Istruzione per uso: Pasireotide (Pasireotidum)

Nome chimico

[(3S, 6S, 9S, 12R, 15, 18, 20R)-9-3-benzyl-12-(4-Aminobutyl) (1H indol 3 ylmethyl)-2,5,8,11,14, 17 hexaoxo 15 phenyl 6 - [metile (4-phenylmethoxyphenyl)] - 1,4,7,10,13,16-hexaazabicyclo [16.3.0] genicosan-20-yl]-N-(2-Aminoethyl) carbamate

Gruppo farmacologico

Ormoni del hypothalamus, la ghiandola pituitaria, gonadotropins e i loro antagonisti

La classificazione (ICD-10) di Nosological

La sindrome di Iscenko-Cushing di E24

Malattia di Itenko-Cushing, la sindrome di Cushing

Codice CAS396091-73-9

Caratteristiche di Pasireotide

La cosa analoga sintetica di somatostatin per iniezione, che è un cyclohexapeptide..

Farmacologia

L'azione farmacologica è simile a somatostatin.

Pharmacodynamics

Come gli ormoni peptide naturali somatostatin-14 e somatostatin-28 (sopprimono la secrezione di ormone di crescita), il pasireotide ha un effetto farmacologico, legando con recettori somatostatin. Sono conosciuti cinque subtipi diversi del recettore somatostatin umano (SSTR): SSTR 1, 2, 3, 4 e 5. L'affinità alta pasiretide lega con quattro dei cinque recettori SSTR.

I recettori a somatostatin sono espressi in molti tessuti, particolarmente in tumori neuroendocrine che secernono ormoni in eccesso, incl. ACTH, con la malattia Itenko-Cushing. Alla sua capacità di legare fermamente con recettori somatostatin, il pasireotide può esser usato per curare malattie che sono caratterizzate dall'espressione di questi recettori in tessuti di obiettivo.

In vitro gli studi hanno mostrato che le celle del tumore di ACTH-produzione della ghiandola pituitaria tolta da pazienti con la malattia d'Iscenko-Cushing esprimono una grande quantità di SSTR 5, mentre altri subtipi di recettore non sono o espressi affatto o sono meno espressi. Pasireotide lega con recettori SSTR di ACTH-produrre celle di ghiandola pituitaria di adenoma, che conduce a inibizione di secrezione ACTH. L'affinità alta con 4 dei 5 subtipi di recettore somatostatin, in SSTR 5 particolare, lo fa possibile usare pasireotide per il trattamento efficace di pazienti con la malattia d'Isenko-Cushing.

In studi clinici, pasireotid dopo che 1 mese mostrò una diminuzione nella concentrazione quotidiana media di cortisol nell'urina, e questo effetto persistè con tempo. C'è stata una diminuzione in TRISTE e PAPÀ, BMI e concentrazione di XC totale. Inoltre, sullo sfondo di trattamento c'è stata una diminuzione in sintomi clinici: affronti hyperemia, la quantità di grasso subclavian e grasso nel dorso.

Metabolismo di glucosio

Quando paseriotide fu usato a una dose di 0.6 e 0.9 mg due volte al giorno, hyperlikemia sano con una diminuzione importante nella secrezione d'insulina e ormoni incretin (eg, GLP-1 e FIANCO) fu annotato in volontari sani. Pasireotype non ha intaccato la sensibilità di tessuti a insulina. In altro studio in volontari sani, l'effetto di pasireotide su concentrazione di glucosio di sangue è stato studiato confrontando i partecipanti di studio che hanno ricevuto pasireotide in monoterapia o in combinazione con farmaci hypoglycemic (metformin, nateglinide, vildagliptin, o liraglutide, rispettivamente, le preparazioni d'insulina non sono state incluse nello studio) 7 giorni. I farmaci di Hypoglycemic dal gruppo di recettore GLP-1 agonists e inibitori DPP-4 sono stati i più efficaci per il trattamento d'iperglicemia associata con l'uso di pasireotide.

Influenza sull'electrophysiology del cuore

L'effetto di pasireotide sull'intervallo QT è stato valutato in due studi d'incrocio con strada sopraelevata controllati aperti. Si mostrò che pasireotide intacca l'intervallo QTc, con il cambiamento massimo nella lunghezza avara di questo intervallo relativo al valore iniziale (dopo sottrazione dell'effetto di placebo) fu osservato 2 ore dopo l'amministrazione del pasireotide. Sullo sfondo di uso di pasireotid, una diminuzione nel tasso cardiaco è stata osservata; Nel caso di pasireotide a una dose di 0.6 mg 2 volte al giorno, la differenza massima in confronto a placebo fu osservata dopo di 1 ora (-10.39 min 1), e nel caso di pasireotide a una dose di 1.95 mg 2 volte al giorno - Dopo di 0.5 ore (-14.91 min 1). Non ci sono stati episodi transitori o prolungati di piroetta tachycardia.

La proroga dell'intervallo QT con l'uso di paserotide non è mediata dall'effetto del farmaco sui canali di potassio del cuore umano, codificato dall'etere umano fare fa il gene collegato. L'effetto di pasireotide su ricostruzione cardiaca è stato valutato con ECG di 24 ore il monitoraggio per determinare la sua capacità di aumentare il rischio di arrhythmia.

C'è stato un miglioramento importante dei parametri di ricostruzione cardiaca con l'uso di pasireotide sullo sfondo dell'allungamento esistente dell'intervallo QT, che indica che la proroga dell'intervallo QT causato tramite pasireotide non è associata con il rischio di arrhythmia. L'analisi quantitativa dei parametri morfologici della T-onda non ha rivelato nessun cambiamento che indica una violazione dell'omogeneità spaziale del processo di ripolarizzazione cardiaco.

Pharmacokineticss

Suzione

In volontari sani, il pacyreotide è rapidamente assorbito dopo amministrazione sottocutanea, e Tmax nel plasma sanguigno è 0.25-0.5 h. Cmax e AUC approssimativamente corrispondono alla dose dopo un'iniezione sola e multipla. Gli studi per valutare il bioavailability di pasire-otide in esseri umani non sono stati condotti.

