Istruzione per uso: Cabergoline

Il nome latino della sostanza Cabergoline

Cabergolinum (genere. Cabergolini)

Nome chimico

1 - [(6 Allylergoline 8beta yl) carbonyl]-1-[3-(dimethylamino) propyl] - 3-ethylurea

Formula grossolana

C26H37N5O2

Gruppo farmacologico

Dopaminomimetics

La classificazione (ICD-10) nosological

E22.1 Hyperprolactinaemia: medicazione di Hyperprolactinemia; Hyperprolactinaemia con sterilità; Hyperprolactinemia in uomini; iperproduzione di prolactin; Idiopathic hyperprolactinemia; Sindrome di Chiari-Frommel; Sindrome di Forbes-Albright; Tumore galactorrhea; Sindrome di Argonsa del Castillo; Sindrome di Forbes-Albright

Codice di CAS

81409-90-7

Caratteristiche della sostanza Cabergoline

Polvere bianca. Solubile in alcool di etile, cloroformio, N, N-dimethylformamide, poco solubile in 0.1N. Acido cloridrico, poco solubile in n-hexane, insolubile in acqua.

Farmacologia

L'azione farmacologica è hypoprolactinemic.

È un agonist d'interpretazione lunga dopamine i recettori. Ha un'affinità alta con recettori D2-dopamine, in basso con D1-dopamine, alpha1 e recettori alpha2-adrenergici, 5-HT1 e 5-HT2-serotonin.

Secondo in studi di vitro, ha un effetto inibitorio diretto sulla secrezione di prolactin da lactotrophs nella ghiandola pituitaria del ratto (la secrezione prolactin della ghiandola pituitaria anteriore è sotto l'effetto inibitorio del hypothalamus, probabilmente attraverso il rilascio di dopamine da neuroni tuberoinfundibular), in vivo riduce livelli prolactin in plasma in ratti resynaped.

Ricerche cliniche

In due randomized, gli studi doppi ciechi, uno di cui ha controllato dal placebo, il secondo relativo (usando bromocriptine), hypoprolactinemic l'effetto di cabergoline in donne con hyperprolactinemia sono stati studiati. In uno studio controllato dal placebo (il placebo n = 20, cabergoline n = 168), ci fu una diminuzione legata alla dose in plasma prolactin livelli con normalizzazione dopo di 4 settimane di terapia nel 29%, il 76%, il 74% e il 95% di donne che riceverono cabergoline due volte settimanalmente in Dose 0.125, 0.5, 0.75 e 1.0 mg rispettivamente. Secondo lo studio doppio cieco di 8 settimane (cabergoline n = 223, bromocriptine n = 236), il plasma prolactin i livelli è stato normalizzato nel 77% di donne che hanno ricevuto cabergoline a una dose di 0.5 mg due volte settimanalmente. La mestruazione recuperata nel 77% di donne, galactorrhea è scomparsa nel 73% di donne che hanno ricevuto cabergoline.

Pharmacokinetics

L'alimentazione non intacca il pharmacokinetics. Secondo studi in 12 volontari sani, Cmax è portato a termine dopo di 2-3 ore e è 30-70 pg / il millilitro con una dose sola di 0.5-1.5 mg. La concentrazione del plasma nella gamma di dose di 0.5-7 mg è aumentata proporzionalmente alla dose in 12 volontari sani e 9 pazienti con Parkinsonism. È stato annotato (uno studio di 12 volontari sani) che la concentrazione di equilibrio di cabergoline a immissione ripetuta durante la settimana supera questo dopo una dose sola di 2-3 volte. bioavailability assoluto di cabergoline è sconosciuto; Una porzione importante della dose presa è esposta all'effetto di un «primo passaggio» attraverso il fegato. Legare con proteine del plasma è indipendente dalla concentrazione del plasma e è il 40-42%. Cabergoline e / o il suo metabolites sono bene distribuiti in tessuti: in studi di animale con la misurazione di radioattività totale, più che eccesso di 100 pieghe della concentrazione di cabergoline e / o il suo metabolites nella ghiandola pituitaria è trovato in confronto al loro contenuto nel plasma sanguigno. È radicalmente metabolized da idrolisi attraverso legami acylurea o residui di urea (hypoprolactinemic le diminuzioni di effetto, poiché metabolites principali di cabergoline non hanno un tal effetto). Biotransformation nel fegato che coinvolge cytochrome P450 è minimo; In studi di ratti, il cabergoline non ha indotto l'induzione o l'inibizione di cytochrome P450. T1 / 2 è 63-69 ore; l'eliminazione lenta provvede l'effetto hypoprolactinemic prolungato. L'extrarenal e l'autorizzazione renale di cabergoline sono circa 3.2 l / il min e 0.08 l / il min, rispettivamente. In studi di 5 volontari sani, è stato rivelato che cabergoline è excreted dai reni e gli intestini (il 22% e il 60%, rispettivamente) durante 20 giorni; il meno di 4% è trovato nell'urina in forma immutata. L'escrezione renale in pazienti con hyperprolactinemia è simile a questo in volontari sani.

