Selezione e regolazione di dose

In fico. la dinamica provvisoria di effetto terapeutico ad amministrazione sola di farmaco è presentata. L'effetto terapeutico è mostrato dopo introduzione poco dopo, gradualmente arriva a un massimo, poi si indebolisce e alla fine scompare. La dinamica di effetto terapeutico corrisponde a cambiamenti di concentrazione serumal di farmaco che sono definiti dalle sue caratteristiche di pharmacokinetic (un assorbimento, una distribuzione, un'eliminazione). L'effetto terapeutico appare in raggiungimento della concentrazione terapeutica e gli aumenti di processo del suo aumento. La durata di effetto dipende in tempo durante quello che la concentrazione serumal supera terapeutico. Allo stesso modo gli effetti collaterali dipendono da concentrazione tossica di farmaco. Nella gamma tra questi la concentrazione (la gamma terapeutica) la medicina è efficace, ma non ha effetto collaterale. Ad amministrazione ripetuta di farmaco la dose e un intervallo tra introduzioni sono scelti in modo che arrivare all'effetto terapeutico massimo all'effetto collaterale minimo. Di regola, prenda la concentrazione serumal in cui l'effetto terapeutico fa su mezzo di massimo per più in basso legato di gamma terapeutica. Il confine superiore corrisponde a concentrazione in cui gli effetti collaterali si alzano non più di a 5 — il 10% di pazienti. La concentrazione tossica di alcune medicine supera terapeutico meno che due volte. È necessario ricordare anche caratteristiche specifiche di pazienti: un bene trasferiscono la concentrazione serumal il tossico eccessivo, e ad altri gli effetti collaterali espressi si alzano quando la concentrazione serumal rimane dentro gamma terapeutica.

Se è facile da valutare effetti farmacologici di medicina (per esempio, su cambiamento dell'ABP o livello di un glucosio di plasma), allora la dose può esser scelta il metodo di errore e un giudizio. Per definire in quello che i limiti e questo sono con quale frequenza possibile cambiare una dose, usi le regole empiriche considerando i modelli pharmacokinetic dati sopra (per esempio, la dose è cambiata non più di per il 50% e non è più spesso che a 3 — 4T1/2). Se non c'è tossicità, per garantire l'efficienza massima e l'aumento di tempo di effetto di farmaco è possibile trasmettere la malattia venerea molto al di sopra di media terapeutica. Per esempio, atto con Penicillinums e la maggioranza di β-adrenoblockers questa strada..........

Se è difficile da valutare effetti farmacologici, la medicina ha la gamma terapeutica stretta, è l'alto rischio di un effetto collaterale e l'inefficienza di trattamento o uso della droga con lo scopo preventivo, la dose è cambiata poco, accuratamente guardando il paziente l'identificazione di effetti collaterali. Comunque, la concentrazione media di medicina in stato fermo deve essere in limiti di gamma terapeutica. In la maggior parte casi di definire la concentrazione serumal effettiva di farmaco non c'è necessità: c'è abbastanza solo approssimativamente la nobiltà siccome dipende da una dose e la frequenza d'introduzione. Comunque per un piccolo numero di concentrazione terapeutica farmaceutica differisce da tossico da solo 2 — 3 volte (digoxin, Theophyllinum, lidocaine, aminoglycosides, cyclosporine, anticonvulsants). In questo caso quando il calcolo di una dose proviene dalla concentrazione media richiesta di farmaco (di solito in plasma) in stato fermo in cui è efficace, ma dà un minimo di effetti collaterali. Allora misuri la concentrazione effettiva di farmaco e in caso di necessità corregga una dose in modo che la concentrazione effettiva fosse quella siccome è possibile più vicino a esatto (vedi anche hl. 3).

La descrizione a fico. Dinamica provvisoria di effetto terapeutico ad amministrazione sola di medicina. L'effetto terapeutico è mostrato solo dopo che la concentrazione di farmaco supera terapeutico. Allora gli aumenti di effetto (in processo di un assorbimento ulteriore e una distribuzione di farmaco) e si estendono un massimo allora gradualmente si indebolisce come risultato di eliminazione di farmaco e scompare appena che la concentrazione serumal cade sotto terapeutico di nuovo. La durata di effetto terapeutico dipende in tempo durante quello che la concentrazione serumal di farmaco rimane più alta che terapeutico. Se la concentrazione supera il tossico, la probabilità di aumenti di effetti collaterali. Perciò, serumal la concentrazione ha bisogno di esser mantenuto in limiti tra terapeutico e tossico, che è dentro gamma terapeutica. In una tale concentrazione la medicina è efficace, ma quasi non dà effetti collaterali. Ad aumento o un calo di una dose l'effetto terapeutico rispettivamente amplifica o si indebolisce (la curva di dipendenza di effetto terapeutico di tempo è spostata giù o su). Ad aumento di una dose anche la durata di effetto di farmaco è allargata. Comunque è possibile estendere l'azione in un tal modo solo quando la gamma terapeutica è piuttosto larga (per esempio, a Penicillinums) come ad aumento di una dose anche il rischio di aumenti di effetti collaterali. Per manutenzione di concentrazione serumal dentro la gamma terapeutica e assicurazione di effetto continuo di uso della droga ha ripetuto l'introduzione.