Distribuzione

In volontari sani, il pacyreotide mostra un gran volume apparente di distribuzione (Vz / F> 100 L). La distribuzione tra sangue e plasma non dipende da concentrazione, il pasireotide è prevalentemente distribuito in plasma (il 91%). Pasireotide moderatamente lega con proteine del plasma (il 88%), con legare indipendente da concentrazione.

Pasirethotide ha una capacità di penetrazione passiva bassa e è il più probabile un substrato di P-gp. Si aspetta che l'effetto di P-gp sull'assorbimento, la distribuzione, il metabolismo e l'escrezione di pasireotide è piccolo. Pasireotype non è un substrato di BCRP, OCT1 (un trasportatore organico cation 1) o OATP (polypeptides organico - i trasportatori di anione) 1B1, 1B3, 2B1.

Metabolismo

Pasireotide è praticamente non metabolized nel fegato e i reni. In volontari sani, il pasireotide è trovato in plasma, urina e feces principalmente immutato.

Escrezione

Pasirethotide è excreted principalmente attraverso l'intestino e in piccole quantità dai reni. Si ha mostrato che (55.9 ± 6.63) il % della dose radioattiva è excreted nei 10 primi giorni dopo amministrazione, incl. (48.3 ± 8.16) % - attraverso l'intestino e (7.63 ± 2.03) % - dai reni. L'autorizzazione (il CL / F) di pasireotide in volontari sani e pazienti con la malattia d'Isenko-Cushing è approssimativamente 7.6 e 3.8 l / h, rispettivamente.

Con amministrazione SC multipla, il pAC espone una persona a carico della dose lineare Pharmacokineticss nella gamma di dose da 0.05 a 0.6 mg una volta ogni giorno in volontari sani e 0.3-1.2 mg due volte al giorno in pazienti con la malattia d'Isenko-Cushing. T1 efficace calcolato / 2 in volontari sani è circa 12 ore (una media di 10 a 13 ore per dosi di 0.05, 0.2 e 0.6 mg al giorno).

L'analisi di popolazione ha mostrato che l'affiliazione sessuale e razziale non intacca i parametri di Pharmacokinetics di pasireotide.

Categorie speciali di pazienti

Pazienti all'età <18 anni. L'efficacia e la sicurezza di pasireotide in pazienti <18 anni di età non sono istituite.

Pazienti> 65 anni di età. I dati dall'analisi dell'uso di pasireotide in pazienti con la malattia d'Isenko-Cushing> 65 anni suggeriscono che la sicurezza e l'efficacia del suo uso in questa popolazione non sono considerevolmente diverse da quelli in pazienti più giovani.

Funzione renale deteriorata. In questo gruppo di pazienti, nessuna prova clinica separata è stata compiuta. Comunque, Dall'escrezione di pasireotide in esseri umani, l'autorizzazione renale non gioca un ruolo importante, un effetto importante di funzione renale sulla concentrazione di pasire-otide nel sangue sembra improbabile.

Violazione della funzione del fegato. Secondo lo studio clinico, i parametri di Pharmacokinetics sono stati considerevolmente più alti in pazienti con funzione epatica deteriorata (le classi A, B e C secondo classificazione di Bambino-Pugh) usando pacyreotide che in pazienti con funzione di fegato normale: il punteggio di AUCinf è stato aumentato di 60 e Cmax del 79% - di 67 e il 69% e CL / F diminuito di 37 e il 44% rispettivamente.

Indizi

Il trattamento di pazienti con la malattia d'Isenko-Cushing se il trattamento chirurgico è impossibile o inefficace.

Controindicazioni

Ipersensibilità a pasireotide; disfunzione di fegato severa (La classe C di Bambino-Pugh); Età a 18 anni; Il periodo di allattamento al seno.

Restrizioni per uso

Deterioramento di tolleranza di glucosio o diabete mellitus; la malattia cardiaca e / o fattori di rischio per bradycardia (bradycardia clinicamente importante o infarto del miocardio acuto in storia, alto livello blocco di AV, CHHA (grado III o IV secondo classificazione NYHA), angina instabile, ventricular persistente tachycardia, ventricular fibrillation, Intervallo di sindrome allungante congenito QT); uso simultaneo di antiarrhythmic o altri farmaci conducenti ad allungamento dell'intervallo QT; Hypokalemia e / o hypomagnesemia; funzione di fegato deteriorata; gravidanza.

gravidanza e lattazione

La categoria di azione per feto da FDA è C.

L'uso di pasireotide in gravidanza non è stato studiato. In studi di animale, si ha mostrato che pasireotide può avere un effetto tossico su funzione riproduttiva. Il rischio potenziale a esseri umani è sconosciuto. Pasireotide deve esser usato durante gravidanza solo in casi estremi, se il vantaggio potenziale supera il rischio possibile.

In studi su pasireotide in animali con il suo p / c l'introduzione, si mostra che penetra nel latte di animali che allatta.

Non si sa se pasireotide penetra il latte del seno umano. Poiché il rischio per un bambino che riceve pasireotid con latte del seno non può esser escluso, durante il periodo di allattamento al seno, l'uso di pasireotide è contraindicated.

Effetti collaterali

In studi clinici sulla Fase II e III, il pacreotide è stato dato a 201 pazienti con la malattia d'Isenko-Cushing. Ad eccezione di casi di hypocorticism e un grado più severo d'iperglicemia, il profilo di sicurezza di pasireotide non è considerevolmente diverso da altre cose analoghe somatostatin.

La maggior parte degli eventi sfavorevoli di gravità 3 e 4 sono stati associati con iperglicemia. I più frequenti (la frequenza> il 10%) sono stati la diarrea, la nausea, il dolore addominale, cholelithiasis, l'iperglicemia, il diabete mellitus, la stanchezza e hanno aumentato concentrazioni di emoglobina glycosylated (HbA1c). Non ci sono stati risultati letali durante lo studio.

