FAQ: G-proteina ha agganciato recettori (GPCR)

7 fatti sulla più grande famiglia di recettori

Recettori di G-protein-coupled (dai recettori G-protein-coupled inglesi, GPCR.) sono la più grande famiglia di recettori nei genomi della maggior parte organismi responsabili di tre del cinque senso «classico» di esseri umani e la maggior parte animali e molti sistemi d'allarme nel corpo. Sono il circa 50% di farmaci esistenti, ma il loro potenziale terapeutico soltanto comincia ad abituarsi.

• 1. Finché i nonspecialisti di autunno del 2012 non hanno sentito una parola - la G-proteina ha agganciato recettori. È adesso su labbra di tutti. In corto, il Premio Nobel in Chimica nel 2012 accolse Robert Lefkowitz e Brian Kobilka «per studi su recettori G-protein-coupled». Lefkowitz alla fine degli anni 1960 aprì il primo rappresentante della famiglia - la beta-adrenoceptor e più tardi il suo discepolo Kobilka identificò il gene di questo recettore, e trovò somiglianze con l'altro, la proteina a quanto pare abbastanza senza rapporto - il fotorecettore rhodopsin, situato nella retina dell'occhio e ci permette di vedere. È stata abbastanza una decisione audace - per unire questi e ancora molti recettori nella stessa famiglia. Ancora molto più tardi, si ha confermato che hanno una struttura spaziale comune.
  
  Nel 2007, Kobilka portò a termine il trionfo - la struttura spaziale esatta del recettore β2-adrenergic fu ottenuta. Questo si è risultato di essere molto difficile da fare - i GPCR-recettori hanno richiesto un metodo completamente nuovo per ottenere cristalli adatti per analisi a raggi. Nel 2011, disse che «l'ultimo ritocco» ai suoi molti anni di lavoro - mostrò come il recettore attivato situato nella membrana di cella, interagisce con G-proteine situate «sotto» la membrana (nel citoplasma).
• 2. Perché è importante sapere che i GPCR-recettori - una proteina di membrana, e che è così speciale nella membrana di cella?
  
  La membrana - è la granata principale di vita, perché nessun organismo di modo di vivere non può fargli a meno. Perfino molti virus, su cui sono ancora possibili discutere, vivendo o non, hanno una membrana. Il fatto che condivide il «mondo interno» della cella e il resto dello spazio, permettendo le reazioni più importanti ha luogo in uno spazio molto limitato è relativamente piccolo secondo quello che avviene intorno. La comunicazione intercellulare, permettendo alle celle di formare una comunità (in batteri) o gli organismi (da eukaryotes multicellulare), è basata anche sulla membrana. Questo non è soltanto un film semipermeabile di lipids e un ibrido complesso del lipid bilayer e la «fluitazione» nelle sue proteine di membrana - i canali d'ione, i recettori e gli altri. Un terzo della proteina nel corpo - diaframma.
• Comunque, le proteine di membrana per studiare la molta complessità in contrasto con proteine globulari, «tatto» ben educato della soluzione. Soprattutto, per a GPCR-recettore ho la forma corretta e lavorando in modo conveniente, deve esser situato nella membrana. Per molto tempo è stato l'ostacolo nello studio sulla struttura dei recettori G-protein-coupled: nella gabbia del loro molto piccolo, e perciò è necessario riceverli ed esplorare in domande di bioingegneria dove le difficoltà serie si alzano in ottenimento (di espressione), e consegna all'ambiente simile a una membrana e consegna di proteina «il cristallo» richiesto per analisi a raggi e interpretazione dei dati di diffrazione.
  
  Una scoperta decisiva importante in biologia strutturale di GPCR-recettore riuscì a fare il nostro compatriota Vadim Cherezov, che in collaborazione con Kobilka nel 2007 fu capace di arrivare un cristallo geneticamente progettò la variante di recettore .beta.2-adrenergico, usando una fase cubica lipid la tecnologia. Da questo metodo stato adottato da molti laboratori intorno al mondo.
• 3. L'ambiente di membrana determina come sono organizzate le proteine di membrana: ci sono frammenti delle catene di proteina sono idrofobi (cioè, «impauriti» d'acqua e «piacciono» comunicare con molecole nonpolari - come membrana lipids). Inoltre, sono imballati nel α-helix, brutalmente perpendicolare all'aereo della membrana. I GPCR-recettori contengono sette tali segmenti, e perciò della struttura assomiglia a un «serpente» che fa sette curve per incrociare la membrana.
  Questo fatto spinse Kobilka nel suo tempo al pensiero che adrenoceptor e un fotorecettore della retina - Rhodopsin - hanno la struttura generale: analizzando le successioni genetiche di queste proteine, ha scoperto queste stesse sette catene di residui di amminoacido idrofobi in entrambi i recettori. In modo interessante, quando, a prima vista, è molto simile alla struttura di questi recettori rispondono a una gamma larga di segnali chimici e fisici.
• 4. I recettori G-protein-coupled sono tre famiglie principali:
  
  1. Famiglia di Rhodopsin (A): qui include il fotorecettore rhodopsin e i recettori di monoammine (epinephrine, muscarinic, dopamine, l'istamina, serotonin), peptides (angiotensin, bradykinin, chemokines, opioids, neuropeptides), gli ormoni, cannabinoids, così come gli odori (circa 300 di questi recettori). Tale come sono Neiromidin (Ipidacrine), l'Adrenalina (Epinephrine) l'iniezione, Dexamethasone.
  