Dose di manutenzione

In la maggior parte casi la medicina è entrata minimamente o nella forma d'infusione in modo che la concentrazione ferma fosse in limiti di gamma terapeutica. Il tasso di entrata di farmaco è il pari lo stato fermo a tasso della sua eliminazione (l'equazione 1.1, 1.14). Avendo sostituito nell'equazione 1.14 la concentrazione serumal richiesta di farmaco, riceveremo:

Il tasso di entrare = Ssredn x Cl/F (1.16)

Sapendo la concentrazione serumal richiesta di farmaco, la sua autorizzazione e bioavailability, è possibile calcolare una dose e una frequenza d'introduzione. Può provare Pinealon.

Esempio. Il paziente con un arresto cordiaco che pesa 69 kg accetta digoxin in dosi di manutenzione. La media richiesta serumal la concentrazione di digoxin in stato fermo fa 1.5 ng/ml. SKF è il pari a 100 millilitri/min. Utilizzando l'equazione data nell'Appendice II è possibile calcolare l'autorizzazione digoxin:

Clausola = 0,88 x SKF + 0,33 millilitri/min. = 0,88 x 100/69 + 0,33 millilitri/min. — 1,6 millilitri/min. =110 millilitri/min. = 6,6 l/h.

La dose e la frequenza di ricevimento (che è il tasso di entrata di farmaco) possono esser calcolate sulla base dell'equazione 1.16. Bioavailability di digoxin è il pari a 0.7.

Il tasso di entrare = Ssredn x Cl/F = 1.5 ng/ml x x 1.6/0.7 il millilitro/min. = 3.43 ng/kg / min = 236 ng / min = 236 x 60 x 24 mkg/days = 340 mkg/days = 0.34 mg/giorni.

Praticamente la dose è arrotondata al prossimo standard, per esempio a 375 mg/giorni o a 0.25 mg/giorni. Nella prima concentrazione di media di caso in plasma in stato fermo farà 1.5x375/340 = 1.65 ng/ml, nel secondo — 1.5 x 250/340 = 1.1 ng/ml.

Intervallo tra introduzioni

È desiderabile che in un intervallo tra introduzioni non ci sono state oscillazioni affilate di concentrazione serumal di farmaco. Se l'assorbimento e la distribuzione di farmaco sono successi immediatamente, l'ambito di queste oscillazioni dipenderebbe solo da T1/2-When l'intervallo tra introduzioni è il pari a T1/2, la concentrazione minima e massima differiscono due volte che è abbastanza ammissibile.

Se la gamma terapeutica di medicina è piuttosto larga, che è nella concentrazione considerevolmente eccessiva terapeutico, è trasferito bene, è possibile prescrivere le dosi massime. In quel caso l'intervallo tra introduzioni può essere molto più T 1/2 che è molto conveniente per il paziente. Amoxicillin T1/2, per esempio, fa circa 2 h, ma il farmaco è di solito prescritto in dosi alte a un intervallo di 8 — 12 h.

Per medicine con una gamma terapeutica stretta abbastanza spesso è necessario misurare il massimo e il minimo serumal la concentrazione. La concentrazione minima in stato fermo è contata sull'equazione seguente:

Smin = (F x Dose/Vß) / (1-e-kT) x elettronico-kT (1.17)

dove k = 0,693/T1/2, e T — un intervallo tra introduzioni. Le dimensioni elettroniche-kT rappresentano la parte della dose precedente che è rimasta in un organismo dal momento d'introduzione della dose seguente (prendendo in considerazione bioavailability).

Se la dinamica di concentrazione di medicina per immissione è descritta da parecchie funzioni esponenziali, per calcolo della concentrazione massima in stato fermo è necessario sapere una serie delle costanti che caratterizzano un assorbimento e una distribuzione di farmaco. Se elettronico-kT in numeratore dell'equazione 1.17 e queste costanti per trascurare dimensioni, a dose multipla la concentrazione massima in stato fermo può esser calcolata sull'equazione 1.18 (vedi sotto). Comunque a causa della soluzione di indennità specificata la concentrazione sarà più alta che reale.