L'incidenza di eventi sfavorevoli è stata valutata come segue: molto spesso (≥1 / 10); Spesso (≥1 / 100, <1/10); Raramente (≥1 / 1000, <1/100); Raramente (≥1 / 10000, <1/1000); Molto raramente (<1/10000).

Da parte del sangue e il sistema linfatico: raramente - anemia.

Dal sistema endocrino: spesso - insufficienza surrenale.

Dalla parte di metabolismo e disturbi alimentari: molto spesso - iperglicemia, diabete mellitus; Spesso - diabete mellitus il tipo 2, appetito diminuito.

Dal cuore: spesso - seno bradycardia, proroga dell'intervallo QT.

Dalla parte delle navi: spesso - hypotension arterioso.

Dal sistema nervoso: spesso - un mal di testa.

Dal sistema digestivo: molto spesso - diarrea, dolore addominale, nausea; Spesso - vomito, dolore nell'addome superiore.

Dal fegato e la distesa biliary: molto spesso - cholelithiasis.

Dalla pelle e i tessuti sottocutanei: spesso - alopecia, prudendo.

Dal musculoskeletal e il tessuto connettivo: spesso - myalgia, arthralgia.

Disordini generali e disordini nel sito d'iniezione: molto spesso - reazione nel sito d'iniezione, stanchezza aumentata.

Dati di laboratorio e strumentali: molto spesso - un aumento di HbA1c; Spesso - un aumento della concentrazione di glucosio nel sangue, l'attività aumentata di lipase, amylase, gamma-glutamyltransferase, ALT.

Descrizione di fenomeni indesiderabili individuali

Disturbo di metabolismo di glucosio. Nello studio della Fase III in pazienti con la malattia d'Isenko-Cushing, un aumento di concentrazione di glucosio del plasma è stato il disordine più frequente di laboratorio di gravità 3 (il 23.2% di pazienti). In pazienti con normoglycemia al momento d'iscrizione, HbA1c avaro è aumentato in una dimensione minore che in pazienti con tolleranza di glucosio deteriorata o diabete mellitus.

Durante il primo mese di trattamento, la concentrazione di glucosio del plasma digiunante media fu di solito aumentata, e nei mesi seguenti diminuì e si stabilizzò. Tra 28 giorni dopo l'abolizione di pasireotide, il glucosio di plasma di digiuno e le concentrazioni HbA1c furono di solito ridotti, ma rimasero al di sopra dei valori di linea di base. Nessun dato supplementare a lungo termine. In prove cliniche allo sviluppo d'iperglicemia, il farmaco è stato ritirato nel 3.1% di pazienti, allo sviluppo di diabete mellitus - nel 2.5%.

Disordini dalla distesa digestiva. Come nel caso di altre cose analoghe somatostatin, i disordini gastrointestinali furono spesso osservati con l'uso di pacyreotide. Di solito, tali fenomeni sono stati caratterizzati da un grado basso di gravità, non hanno richiesto l'intervento e sono stati risolti contro il fondale di trattamento in corso.

Reazioni nel sito di amministrazione. In studi clinici, il 13.6% di pazienti ebbe reazioni al posto di amministrazione di pasireiform, tra loro: dolore nel sito d'iniezione, erythema, ematoma, emorragia e prurito. Questi fenomeni sono stati risolti spontaneamente e non hanno richiesto l'intervento.

Attività di enzimi di fegato. Sullo sfondo dell'uso di pasireotide, così come sullo sfondo dell'uso di altre cose analoghe somatostatin, c'è stato un aumento transitorio dell'attività di enzimi di fegato. In la maggior parte casi, questi fenomeni non sono stati accompagnati da sintomi clinici, caratterizzati da un grado basso di gravità e hanno preso una decisione, nonostante la continuazione di trattamento. Parecchi casi di attività ALT aumentata (3 volte più in alto che UGN) e bilirubin (2 volte più in alto che UGN), che successe tra i 10 primi giorni dopo l'inizio di amministrazione pasireotide, furono risolti mentre il trattamento fu interrotto. Non ci sono stati casi di epatite indotta dal farmaco.

Attività di enzimi pancreatici. In studi clinici dello sfondo di pasireotide, c'è stato un aumento di lipase e attività amylase, non accompagnata da sintomi clinici. Questi fenomeni sono stati caratterizzati da un grado basso di gravità e risolti con la continuazione di trattamento. Tuttavia, lo sviluppo di pancreatite deve esser considerato una reazione di parte possibile di cose analoghe somatostatin, perché Cholelithiasis può esser associato con lo sviluppo di pancreatite acuta.

Le reazioni sfavorevoli seguenti clinicamente relative sono menzionate in altre sezioni della descrizione:

- il hypokorticism (vedi "Precauzioni");

- L'iperglicemia e il diabete (vedi "Precauzioni");

- il bradycardia e l'allungamento dell'intervallo QT (vedi "Precauzioni");

- un aumento di prove di funzione di fegato (vedi "Precauzioni");

- il cholelithiasis (vedi "Precauzioni");

- L'insufficienza di ormoni pituitari (vedi "Precauzioni").

Esperienza in prove cliniche

Poiché le prove cliniche sono state condotte con una serie diversa di condizioni, la frequenza di evento di reazioni sfavorevoli osservate in questi studi potrebbe non coincidere con quelli ottenuti in altri studi e osservati in pratica clinica.

