-10 volte più in alto che la dose umana. Quando i conigli amministrarono filgrastim in dosi di 80 mcg / il kg / il giorno, ci fu un'incidenza aumentata di errori e mortalità dell'embrione. Filgrastim, amministrato a conigli incinti a dosi di 80 μg / il kg / il giorno durante organogenesis, ha condotto a sanguinamento urinogenitale, immissione di cibo ridotta, ha aumentato il riassorbimento fetale, le anormalità inerenti allo sviluppo, la perdita di peso e il numero di cuccioli in grado di vivere. Le anomalie esterne non sono state osservate nei feti di femmine che hanno ricevuto dosi di 80 mcg / il kg / il giorno.

Gli studi in ratti incinti con quotidiano IV iniezioni durante organogenesis a un livello di dose di fino a 575 μg / il kg / il giorno non hanno mostrato nessun segno di mortalità, teratogenicity, o gli effetti comportamentali nei figli.

La categoria di azione per feto da FDA è C.

Non è consigliato usare in madri in allattamento (non si sa se filgrastim penetra in latte del seno).

Effetti collaterali della sostanza Filgrastim

Pazienti di Oncological che ricevono myelosuppressive chemioterapia

In prove cliniche che coinvolgono più di 350 pazienti che hanno ricevuto filgrastim dopo cytotoxic la chemioterapia, la maggior parte degli effetti collaterali sono stati una complicazione della malattia maligna sottostante o la terapia cytotoxic. In studi della Fase II e III, filgrastim il trattamento è stato associato con dolore di osso nel 24% di pazienti. Di regola, questi dolori sono stati lievi o moderati e in la maggior parte casi sono stati fermati da analgesici soliti; Raramente il dolore nelle ossa è stato pronunciato e ha richiesto l'uso di analgesici narcotici. Il dolore di osso è stato più comune in pazienti che hanno ricevuto filgrastim IV a dosi alte (20-100 μg / il kg / il giorno) e meno frequentemente in pazienti che hanno ricevuto filgrastim SC a dosi basse (3-10 μg / il kg / il Giorno).

In randomized, giudizi doppi ciechi, controllati dal placebo con filgrastim (4-8 μg / il kg / il giorno) dopo chemioterapia unita in pazienti (N = 207) con piccolo cancro ai polmoni di cella, le reazioni sfavorevoli sono state annotate (vedi il tavolo). Gli effetti indesiderabili osservati in pazienti che ricevono filgrastim / la chemioterapia e il placebo / la chemioterapia sono presentati

Tavolo

Gli effetti collaterali annotati durante prove cliniche

In questo studio, non ci sono state reazioni serie, minaccianti la vita o letali associate con terapia filgrastim.

L'aumento debole o moderato reversibile spontaneo di livelli acidi urici, LDH, AF nel 27-58% di 98 pazienti che hanno ricevuto filgrastim dopo cytotoxic la terapia. In prove cliniche della Fase III, 7 di 176 pazienti hanno riferito di una diminuzione transitoria in pressione del sangue (<Hg di 90/60 mm) dopo filgrastim l'amministrazione, che non ha richiesto il trattamento supplementare. Gli effetti cardiaci (l'infarto del miocardio, arrhythmia) sono stati registrati in 11 di 375 pazienti di cancro che hanno ricevuto filgrastim in prove cliniche; Il loro rapporto causale con terapia filgrastim non è istituito.

Pazienti di Oncological con trapianto di midollo osseo

In studi clinici in pazienti che ricevono la chemioterapia intensiva dopo trapianto di midollo osseo, gli effetti collaterali più comuni sia nel controllo sia nel gruppo principale sono stati stomatitis, nausea e vomito, per lo più lieve o moderato; Connessione con il ricevimento filgrastima non istituito. In uno studio di un randomized con 167 pazienti, i pazienti che riceverono filgrastim più spesso che nel gruppo di controllo ebbero gli effetti seguenti (in percentuali in pazienti e nel gruppo di placebo): nausea (10/4), vomitando (7/3), Ipertensione (4/0), eruzione (12/10), peritonite (2/0). Il rapporto causale di questi effetti con terapia filgrastim non è istituito. Un caso di erythema nodosum di gravità moderata e forse associato con terapia filgrastim è documentato.