Esempio. Nell'esempio fatto una revisione al di sopra della dose di manutenzione di digoxin per il paziente con un arresto cordiaco è stato calcolato. A ricevimento di media di 0,375 mg/giorni serumal la concentrazione di digoxin in stato fermo farà 1.65 ng/ml. Siccome la gamma terapeutica di digoxin è stretta (0.8 — 2 ng/ml), è necessario calcolare il minimo e il massimo serumal la concentrazione di farmaco in intervalli tra ricevimenti. All'inizio sull'equazione data nell'Appendice II calcoleremo il volume di distribuzione di digoxin in stato fermo:

Vc = 3,12 x SKF +3,84l/kg = 3,12 x (100/69) + 3,84 l/kg = 8,4 l/kg = 580 l 69 kg pesanti.

Sapendo Vc e un'autorizzazione di digoxin, è possibile calcolare T1/2 (le equazioni 1.1 — 1.12):

T1/2=0,693 xVc/Cl = 0,693 x 580l/6.6 l/h = 61 h

La costante di velocità di eliminazione è uguale a 0,693/61, che è 0,01136 h'. La concentrazione massima e minima di digoxin dipende da un intervallo tra ricevimenti. Il calcolo di questi la concentrazione a ricevimento di medicina ciascuno 2 giorni è dato sotto.

Smax = (Fkhdoza/Vs) / (1-e-kT) = (0,7 x 0,375 mg h2 / 580ë)/0.42=2,15 ng/ml (1.18)

Smin = Gusto x elettronico-kT = 2,15 ng/ml x 0,58 = 1,25 ng/ml. (1.19)

Dunque, a ricevimento digoxin ciascuno 2 giorni la concentrazione minima e massima differisce approssimativamente due volte (e deve essere siccome l'intervallo tra ricevimenti approssimativamente corrisponde a T1/2). Ma il massimo serumal la concentrazione supera il superiore legato di gamma terapeutica che aumenta il rischio di effetti collaterali, e il minimo è solo insignificante sopra più in basso legato. Se alla stessa dose per ridurre un intervallo tra ricevimenti, le oscillazioni di concentrazione serumal saranno considerevolmente meno, e la concentrazione media non cambierà (1,65 ng/ml). A ricevimento digoxin ogni giorno il massimo di soluzione (di 0,375 mg/giorni) e il minimo serumal la concentrazione faranno rispettivamente 1,9 e 1,44 ng/ml. Entrambi di questi valori sono nella parte superiore di gamma terapeutica. A ricevimento di una più piccola dose (0,25 mg/giorni) la concentrazione massima e minima sono uguali a 1,26 e 0,96 ng/ml e media — 1,1 ng/ml. Scegliendo lo schema di trattamento, è necessario confrontare la probabilità d'inadempienza di istruzioni mediche (a ricevimento frequente) e il rischio di effetti collaterali o l'inefficienza di trattamento (a ricevimento con intervalli lunghi).

Saziamento di dose

Più veloce per raggiungere lo stato fermo, entri nella dose saziante (una volta o minimamente). Può esser calcolata come segue: La dose saziante = Ssredn x Vc/F (1.20)

La dose saziante è usata in caso lo stato fermo (e l'effetto terapeutico) deve esser raggiunto più veloce, che all'atto d'introduzione con tasso costante, che è più veloce che attraverso 4T1/2. Per Lidocainum, per esempio, il T 1/2 fa 1 — 2 h. Lo stato fermo, rispettivamente, è raggiunto in 4 — 8 h. All'atto del mettereo o ino pericoloo la vita arrhythmias sullo sfondo di un infarto del miocardio è impossibile aspettare così lungamente perciò nel blocco di una terapia intensiva di solito entrano nella dose di Lidocainum saziante. L'introduzione della dose saziante ha gli svantaggi.