In totale 162 pazienti con la malattia d'Isenko-Cushing hanno ricevuto pasireotide in prove cliniche della Fase III. All'inizio dello studio, i pazienti furono randomized a due gruppi che ricevono pasireotide due volte al giorno a una dose di 0.6 o 0.9 mg. L'età media dei pazienti è stata approssimativamente 40 anni, il numero di pazienti femminili ha prevalso (il 78%). La maggioranza di pazienti ebbe una forma persistente o ricorrente della malattia d'Isenko-Cushing (il 83%); Alcuni pazienti (il 5%) in ciascuno dei gruppi di studio hanno ricevuto un irraggiamento precedente del sistema hypothalamic-hypophyseal. L'esposizione media di pasireotide è stata 10.4 mesi, il 68% di pazienti ha ricevuto pasireotide almeno 6 mesi. In prove cliniche della fase III, le reazioni sfavorevoli sono state annotate nel 98% di pazienti. Il più spesso (con una frequenza del 20% in ogni gruppo), la diarrea, la nausea, l'iperglicemia, cholelithiasis, il mal di testa, il dolore addominale, la stanchezza e il diabete mellitus sono stati annotati. Non ci sono state morti durante questo studio. Le reazioni sfavorevoli serie sono state osservate nel 25% di pazienti. Il 17% di pazienti ha riferito di reazioni sfavorevoli che conducono a cessazione dello studio.

Il seguendo è effetti collaterali osservati con un'incidenza totale di più di 5% nei gruppi randomized e nello studio nell'insieme. Le reazioni sfavorevoli sono considerate dalla frequenza di evento, le reazioni sfavorevoli il più frequentemente osservate sono elencate prima. I dati sono presentati attraverso il punto e virgola nell'ordine seguente (il numero di casi (la percentuale del numero di partecipanti, %): gruppo che riceve pasireotide a una dose di 0.6 mg due volte al giorno (N = 82), un gruppo che riceve pasireotide a una dose di 0.9 mg 2 Una volta al giorno (N = 80), in generale per entrambi i gruppi (N = 162).

Diarrea - 48 (il 59%); 46 (il 58 percento); 94 (il 58%).

Nausea - 38 (il 46%); 46 (il 58 percento); 84 (il 52%).

Iperglicemia - 31 (il 38%); 34 (il 43%); 65 (il 40%).

Chololithiasis è 25 (il 30%); 24 (il 30%); 49 (il 30%).

Mal di testa - 23 (il 28%); 23 (il 29%); 46 (il 28%).

Dolore addominale - 19 (il 23%); 20 (il 25%); 39 (il 24%).

Stanchezza aumentata - 12 (il 15%); 19 (il 24%); 31 (il 19%).

Diabete mellitus - 13 (il 16%); 16 (il 20%); 29 (il 18%).

Reazioni nel sito d'iniezione - 14 (il 17%); 14 (il 18%); 28 (il 17%).

Nasopharyngitis - 10 (il 12%); 11 (il 14%); 21 (il 13%).

Alopecia - 10 (il 12%); 10 (il 13%); 20 (il 12%).

Asthenia - 13 (il 16%); 5 (il 6%); 18 (il 11%).

Un aumento del livello di HbA1c-10 (il 12%); 8 (il 10%); 18 (il 11%).

Un aumento del livello di ALT-11 (il 13%); 6 (il 8%); 17 (il 10%).

Un aumento del livello di gamma-glutamyl transferase - 10 (il 12%); 7 (il 20%); 17 (il 10%).

Edema periferico - 9 (il 11%); 8 (il 10%); 17 (il 10%).

Dolore nell'addome superiore - 10 (il 12%); 6 (il 8%); 16 (il 10%).

Appetito diminuito - 7 (il 9%); 9 (il 11%); 16 (il 10%).

Hypercholesterolemia - 7 (il 9%); 9 (il 11%); 16 (il 10%).

Ipertensione - 8 (il 10%); 8 (il 10%); 16 (il 10%).

Capogiro - 8 (il 10%); 7 (il 9%); 15 (il 9%).

Ipoglicemia - 12 (il 15%); 3 (il 4%); 15 (il 9%).

Diabete mellitus il tipo 2 - 10 (il 12%); 5 (il 6%); 15 (il 9%).

L'ansia è 5 (il 6%); 9 (il 11%); 14 (il 9%).

Influenza - 9 (il 11%); 5 (il 6%); 14 (il 9%).

Insonnia - 3 (il 4%); 11 (il 14%); 14 (il 9%).

Myalgia - 10 (il 12%); 4 (il 5%); 14 (il 9%).

Arthralgia - 5 (il 6%); 8 (il 10%); 13 (il 8%).

Il prurito - 6 (il 7%); 7 (il 9%); 13 (il 8%).

Un aumento del livello di lipase - 7 (il 9%); 5 (il 6%); 12 (il 7%).

Stitichezza - 7 (il 9%); 4 (il 5%); 11 (il 7%).

Hypotension - 5 (il 6%); 6 (il 8%); 11 (il 7%).

Il vomito - 3 (il 4%); 8 (il 10%); 11 (il 7%).

Mal di schiena - 4 (il 5%); 6 (il 8%); 10 (il 6%).

Pelle secca - 5 (il 6%); 5 (il 6%); 10 (il 6%).

Allungamento d'intervallo QT su ECG-5 (il 6%); 5 (il 6%); 10 (il 6%).

Hypokalemia - 6 (il 7%); 4 (il 5%); 10 (il 6%).

Dolore nelle estremità - 6 (il 7%); 4 (il 5%); 10 (il 6%).

Seno bradycardia - 8 (il 10%); 2 (il 3%); 10 (il 6%).

Vertigine - 4 (il 5%); 6 (il 8%); 10 (il 6%).

Gonfiandosi - 4 (il 5%); 5 (il 6%); 9 (il 6%).

Insufficienza surrenale - 4 (il 5%); 5 (il 6%); 9 (il 6%).

Aumento del livello di AST - 6 (il 7%); 3 (il 4%); 9 (il 6%).

Un aumento di glucosio di sangue - 6 (il 7%); 3 (il 4%); 9 (il 6%).

Altri eventi sfavorevoli importanti che sono successi con una frequenza del meno di 5% sono stati l'anemia (il 4%), il sangue aumentato amylase (il 2%), e hanno aumentato il PV (il 2%).