In generale, gli effetti collaterali osservati in giudizi non-randomized sono stati simili a quelli annotati nei giudizi randomized e sono stati di miti per moderare la gravità. In uno studio (N = 45), ci sono stati 3 casi di effetti collaterali seri associati con insufficienza renale della terapia filgrastim (2), la sindrome d'ipertensione capillare (1). La connessione di questi casi con l'amministrazione di filgrastim rimane incomprensibile. Sono stati documentati in pazienti con un'infezione provata con manifestazioni cliniche di sepsi che ha ricevuto potenzialmente nephrotoxic antibatterico e / o i farmaci antifungosi.

Pazienti con neutropenia cronico severo (THC)

In prove cliniche, l'approssimativamente 33% di pazienti ebbe il dolore di osso lieve o moderato. In la maggior parte casi, questi dolori sono stati fermati da analgesici soliti. Inoltre, il dolore musculoskeletal generalizzato è stato sintomatico con una più gran incidenza di filgrastim rispetto a di placebo. L'approssimativamente 30% di pazienti ebbe un aumento della milza. In pazienti con milza palpabile, il dolore addominale o il dolore di parte e thrombocytopenia (<50,000 celle / mm3 nel 12% di pazienti) furono raramente visti. Il meno di 3% di pazienti (la maggior parte di loro ebbero splenomegaly) si sottopose a splenectomy. Il meno di 6% di pazienti ebbe thrombocytopenia (<50,000 celle / mm3) durante il trattamento con filgrastim, la maggior parte di loro ebbero thrombocytopenia precedente. In la maggior parte casi, il thrombocytopenia è successo con una dose più bassa o una cessazione di terapia. Inoltre, il 5% di pazienti ebbe un numero di piastrina di 50,000-100,000 / mm3. In questi pazienti non ci sono state complicazioni hemorrhagic serie associate con presa filgrastim. Il sanguinamento nasale è stato osservato nel 15% di pazienti ha trattato filgrastim, ma è stato associato con thrombocytopenia nel 2% di pazienti. L'anemia è stata annotata nel circa 10% di pazienti, ma in la maggior parte casi è stato associato con phlebotomy diagnostica frequente, malattie croniche o medicazione di fatto concomitante. In prove cliniche con filgrastim, l'approssimativamente 3% di pazienti (9/325) ha sviluppato myelodysplasia o leucemia. In 12 di 102 pazienti con valutazione cytogenetic normale all'inizio, le violazioni furono successivamente trovate, compreso monosomia 7 con valutazioni ripetute dopo di 18-52 mesi di terapia filgrastim. Non si sa se lo sviluppo di questi fenomeni è una conseguenza dell'amministrazione quotidiana costante di filgrastim o riflette lo sviluppo naturale di TCN. Effetti collaterali, forse collegati a trattamento con filgrastim e osservati nel meno di 2% di pazienti con TCN, incluso: le reazioni nel sito di amministrazione, il mal di testa, l'ampliamento del fegato, congiungono il dolore, osteoporosis, vasculitis cutaneo, hematuria e proteinuria, la perdita di capelli, l'Eruzione cutanea, l'inasprimento di alcune malattie della pelle prima esistenti (eg la psoriasi).

Interazione

La sicurezza e l'efficacia di amministrazione filgrastim durante lo stesso giorno che myelosuppressive cytotoxic chemotherapeutic gli agenti non sono state istituite. In vista della sensibilità della rapidamente divisione myeloid le celle a myelosuppressive cytotoxic la chemioterapia, il filgrastim non deve esser amministrato tra 24 ore prima di e dopo amministrazione di questi farmaci. I dati preliminari su un piccolo numero di pazienti che simultaneamente ricevono filgrastim e 5-fluorouracil, mostrate che la gravità di neutropenia può peggiorare. L'interazione possibile con altri fattori di crescita hematopoietic e cytokines in prove cliniche non è stata investigata.

Overdose

In pazienti di cancro che ricevono filgrastim contro terapia myelosuppressive, è consigliato evitare il rischio di leukocytosis eccessivo; Deve esser abolito filgrastim se il numero assoluto di neutrophils supera 10,000 / mm3. In prove cliniche di filgrastim, leukocytosis con un numero di cella bianco> 100,000 / il mm3 è stato osservato in pazienti di cancro che ricevono myelosuppressive la chemioterapia nel meno di 5% di pazienti. Non è descritto qualsiasi effetto collaterale direttamente collegato a un tal leukocytosis. Tra 1-2 giorni dopo cessazione del farmaco, il numero di diffondere neutrophils è di solito ridotto nel 50%, con un ritorno a normale dopo di 1-7 giorni.