In studi in 12 pazienti con insufficienza renale moderata e severa, nessuni pharmacokinetics di cabergoline sono stati scoperti. In 12 pazienti con disfunzione epatica lieve e moderata (Il punteggio di Bambino-Pugh ≤ 10), nessun cambiamento in Cmax e AUC è stato osservato, in pazienti con deterioramento epatico severo (Il punteggio di Bambino-Pugh più grande che 10), Cmax e AUC aumentato. Le prove cliniche di cabergoline, compreso un numero sufficiente di pazienti all'età di 65 anni e più vecchio, per valutare le differenze del suo effetto sulla gente più anziana e più giovane non sono condotte. Secondo relazioni, non c'è differenza in risposta a cabergoline tra gli anziani e i pazienti più giovani. La selezione di una dose per pazienti anziani deve esser fatta con prudenza, usando dosi iniziali più basse, dagli anziani, il deterioramento delle funzioni del fegato, i reni, e il cuore è altri farmaci e più comuni per malattie di fatto concomitante sono anche presi nello stesso momento.

In studi di volontari sani che riceverono 0.05-1.5 mg di cabergoline una volta, l'inibizione di secrezione prolactin fu manifestata prendendo dosi 0.2 mg eccessivi. A dosi di ≥0.5 mg, l'inibizione massima è stata annotata in la maggior parte soggetti, e le dosi più alte di cabergoline hanno causato l'effetto hypoprolactinemic in un più gran numero di soggetti, con un più primo inizio e una durata più lunga di azione. Il 92-100% di volontari che riceverono 1 e 1.5 mg di cabergoline e il 50% di soggetti chi ricevè 0.5 mg di cabergoline ebbe l'effetto massimale dopo di 3 ore. In 51 pazienti con hyperprolactinemia che hanno ricevuto cabergoline una volta in dosi di 0.3 - 1 mg, la diminuzione massima nel livello di plasma prolactin è stata osservata prendendo 0.6 mg di cabergoline. Il tempo dell'effetto massimo è stato 48 h, la durata dell'azione di cabergoline è arrivata a 14 giorni. In studi di 72 volontari sani che prendono cabergoline una volta o ripetutamente a dosi fino a 2 mg, la selettività dell'azione di cabergoline è stata annotata: l'effetto su secrezione di altri ormoni prodotti dalla ghiandola pituitaria anteriore (STH, FSH, LH, ACTH, TSH), o cortisol non è stato rivelato.

Carcinogenicity, mutagenicity, effetti su fertilità

Lo studio di carcinogenicity è stato compiuto su topi e i ratti hanno alimentato cabergoline alimentando attraverso un tubo gastrico inserito attraverso il naso a dosi fino a 0.98 mg / il kg / il giorno e 0.32 mg / il kg / il giorno, rispettivamente. In topi, c'è stato un aumento leggero dell'incidenza di leiomyoma del corpo e la cervice e leiomyosarcoma uterino. In ratti, i casi di tumori maligni del corpo e la cervice, così come l'adenoma di cella interstiziale, sono aumentati piuttosto. I casi di tumori in femmine di roditore possono esser associati con soppressione prolungata di secrezione prolactin necessaria per il funzionamento del corpo giallo (in mancanza di prolactin, l'estrogeno / gli aumenti di rapporto di progesterone, che aumenta il rischio di prendere tumori uterini). In roditori maschili, una diminuzione nel livello di prolactin in plasma conduce a un aumento del contenuto di plasma LH, che è considerato una reazione compensativa di mantenere la sintesi di steroidi testicolari.

In una serie di in studi di vitro (compreso la prova di Ames, i V79 fanno sondaggi alla ricerca su celle di criceto cinesi, il danno di DNA e test di riparazione su Saccharomyces cerevisiae D4, la prova di deviazione chromosomal su linfociti umani, eccetera), così come in una prova micronucleare su celle di midollo osseo di topi mutagenic non trovati. In uno studio in ratti femminili dati cabergoline a una dose di 0.003 mg / il kg / il giorno (1/28 MPHR, le dosi per ratti (il mg / m2 / la settimana) sono state calcolate secondo il MPDA (il mg / m2 / la settimana) per un corpo umano che pesa 50 kg) Durante 2 settimane prima di e durante il periodo di accoppiamento intero, la fertilizzazione non è successa.