Disordini dalla distesa digestiva

Nello studio della Fase III, i disordini di GI sono stati riferiti, principalmente nella forma di diarrea, nausea, dolore addominale e vomito. Tali reazioni sfavorevoli cominciarono a svilupparsi principalmente nel primo mese di trattamento con pasireotide e non hanno richiesto l'intervento.

Iperglicemia e diabete

Nello studio della fase III, le reazioni sfavorevoli associate con iperglicemia furono spesso riferite. Per tutti i pazienti, tali reazioni hanno incluso il hyperglycaemia (il 40%), il diabete mellitus (il 18%), un aumento di HbA1c (il 11%) e diabete del tipo 2 (il 9%). In generale, un aumento di glucosio di plasma sanguigno di digiuno e HbA1c è stato osservato subito dopo l'inizio di trattamento pasireotide e ha persistito durante trattamento. Nel gruppo di pazienti che ricevono pasiretotide 0.6 mg, il livello di glucosio del plasma digiunante medio è aumentato da 98.6 mg / dl (la linea di base) a 125.1 mg / dl per il 6o mese di trattamento. Nel gruppo che riceve pasiretotide a una dose di 0.9 mg, l'aumento da linea di base in 97 mg / dL fu fino a 128 mg / dl per il 6o mese. Un aumento simile del livello di HbA1c in questi gruppi è stato da 5.8 al 7.2% e da 5.8 al 7.3%, rispettivamente (vedi "Precauzioni").

Un mese dopo il ritiro di pasireotide, il glucosio del plasma digiunante medio e i livelli HbA1c diminuirono, ma rimasero al di sopra del livello di linea di base. I dati per seguito più lungo non sono disponibili.

L'aumento di fegato funziona prove

Nello studio della Fase III, i pazienti che hanno ricevuto pasireotype hanno ricevuto un aumento transitorio di livelli avari di aminotransferase. I valori avari ritornarono alla linea di base prima del 4o mese di trattamento. Questi aumenti non sono stati associati con sintomi clinici di malattia di fegato.

Un aumento parallelo del livello di ALT> 3 × VGN e bilirubin> 2 × UGN, 1 paziente con la malattia d'Isenko-Cushing e 3 - i volontari sani sono stati osservati nel programma di studi clinici su pacyreotide in 4 pazienti (vedi "Precauzioni"). In tutti i quattro casi, questi aumenti non furono visti nei 10 primi giorni di trattamento. In tutti questi casi, gli aumenti del livello di totale bilirubin sono stati accompagnati o preceduti da un aumento del livello di transaminase. Un paziente con la malattia d'Isenko-Cushing ha preso l'itterizia. Con l'abolizione di pasireotide, le anormalità di laboratorio sono state risolte in tutti i quattro casi.

Hypocorticism

Negli studi della Fase III, i casi di hypocorticism sono stati annotati in pazienti con la malattia d'Isenko-Cushing (vedi "Effetti collaterali"). La maggior parte di questi casi sono stati risolti da una diminuzione nella dose di pasireotide e / o dall'aggiunta di terapia a breve scadenza di SCS in dosi basse (vedi "Precauzioni").

Reazioni nel sito di amministrazione

Le reazioni nel sito di amministrazione sono state osservate nel 17% di pazienti che hanno partecipato allo studio della Fase III dell'uso di pasireotide nella malattia d'Isenko-Cushing. Tali casi sono stati il più spesso annotati come dolore nel sito d'iniezione, erythema, ematoma, emorragia e prurito. Questi casi sono stati risolti spontaneamente e non hanno richiesto l'intervento.

Funzione di tiroide

In 7 pazienti che hanno partecipato allo studio della Fase III sull'uso di pasireotide nella malattia d'Isenko-Cushing, i casi di hypothyroidism sono stati annotati. Tutti i 7 pazienti ebbero un livello TSH vicino a NGN o meno all'inizio dello studio, che esclude la possibilità di istituire un rapporto convincente tra questo effetto collaterale e l'uso di pasireotide.

Altre anormalità di laboratorio

In pazienti che hanno ricevuto pasireotype in studi clinici, ci sono stati un asymptomatic e un aumento reversibile del livello di lipase e amylase. La pancreatite è una reazione sfavorevole potenziale associata con l'uso di cose analoghe somatostatin, all'associazione tra cholelithiasis e pancreatite acuta.

C'è stato un aumento leggero del livello di Neri duri, che sono rimasti dentro la gamma normale. C'è stato anche un aumento del livello di PV e il tempo thromboplastin parziale in confronto a linea di base in 33 e il 47% di pazienti, rispettivamente. Questi aumenti sono stati minimi.

Queste anormalità di laboratorio non sono di significato clinico.

Interazione

Pasireotide moderatamente lega con proteine del plasma, solo in una piccola dimensione è metabolized. Pacyreotide è un substrato di P-gp, ma non un inibitore o inducer di P-gp. Non c'è prova per suggerire che in concentrazioni terapeutiche, il pacyreotide è:

- substrato, inibitore o inducer di cytochrome P450;

- substrato BCRP, OST1 o OATP1B1, 1B3, 2B1;

- un inibitore di UDF-GT1A1, OAT1 o proteine di corriere OAT3, OATP1B1 o 1B3, OST1 o OST2, P-gp, BCRP, la proteina di corriere MRP2 o BSEP (esportando la pompa di acido di bile).

In uno studio sull'effetto dell'inibitore P-gp su Pharmacokineticss di pasireotide, quando fu amministrato concomitantly con verapamil, non ci fu cambiamento nel bioavailability di pasireotide in volontari sani.

Le interazioni di Pharmacokinetics che intaccano l'effetto di pasireotide. C'è un rischio di un aumento di Cmax di pasireotide con uso simultaneo con inibitori P-gp (ketoconazole, cyclosporine, verapamil, clarithromycin), non c'è conferma clinica di questo effetto.