In primo luogo, il rischio di effetti collaterali come serumal la concentrazione di farmaco può superare aumenti tossici. Se T1/2 è piuttosto grande, la concentrazione troppo alta rimane abbastanza lunga. In secondo luogo, la dose saziante di solito più grande è anche entrata i.v. tra un breve periodo di tempo. Può essere particolarmente pericoloso se il farmaco ha un effetto collaterale su intensivamente krovosnabzhayemy i tessuti in cui l'equilibrio tra concentrazione di sostanza in plasma e tessuti rapidamente è istituito. La questione è che la dose saziante è contata su volume di distribuzione nello stato fermo di Vc, ma all'inizio dopo introduzione questa dose può esser distribuita in volume molto più piccolo. Perciò è migliore per entrare nella dose saziante minimamente, per intervallo piuttosto largo di tempo, o da infusione lenta. Nel caso ultimo è desiderabile che il tasso di amministrare esponenziale sia diminuito secondo dinamica di accumulazione di farmaco all'atto d'introduzione di dosi di manutenzione. Adesso è abbastanza possibile grazie ad apparizione di pompe di infusional programmabili. Esempio. Nell'esempio fatto una revisione sopra (il ricevimento di digoxin in dosi di manutenzione) il raggiungimento di stato fermo richiederà non meno di 10 giorni (T)/2 = = 61 h). Se è necessario che lo stato fermo fosse istituito più veloce (hl. 34), prescriva la dose saziante. È possibile calcolarlo sull'equazione 1.20:

La dose saziante = 1.5 ng/ml x 580 l / 0.7 = 1243 mkg» 1 mg.

La dose saziante può esser accettata dentro o entrare in i.v. Per ridurre il rischio di effetti collaterali, è diviso. All'inizio entrano in 0.5 mg, in 6 — 8 h — ancora 0.25 mg, accuratamente guardando il paziente. Ultimi 0,25 mg in caso di necessità anche possono esser divisi in 2 dosi su 0,125 mg ed entrare in loro in un intervallo di 6 — 8 h, particolarmente se a ricevimento di digoxin in una dose di manutenzione è progettato passare durante 24 h a partire dal momento di un'iniziazione di trattamento.

Selezione individuale di una dose

Lo schema di trattamento è definito sulla base di modelli di un assorbimento, una distribuzione e un'eliminazione di farmaco e parametri pharmacokinetic (F, il Colorado, Vc e T1/2). Gli schemi raccomandati sono di solito progettati per il paziente «medio». I valori normali dei parametri pharmacokinetic principali di medicine separate e il loro cambiamento a stati patologici e fisiologici diversi sono dati nell'Appendice II. Comunque queste dimensioni sono soggette a oscillazioni individuali imprevedibili apprezzabili. Per molte medicine la deviazione standard di tali parametri come F, S1 e Vc, fa rispettivamente 20, 50 e il 30%. In altre parole, nel 95% di casi serumal la concentrazione è in stato fermo entro i limiti del 35 a 270% ha esatto che sia inaccettabile per farmaci con una gamma terapeutica stretta. Perciò selezione individuale di una dose e frequenza d'introduzione — la condizione più importante di efficienza di trattamento. Basato sui modelli pharmacokinetic descritti sopra, lo schema di trattamento è scelto in modo che provvedere l'effetto terapeutico necessario e minimizzare un effetto collaterale. Quando è possibile misuri la concentrazione serumal di medicina. Sulla base dei dati ottenuti correggono una dose di farmaci con una gamma terapeutica stretta (per esempio, glycosides cardiaco, antiarrhytmic e anticonvulsants, Theophyllinum).

Immagini la dinamica Provvisoria di effetto terapeutico ad amministrazione sola di medicina. L'effetto terapeutico è mostrato solo dopo che la concentrazione di farmaco supera terapeutico. Allora gli aumenti di effetto (in processo di un assorbimento ulteriore e una distribuzione di farmaco) e si estendono un massimo allora gradualmente si indebolisce come risultato di eliminazione di farmaco e scompare appena che la concentrazione serumal cade sotto terapeutico di nuovo. La durata di effetto terapeutico dipende in tempo durante quello che la concentrazione serumal di farmaco rimane più alta che terapeutico. Se la concentrazione supera il tossico, la probabilità di aumenti di effetti collaterali. Perciò, serumal la concentrazione ha bisogno di esser mantenuto in limiti tra terapeutico e tossico, che è dentro gamma terapeutica. In una tale concentrazione la medicina è efficace, ma quasi non dà effetti collaterali. Ad aumento o un calo di una dose l'effetto terapeutico rispettivamente amplifica o si indebolisce (la curva di dipendenza di effetto terapeutico di tempo è spostata giù o su). Ad aumento di una dose anche la durata di effetto di farmaco è allargata. Comunque è possibile estendere l'azione in un tal modo solo quando la gamma terapeutica è piuttosto larga (per esempio, a Penicillinums) come ad aumento di una dose anche il rischio di aumenti di effetti collaterali. Per manutenzione di concentrazione serumal dentro la gamma terapeutica e assicurazione di effetto continuo di uso della droga ha ripetuto l'introduzione.