Applicazione della sostanza Cabergoline

Secondo la Referenza di Scrivania di Medici generici (2005), il cabergoline è indicato per hyperprolactinaemia, idiopathic o ha indotto l'adenoma pituitario.

Controindicazioni

Ipersensibilità (compreso derivati ergo-alcaloidali), ipertensione arteriosa incontrollata, sintomi di fallimento cardiaco e respiratorio a causa di cambiamenti di fibrotic o la presenza di tali sintomi in un'anamnesi.

Restrizioni all'uso

L'ipertensione arteriosa associata con gravidanza (eclampsia, preeclampsia), l'amministrazione simultanea di antagonisti di recettori dopamine D2, gli agenti con effetto antihypertensive, ha deteriorato la funzione di fegato, l'età da bambini (la sicurezza e l'efficacia non istituita).

Applicazione in gravidanza e lattazione

In gravidanza, usi con prudenza se il vantaggio aspettato alla madre supera il rischio potenziale al feto (gli studi controllati adeguati su cabergoline in donne incinte non sono stati compiuti). I pazienti devono esser avvertiti sulla necessità di informare il dottore sulla gravidanza progettata, aspettata o considerata per decidere se si deve continuare o fermare la terapia.

La categoria di azione per feto da FDA è B.

Lo studio sull'effetto di cabergoline su funzione riproduttiva è stato effettuato su topi, ratti e conigli che l'hanno ricevuto attraverso un tubo gastrico inserito attraverso il naso. In topi che ricevono cabergoline in una dose di fino a 8 mg / il kg / il giorno (l'eccesso di 55 pieghe di MPHR) durante il periodo di organogenesis, gli effetti tossici sull'organismo materno furono annotati; L'effetto teratogenic non è stato rivelato. In ratti che ricevono 0.012 mg / il kg / il giorno di cabergoline (su 1/7 del MPHR) durante il periodo di organogenesis, ci fu un aumento di postinnesto la perdita fetale dall'embrione. In conigli con l'introduzione di cabergoline durante il periodo di organogenesis a una dose di 0.5 mg / il kg / il giorno (19 MPHR), un effetto tossico sull'organismo materno fu osservato (la perdita di peso e l'esaurimento). A una dose di 4 mg / il kg / il giorno (150 MPHR), l'incidenza di vari difetti inerenti allo sviluppo del feto è aumentata. Comunque, in altri studi, dosi di fino a 8 mg cabergoline / il kg / il giorno (300 MPhR) in conigli di difetti inerenti allo sviluppo, embrione ed effetti fetotoxic non è stato annotato. Lo studio radiologico su ratti femminili incinti ha mostrato una concentrazione alta di cabergoline e il suo metabolites nella parete uterina e l'assenza della loro accumulazione nei tessuti fetali. Quando cabergoline fu amministrato a ratti a dosi più grandi che 0.003 mg / il kg / il giorno (1/28 MPHR), la crescita di neonati fu rallentata 6 giorni prima che la consegna e durante il periodo di lattazione e le morti fu annotata a causa di secrezione di latte diminuita.

Non si sa se cabergoline con latte umano è excreted in esseri umani. Cabergoline e il suo metabolites sono trovati nel latte del seno di ratti che allatta. Poiché molti farmaci sono excreted in latte in donne e forse un effetto negativo serio di cabergoline su un bambino, una decisione deve esser presa per fermare l'allattamento al seno o rifiutare la presa cabergoline (in considerazione del grado di necessità del farmaco per la madre).

Effetti collaterali della sostanza Cabergoline

La sicurezza di cabergoline è stata studiata in più di 900 pazienti con hyperprolactinemia; La gravità della maggior parte degli effetti collaterali è stata mite o moderata. In uno studio di 4 settimane, doppio cieco, controllato dal placebo, i pazienti hanno ricevuto cabergoline in dosi fisse di 0.125, 0.5, 0.75, e 1.0 mg due volte settimanalmente; Le dosi furono ridotte troppo durante la prima settimana. Gli effetti collaterali seguenti sono stati annotati (vicino al nome, la percentuale di evento di questo effetto collaterale nel gruppo cabergoline è indicata, fra parentesi nel gruppo di placebo):

Dal sistema nervoso e gli organi sensoriali: il mal di testa il 26% (il 25%), il capogiro il 15% (il 5%), la vertigine il 1% (il 0%), paresthesia il 1% (il 0%), la sonnolenza il 5% (il 5%), la depressione il 3% (il 5%), il nervosismo il 2% (il 0%), asthenia il 9% (il 10%), la stanchezza il 7% (il 0%), ha deteriorato la vista il 1% (il 0%).