Le interazioni di Pharmacokinetics che intaccano l'effetto di farmaci di fatto concomitante. Alcuni dati pubblicati suggeriscono che le cose analoghe somatostatin indirettamente (attraverso la soppressione di secrezione di STH) possono ridurre l'autorizzazione di sostanze metabolized con la partecipazione di cytochrome P450 isoenzymes. I dati disponibili non permettono di escludere un effetto simile in pasireotide. La prudenza di Pasireotid deve esser usata in congiunzione con farmaci che hanno un indice terapeutico stretto e metabolized che principalmente coinvolge isoenzyme CYP3A4 (quinidine, terfenadine).

In uno studio di cani, si ha mostrato che pasireotide riduce la concentrazione di cyclosporine nel sangue diminuendo l'assorbimento di quest'ultimo nell'intestino. Se questa interazione ha luogo in esseri umani non è conosciuto. In questa connessione, nel caso di utilizzazione pasirethotide contemporaneamente con cyclosporine, ci può essere una necessità di correzione della dose di cyclosporin.

Alcuni dati per altre cose analoghe somatostatin suggeriscono questo nel caso di utilizzazione pasirethotide insieme con bromocriptine, il bioavailability degli aumenti ultimi.

Farmaci che intaccano l'intervallo QT. Pasireotide deve esser usato con prudenza nello stesso momento con antiarrhythmic e altri farmaci che possono prolungare l'intervallo QT: farmaci di antiarrhythmic (quinidine, procainamide, disopyramide, amiodarone, dronedarone, sotalol, dofetilide, ibutilide), farmaci antibatterici separati (erythromycin per IV applicazione, clarithromycin, Moxifloxacin), farmaci antipsicotici individuali (chlorpromazine, thioridazine, fluphenazine, haloperidol, tiaprid, amisulpride, sertindole, metadone), alcun recettore di H1-istamina blockers (terfenadine, astemizole, misolastine), ivomalyariynye farmaci (chloroquine, halofantrine, Lumefantrine), alcuni farmaci antifungosi (ketoconazole).

È anche consigliato controllare il tasso cardiaco in pazienti che prendono pasireotid e farmaci contemporaneamente, causando bradycardia: beta-adrenoblockers (metoprolol, propranolol, sotalol), m cholinergic blockers (ipratropium bromuro, oxybutynin), BCC (verapamil, diltiazem, bepridil) e farmaci antiarrhythmic.

Insulina e farmaci hypoglycemic orali. I pazienti che ricevono l'insulina o i farmaci hypoglycemic orali possono richiedere la regolazione di dosaggio (l'aumento o la diminuzione) DEL POMERIGGIO i dati dopo trattamento pasireotidom.

Influenza di altri farmaci su pasireotide

LS prolungamento dell'intervallo QT. L'uso combinato di farmaci che prolungano l'intervallo QT e pasireotide può avere un effetto additivo sulla proroga dell'intervallo QT. La prudenza deve esser esercitata quando l'uso combinato di pasireotide e farmaci che prolungano l'intervallo QT (vedi "Precauzioni").

Influenza di pasireotide su altri farmaci

Cyclosporine. L'uso combinato di cyclosporin e può ridurre bioavailability relativo pasireotida di cyclosporin e perciò può ordinare la regolazione della dose di cyclosporine di mantenere il suo livello terapeutico.

Bromocriptine. L'uso comune di cose analoghe di somatostatin e bromocriptine può aumentare il livello di bromocrithin nel sangue. Una riduzione di dose di bromocriptine può esser richiesta.

Overdose

I pazienti trattarono la pasire-otite c / c non ebbe casi di overdose. In volontari sani che riceverono pasiretotide a dosi fino a 2.1 mg due volte al giorno, la diarrea fu spesso annotata come un evento sfavorevole.

In caso di un'overdose di pasireotide, basato sulla condizione del paziente, iniziano il trattamento sintomatico adatto e lo effettuano fino alla risoluzione di sintomi.

Itinerari di amministrazione

PC.

Precauzioni per la sostanza Pacireotide

Hypocorticism

Il trattamento con pasireotide conduce a una diminuzione rapida nella secrezione di ACTH in pazienti con la malattia d'Isenko-Cushing. La soppressione rapida e completa o quasi completa di secrezione ACTH può condurre a una diminuzione in plasma cortisol le concentrazioni e lo sviluppo di hypocorticoidism transitorio. I casi di hypocorticism sono stati descritti in pazienti con la malattia d'Isenko-Cushing in studi della fase III; Hypocorticism si sviluppò di regola nei 2 primi mesi di trattamento. In la maggior parte casi, questa condizione è stata fermata diminuendo la dose di pasireotide e / o aggiungendo la terapia a breve scadenza in piccole dosi di GCS.

È necessario controllare la condizione e istruire pazienti sull'evento possibile di sintomi di hypokorticism (eg, la debolezza, la stanchezza, la nausea, il vomito, hypotension, hyponatremia o l'ipoglicemia). Se confermato il hypocorticoidism può avere bisogno di una terapia di sostituzione provvisoria di corticosteroids e / o la riduzione di dose pasireotida o un'interruzione in trattamento.

Hypocorticism

Il trattamento con pasireotide conduce alla soppressione di secrezione ACTH nella malattia di Itenko-Cushing. La soppressione della secrezione di ACTH può condurre a una diminuzione nel livello di diffondere cortisol e potenzialmente a hypocorticism.

Il paziente deve esser controllato e istruito su segni e sintomi associati con hypocorticism (eg, la debolezza, la stanchezza, l'anoressia, la nausea, il vomito, hypotension, hyponatremia, o l'ipoglicemia). Manifestando hypokorticism, una riduzione di dose provvisoria o un'interruzione in trattamento con pasireotide devono esser considerate, così come la terapia di sostituzione provvisoria per GCS.

Metabolismo di glucosio

I pazienti che ricevono pasireotide possono sviluppare l'iperglicemia (meno spesso l'ipoglicemia).