Itinerari di amministrazione

SC, IV.

Precauzioni per la sostanza Filgrastim

La terapia con filgrastim deve esser effettuata solo sotto la supervisione di un oncologist o hematologist con esperienza nell'uso di tali farmaci.

Crescita di celle maligne. G-CSF può causare la crescita di celle myeloid in vitro. Gli effetti simili possono esser osservati in vitro e per alcune celle non-myeloid. La sicurezza e l'efficacia di filgrastim in pazienti con sindrome myelodysplastic e leucemia myeloid cronica non sono state istituite, perciò, per queste malattie che non è mostrato. L'attenzione particolare deve esser fatta alla diagnosi differenziale tra blastotransformation di leucemia myelogenous cronica e leucemia myeloid acuta.

Leukocytosis. Dato il rischio potenziale associato con leukocytosis severo, durante trattamento con filgrastim, il numero di leucociti deve esser controllato regolarmente: se supera 50,000 celle / mm3, il farmaco deve esser interrotto. Quando filgrastim è usato per mobilitare cellule staminali di sangue periferiche, è cancellato se il numero di leucociti supera 100,000 / mm3.

Il rischio ha frequentato la chemioterapia di dose alta. La cura speciale deve esser presa nel trattamento di pazienti che ricevono la chemioterapia di dose alta, poiché nessun miglioramento del risultato del neoplasma maligno è stato mostrato, mentre le dosi più alte di agenti chemotherapeutic hanno la tossicità più pronunciata, compreso reazioni cardiache, polmonari, neurologiche e dermatological. La monoterapia con filgrastim non previene thrombocytopenia e anemia provocata da chemioterapia myelosuppressive. A causa della possibilità di usare dosi più alte di farmaci di chemioterapia (eg le dosi complete secondo i regimi), il paziente può essere a più gran rischio di thrombocytopenia e anemia. È consigliato regolarmente controllare il numero di piastrine e hematocrit. La cura particolare deve esser presa usando il componente solo o unita i regimi chemotherapeutic conosciuti essere capaci di causare thrombocytopenia severo.

Trasformazione in leucemia o preleucemia. La cura particolare deve esser presa diagnosticando neutropenia cronico severo per differenziarli da altre malattie hematological, come anemia di aplastic, myelodysplasia e leucemia myeloid. Prima dell'inizio di trattamento, un'analisi del sangue vasta deve esser compiuta per determinare la formula di leucocito e il numero di piastrine, così come studiare il modello morfologico del midollo osseo e karyotype. Se un paziente con la sindrome di Costman sviluppa disordini cytogenetic, il rischio e i vantaggi di terapia continuante devono esser accuratamente valutati. Con lo sviluppo di sindrome myelodysplastic o leucemia, il farmaco deve esser interrotto. Non è ancora chiaro se il trattamento a lungo termine con filgrastim predispone pazienti con neutropenia congenito severo (la sindrome di Costman) allo sviluppo di anormalità cytogenetic, myelodysplasia e leucemia. I pazienti con neutropenia ereditario devono regolarmente (ogni 12 mesi) effettuare studi morfologici e cytogenetic sul midollo osseo.

La formula di sangue. Durante il periodo di trattamento, particolarmente durante le prime settimane, il numero di piastrine deve esser accuratamente controllato. Quando thrombocytopenia succede (il numero di piastrine è stabile <100,000 celle / mm3), la considerazione deve esser data a riduzione della dose o temporaneamente interruzione del farmaco. Ci sono anche altri cambiamenti nella formula di sangue che richiedono il monitoraggio attento, incl. Anemia e un aumento transitorio del numero di celle di progenitore myeloid.

Prima che l'appuntamento deve esser cancellato tali cause di neutropenia transitorio, come infezioni virali.

Quando la depurazione filgrastimom questo è necessaria regolarmente controllare le dimensioni della milza (la palpazione dell'addome). Una diminuzione in dose filgrastim negli studi ha condotto rallentato o ha fermato l'ampliamento della milza.