Dal sistema cardiovascolare e il sangue (hematopoiesis, hemostasis): orthostatic hypotension il 4% (il 0%).

Da parte del tratto gastrointestinale: dispepsia il 2% (il 0%), nausea il 27% (il 20%), il 2% vomitante (il 0%), stitichezza il 10% (il 0%), dolore addominale il 5% (il 5%).

Altro: lampi caldi il 1% (il 5%), dolore nelle ghiandole mammarie il 1% (il 0%), dysmenorrhea il 1% (il 0%).

La sicurezza di cabergoline è stata studiata in giudizi controllati e incontrollati in approssimativamente 1200 pazienti con Morbo di Parkinson che hanno ricevuto cabergoline a dosi considerevolmente eccessive il MPD per pazienti con hyperprolactinemia (fino a 11.5 mg / il giorno). Questi pazienti in aggiunta hanno rivelato tali effetti collaterali come dyskinesia, allucinazioni, confusione, edema periferico. Raramente, l'arresto cordiaco, pleural le effusioni, la fibrosi polmonare, le ulcere gastriche o duodenali sono state riferite, e un caso di constrictive pericarditis è stato riferito.

In postmarketing di studi, le reazioni sfavorevoli seguenti associate con l'uso di cabergoline (vedi «Precauzioni»): il valvulopathy, la fibrosi, l'ipersessualità, ha aumentato la libido, l'alopecia, l'aggressività.

Interazione

Non usi concomitantly con antagonisti di recettore dopamine D2 (i derivati di phenothiazine, butyrophenone, thioxanthene, metoclopramide). Il ricevimento simultaneo con farmaci che hanno un alto grado di legare con proteine del plasma, con una probabilità bassa, può intaccare la connessione di cabergoline con proteine del plasma. Deve esser usato con prudenza nello stesso momento con farmaci che hanno un effetto antihypertensive.

Overdose

Sintomi: congestione nasale, svenire, allucinazioni.

Trattamento: sintomatico, manutenzione di pressione del sangue.

Itinerari di amministrazione

Dentro.

Precauzioni per la sostanza Cabergoline

Valvulopathy. I casi di valvulopathy cardiaco sono stati riferiti in pazienti che hanno ricevuto dosi lunghe di cabergoline (> 2 mg / il giorno) nella cura di Morbo di Parkinson. I casi rari sono stati riferiti a causa di trattamento a breve scadenza (<6 mesi) o in pazienti che ricevono dosi basse nel trattamento di hyperprolactinaemia.

I dottori devono prescrivere la dose efficace più bassa di cabergoline per il trattamento di hyperprolactinaemia e periodicamente valutare la necessità di continuare questa terapia. Inoltre, in pazienti che ricevono il trattamento a lungo termine, il monitoraggio periodico della malattia di cuore è necessario, incl. Echocardiography. Qualsiasi paziente chi, durante trattamento con cabergoline, sviluppa segni o i sintomi della malattia cardiaca, incl. L'affanno, la tumefazione, congestive l'arresto cordiaco o un nuovo soffio cardiaco, devono esser esaminati a valvulopathy possibile.

Cabergoline deve esser usato con prudenza in pazienti con malattie di valvola esistenti hemodynamically importanti o assunzione di altri farmaci associati con valvulopathy.

Fibrosi. Come con altri derivati ergot, con amministrazione prolungata di cabergoline, i casi di effusione pleural o fibrosi polmonare sono stati riferiti (alcune relazioni sono state da pazienti che erano stati prima trattati ergotamine agonists di dopamine). Cabergoline non deve esser usato in pazienti con segni e / o i sintomi clinici di disordini respiratori o cardiaci associati con fibrosi di tessuto, nella storia o attualmente. Si riferisce che dopo la diagnosi di effusione pleural o fibrosi polmonare e come risultato di questa cessazione di trattamento con cabergoline, il miglioramento di sintomo è stato annotato.

Si ha constatato che il tasso di ESR è stato in modo anormale aumentato a causa di effusione pleural / la fibrosi. In casi di aumento inspiegato di ESR, l'esame a raggi del petto è raccomandato. Inoltre, la misurazione di siero creatinine può anche aiutare nella diagnosi di disordini fibrotic.

L'uso di cabergoline in una dose iniziale di più di 1.0 mg può causare orthostatic hypotension. Cabergoline non è inteso per inibire o sopprimere la lattazione fisiologica (l'uso di bromocriptine con questo scopo è stato associato con un rischio d'ipertensione, colpo, sequestri). Deve essere cauto per nominare cabergoline alle persone anziane, in considerazione della probabilità di una violazione del fegato, i reni, il cuore, così come la patologia di fatto concomitante e le medicine usato in connessione con questo.