Lo sviluppo d'iperglicemia sembra esser associato con una diminuzione in secrezione d'insulina (particolarmente nell'intervallo di tempo dopo l'amministrazione di pacyreotide) e gli ormoni incretin (eg, GLP-1 e FIANCO).

L'iperglicemia è più pronunciata in pazienti che ebbero un disordine di tolleranza di glucosio o un diabete mellitus prima di terapia di avviamento. Prima dell'uso di pacyreotide, la concentrazione di glucosio di sangue di digiuno e HbA1c devono esser valutati. Durante i 2-3 primi mesi di trattamento, i pazienti devono indipendentemente controllare la concentrazione di glucosio nel sangue (che digiuna) a intervalli di 1 settimana, così come nelle 2-4 prime settimane dopo aver aumentato la dose di pasireotide; Successivamente questi indicatori hanno bisogno di esser controllati come necessità clinica.

Se il paziente sviluppa l'iperglicemia usando pacyreotide, l'uso di agenti hypoglycemic o la correzione dello schema del loro uso sono raccomandati.

Nel trattamento di farmaci hypoglycemic, una diminuzione nella concentrazione di HbA1c <il 7% e glucosio di sangue di digiuno <130 mg / dL (7.2 mmol / L) è stata osservata in 43 e il 72% di pazienti con malattia d'Isenko-Cushing, rispettivamente. Con iperglicemia persistente, male soggetta a correzione con terapia hypoglycemic adeguata, una diminuzione nella dose di pasirethotide o il suo ritiro è richiesta. In pazienti con la malattia d'Isenko-Cushing e l'iperglicemia, che non è soggetta a correzione (HbA1c> il 8% quando trattato hypoglycemic i farmaci), il rischio di sviluppare l'iperglicemia severa e le complicazioni collegate (eg, ketoacidosis) è aumentato. In pazienti con iperglicemia, che è male soggetta a correzione, prima di iniziare l'uso di pasireotid, il controllo di glycemic deve esser rafforzato e la terapia di diabete il mellitus deve esser aggiustato.

Iperglicemia e diabete

In volontari sani e pazienti che ricevono pasireotide, c'è stato un aumento di livelli di glucosio di sangue. Nello studio della Fase III, lo sviluppo di prediabete e diabete è stato annotato. In questo studio, quasi tutti i pazienti, compreso quelli che ebbero un livello di glucosio di linea di base normale, un prediabete e un diabete, un'iperglicemia sviluppata nelle 2 prime settimane di trattamento. I pazienti con la malattia d'Iscenko-Cushing e glycemia male controllato (definito da HbA1c> il 8% contro terapia antidiabetica) possono essere a un rischio più alto di sviluppare l'iperglicemia severa e le complicazioni collegate, come ketoacidosis.

In connessione con la prevedibilità di questa reazione sfavorevole, prima di trattamento di avviamento con pasireotide, è necessario determinare lo stato glycemic (digiunando il livello di glucosio del plasma o HbA1c). In pazienti con diabete incontrollato prima di trattamento di avviamento con pasireotid, la terapia antidiabetica intensiva deve esser iniziata. L'automonitoraggio di glucosio di sangue e / o glucosio di sangue di digiuno nel plasma sanguigno deve esser compiuto ogni settimana durante i 2-3 primi mesi di trattamento e successivamente periodicamente, con necessità clinica. Dopo ritiro, glycemic il monitoraggio (eg digiunando il glucosio di plasma sanguigno o HbA1c) deve esser compiuto in conformità con pratica clinica stabilita. I pazienti che sono prescritti la terapia antidiabetica come risultato dell'uso di pacyreotide possono avere bisogno di monitoraggio più attento dopo cessazione di trattamento, particolarmente se la terapia antidiabetica è associata con un rischio d'ipoglicemia.

In pazienti con iperglicemia, sviluppata con terapia pasireotid, è consigliato iniziare o aggiustare la terapia antidiabetica. Il trattamento ottimale di controllare l'iperglicemia causata da pasireotide è sconosciuto. Se, nonostante il trattamento adatto, l'iperglicemia rimane incontrollata, deve ridurre la dose di pasirethotide o smettere di prenderlo.

Violazioni dal CAS

Sullo sfondo dell'uso di pasireotid, ci sono stati casi di bradycardia. Il monitoraggio attento di pazienti con la malattia cardiaca e / o i fattori di rischio per bradycardia è necessario (soprattutto, in pazienti che hanno una storia di bradycardia clinicamente importante o infarto del miocardio acuto, l'alto livello il blocco di AV, il CHF (la classe III o IV di NYHA), l'angina Instabile, ventricular persistente tachycardia, ventricular fibrillation). Può essere necessario aggiustare la dose di farmaci, come beta-adrenoblockers, gli antagonisti di calcio.

Bradycardia e allungamento dell'intervallo QT

Bradycardia. Quando pasireotid fu usato, i casi di bradycardia furono annotati (vedi "Effetti collaterali"). Il monitoraggio attento in pazienti con la malattia cardiaca e / o i fattori di rischio per bradycardia, come bradycardia clinicamente importante in una storia, l'alto livello il blocco di AV o l'uso di fatto concomitante di farmaci associati con bradycardia, deve esser accuratamente controllato. Può essere necessario aggiustare la dose di betabloccanti, CCB o correzione di disordini di elettrolita.

Allungamento dell'intervallo QT. L'uso di pasireotide è associato con la proroga dell'intervallo QT. La proroga dell'intervallo QT è stata osservata in due studi usando pasiretotide in dosi terapeutiche terapeutiche e fantastiche. La prudenza deve esser esercitata usando pacyreotide in pazienti con fattori di rischio per sviluppare la proroga d'intervallo QTc, come:

- allungamento prolungato congenito dell'intervallo QT;

- la malattia cardiaca incontrollata o seria, compreso infarto del miocardio recente, CHF, angina instabile o bradycardia clinicamente importante;

- la terapia con antiarrhythmic o altri farmaci, con la capacità conosciuta di estendere l'intervallo QT;

Hypokalemia e / o hypomagnesemia.