  2. Famiglia di Secretin (B) recettori: questi recettori neuropeptides come calcitonin, glucagon, fattori di crescita e altro occultamento.
  
  3. Famiglia di recettore di Glutamate (C): l'amminoacido glutamate il recettore (avere una «carne sanno») e altri recettori di gusto così come recettori di ioni di calcio.
  
  Il totale nel genoma umano contiene quasi mille geni di recettori GPCR, il que significa che un in venti proteine nel nostro corpo - è soltanto un tal recettore.
• 5. Uno dei più bene studiati di recettore G-protein-coupled è un fotorecettore retinal rhodopsin i nostri occhi. Nella cavità tra sette transmembrane α-helices, contiene un pigmento retinal sensibile alla luce che è capace di assorbire un fotone e cambi la loro conformazione (la conversione ha luogo cystrans). Questo dettaglio chimico a quanto pare noioso ci permette di godere il bianco (e non solo) la luce: il retinal, i cambiamenti «raddrizzati» la forma del recettore, che è «attivato» e comincia a interagire con G-proteine (nel caso di rhodopsin, la proteina ha chiamato transducin). L'attivazione di transducin alla fine genera un segnale al cervello lungo il nervo ottico.
• Rhodopsin - le celle di pigmento - «i bastoni», lavorando al buio e «spengono» una luce lucente. Tuttavia, come sappiamo, là le celle «i coni», che contiene tre altri opsin, rhodopsin collegato a, ma diverso in sensibilità a colori: vedono colori azzurri, verdi e rossi, definendo la vista trihromatichnoe i primati. Perciò, «al buio tutti i gatti sono grigi» - «arrossiscono» opsins solo lavorano in luce lucente e il rhodopsin - a crepuscolo.
  
  In modo interessante, il primo fu definito la struttura spaziale è rhodopsin (questo fu nel 2000), e non adrenoceptor. Comunque, nessuno degli autori del lavoro non è considerato nella lista di vincitori di Premio Nobel.
  A proposito, un cofactor retinal assegnò a Sangiorgi Wald nel 1933 dalla retina del farmaco, è un prodotto di trasformazione di vitamina A, che spiega il fenomeno di «cecità di notte», che appare quando l'insufficienza di vitamina. Retinal - una molecola sola, che è attaccata al recettore da modifica chimica (senza un recettore, certamente, non reagisce a luce). Nel 1967 Wald ricevè il Premio Nobel in Fisiologia o Medicina «per la sua ricerca sulla fisiologia e la biochimica di vista»
• 6. In mancanza di segnale i recettori sono trovati in una forma inattiva. Per mancanza di segnale di recettore - quando non è associato con il ligand-attivatore o agonist. In alternativa, il recettore può legare con il ligand-inactivator o l'antagonista. Dunque per rhodopsin e agonist e antagonista - è un e la stessa molecola: retinal. Solo in retinal scuro è in forma della CSI e un antagonista, e la luce è trasformato in trasformare e diventa agonist. Così il rhodopsin e altro opsins «si sentono» leggeri.
  
  Il recettore, «sentendo» il segnale è attivato. Al livello molecolare, denota una ristrutturazione, la parte di recettore (cytoplasmic) «interna» è cambiata in modo che cominci a riconoscere la G-proteina. La G-proteina ha composto di tre subunità: α, β e γ. Dopo essersi unito del recettore di G-proteina il α-subunit è sconnesso dal complesso e è mandato alla «fluitazione libera» nel processo che provoca una cascata di reazioni biochimiche, che è il significato di tutto l'atto di recettore precedente. Un prossimo recettore attivato attiva la molecola di G-proteina, l'ampliamento multiplo del segnale originale, che può essere una molecola sola o (un!) fotone.
  
  L'ottenimento della struttura spaziale di recettore β-adrenergic in forma attivata e in combinazione con G-proteina è stato la «ultima paglia», dopo cui il Comitato di Nobel ha deciso: «tutti, è ora di dare».
• 7. Un tal rumore a causa di biochimico e famiglia di recettore di studio di biophysical non sarebbe stato se quegli studi non sono la scoperta decisiva aspettata in farmacologia, insieme allo sviluppo di nuovi farmaci che funzionano su di GPCR-recettori. Con cattivo funzionamento di questi recettori è associato uno spettro di malattie molto comuni, compreso allergia, schizofrenia, ipertensione, asma e molte altre psicosi. Perfino oggi, sull'atto di recettori G-protein-coupled secondo varie stime, circa metà di medicine di oggi e questo numero promette di crescere fortemente nella luce delle indagini strutturali attive iniziate più di 30 anni fa Kobilka e Lefkowitz.
  
  Il fatto che il paradigma moderno in biochimica dice che sapendo la struttura, è possibile entrare nella funzione di «macchine molecolari», come un recettore. Questo concetto è basato il progetto razionale di medicine: la conoscenza quello che è «il Castello» interno (il recettore), e può raccogliere la «chiave» (la medicina). Comunque, è necessario asciugare un po' è salito - colorato di occhiali: la vita è schemi sempre più complicati (particolarmente vendendo al mercato), e lo sviluppo di nuove generazioni di farmaci, sebbene agevolasse uno studio completo su recettori, ancora non può esser ridotto fino a lei. Quindi i biologi per molto tempo saranno qualcosa per fare.