Prima di iniziare l'uso di pasireotid, è consigliato compiere un ECG, e durante trattamento - per controllare l'effetto di terapia pasireotide sull'intervallo QT. Prima dell'appuntamento di pasireotide, è necessario correggere hypokalemia e hypomagnesemia e periodicamente controllare la presenza di queste condizioni durante terapia.

Parametri biochimici di funzione di fegato

È consigliato determinare i parametri biochimici di funzione di fegato (bilirubin, l'attività di enzimi di fegato) prima dell'iniziazione di terapia pasireotid, dopo di 1-2 settimane di terapia, e poi mensilmente durante 3 mesi. I parametri biochimici di funzione di fegato sono allora esaminati secondo indizi clinici. La terapia con pasireotide deve esser interrotta nei casi seguenti:

- il paziente ha preso l'itterizia o altri segni di funzione epatica deteriorata pronunciata sullo sfondo di amministrazione pasireotide;

- l'attività di LEGGE o ALT è aumentata a 5 volte il valore di VGN o più in alto

- ALT e attività di LEGGE sono arrivati a tempi del livello 3 più in alto che UGN e la concentrazione bilirubin sono arrivati a valori 2 volte più in alto che UGN.

Se la violazione di indicatori biochimici di funzione di fegato è con ogni probabilità associata con l'uso di pasireotid, la ripresa ulteriore di terapia non è raccomandata.

L'aumento di fegato funziona prove

In uno studio della Fase III, il 5% di pazienti ebbe ALT o livelli di AST> 3 × VLN. In generale, 4 casi di aumento di fatto concomitante di livello ALT> 3 × VGN e bilirubin> 2 × VGN - in 1 paziente con la malattia d'Isenko-Cushing e 3 in volontari sani sono stati annotati nel corso del programma clinico di pasireotide (vedi "Effetti collaterali"). In questi casi, un aumento del livello di totale bilirubin sembra accompagnare o precedere l'elevazione del livello transaminase.

È necessario controllare che i parametri di fegato fanno sondaggi alla ricerca 1-2 settimane dopo l'inizio di trattamento, allora mensilmente durante 3 mesi e in seguito ogni 6 mesi. Se la linea di base il livello di ALT è normale e ALT aumenta a 3-5 × VGN durante trattamento, ripeta l'analisi tra una settimana o durante 48 ore se l'eccesso è> 5 × VGN. Se la linea di base che il valore di ALT fa deviare da elevazione normale e ALT durante trattamento è 3-5 × VGN dalla linea di base, l'analisi deve esser ripetuta tra una settimana o ancora prima se l'eccesso è> 5 × VGN. Analizza deve esser condotto in un laboratorio che provvede risultati durante lo stesso giorno. Se i risultati di rianalisi confermano risultati primari o mostrano il loro aumento, è necessario sospendere l'uso di pacyreotide e investigare la causa possibile di questo fenomeno, che può o non può esser collegato all'uso di pasireotide. A qualsiasi eccesso del livello di linea di base prima di 5 volte, con una linea di base diversa da normale e fino a 5 × il VGN a una linea di base normale, misurazioni seriali di ALT, AST, APF e totale bilirubin deve esser compiuto settimanalmente o più spesso. Il trattamento con pasireotide può esser ripreso con prudenza restituendo indicatori a normale o vicino a livelli normali con osservazione attenta e solo se qualsiasi altra causa possibile è trovata.

Chololithiasis

Chololithiasis è un effetto collaterale sfavorevole stabilito associato con uso a lungo termine di cose analoghe somatostatin, incl. Pasireotide. È consigliato effettuare l'ultrasuono della cistifellea prima di usare pasireotide e ogni 6-12 mesi del suo uso. La presenza di calcoli biliari in pazienti che ricevono pasireotide in la maggior parte casi non è accompagnata da manifestazioni cliniche. La malattia di calcolo biliare, accompagnata da una sintomatologia clinica caratteristica, deve esser curata in conformità con pratica clinica accettata.

Chololithiasis

In studi clinici su pasireotide, ci sono stati casi frequenti di cholelithiasis (vedi "Effetti collaterali"). È consigliato avere un ultrasuono della cistifellea prima di iniziare l'uso di pasireotide e successivamente con un intervallo di 6-12 mesi durante trattamento.

Ormoni pituitari

Poiché l'attività farmacologica di pasireotid assomiglia a somatostatin, non può esser escluso che, contro il suo sfondo, la sintesi di non solo ACTH ma anche altri ormoni pituitari saranno soppressi. A questo proposito, sia prima dell'inizio di trattamento con pasireotid, sia durante trattamento (secondo indizi clinici) è necessario controllare la funzione della ghiandola pituitaria (compreso la determinazione della concentrazione di TSH, ormone di crescita), così come thyroxine libero.

Monitoraggio d'insufficienza di ormoni pituitari

Poiché l'azione farmacologica di pasireotide è simile a quello di somatostatin, è possibile inibire all'infuori di ormoni ACTH nella ghiandola pituitaria. Prima dell'appuntamento di pasirethotide e periodicamente durante trattamento di necessità clinica dovrebbe controllare la funzione della ghiandola pituitaria (eg, TSH / thyroxine libero, l'ormone di crescita / IGF-1). I pazienti che si sottopongono a intervento transsphenoidal o irraggiamento pituitario sono a un rischio aumentato di sviluppare l'insufficienza di ormone pituitaria.

L'effetto sulla capacità di guidare veicoli e / o il lavoro con macchine. Gli studi sull'influenza di pasireotide sulla capacità di guidare veicoli e il lavoro con meccanismi non sono stati effettuati. Dato la possibilità di sviluppare alcuni effetti collaterali (il mal di testa, la stanchezza), i pazienti devono essere attenti guidando veicoli e partecipando ad altre attività potenzialmente rischiose che richiedono la concentrazione aumentata.