Istruzione per uso: Ustekinumab

Nome depositato del farmaco – Stelara

Il nome latino della sostanza Ustekinumab

Ustekinumabum (genere. Ustekinumabi)

Formula grossolana

C6482H10004N1712O2016S46

Gruppo farmacologico:

Farmaci di Immunosuppressive

La classificazione (ICD-10) nosological

Psoriasi di L40.0 vulgaris: placca di Psoriatic; psoriasi volgare; Psoriasi vulgaris; psoriasi di placca volgare cronica

Psoriasi L40.5 Arthropathy (M07.0-M07.3 *, M09.0 *): artrite di Psoriatic; forma di Arthropathic di psoriasi

M07.3 Altro psoriatic arthropathies (L40.5 +): artrite di Psoriatic; forma generalizzata di artrite psoriatic; artrite di Psoriatic

Codice di CAS

815610-63-0

Caratteristiche della sostanza Ustekinumab

Anticorpi monoclonali umani della classe IgG1k con un peso molecolare di circa 148600 Da, prodotti dalla linea di cella recombinant e aversi sottoposto a standard biotechnological depurazione, compreso gli stadi di inactivation e l'eliminazione di particelle virali.

Farmacologia

Azione di modo - Immunosuppressive, antipsoriatic.

Pharmacodynamics

Meccanismo di azione. Ustekinumab ha specificity alto per la subunità p40 di IL-12 e IL-23. Blocca l'attività biologica di IL-12 e IL-23, prevenendo l'obbligatorio di p40 al recettore IL 12R \U 03B2\1 espresso sulla superficie di celle immuni. Ustekinumab non interagisce con IL-12 e IL-23 legato al recettore IL 12R \U 03B2\1, quindi il suo effetto sul complemento o cytotoxicity dipendente dall'anticorpo di celle che esprimono IL-12 e / o i recettori IL-23 è improbabile.

IL-12 e IL-23 sono heterodimeric cytokines che sono secernuti da celle presentanti l'antigene attivate, in macrophages particolare e celle dendritic. IL-12 attiva celle NK, stimola la differenziazione di CD4 + T le celle a T-aiutanti 1 (Th1), e anche aumenta la produzione di gamma d'interferone. IL-23 stimola la formazione di T-aiutanti 17 (Th17) e aumenta la secrezione di IL-17A, IL-21 e IL-22. I livelli di IL-12 e IL-23 sono innalzati in sangue e pelle in pazienti con psoriasi. La concentrazione di IL-12 / 23p40 nel siero è un fatto di differenziazione di pazienti con artrite psoriatic, che conferma la partecipazione di IL-12 e IL-23 nel pathogenesis di malattie psoriatic. Polymorphism di geni che codificano IL-23A, IL-23R e IL-12B, determina la predisposizione a tali malattie. Inoltre, l'IL-12 e i geni IL-23 sono aumentati l'espressione in psoriatic ha intaccato la pelle, e la produzione IL-12-induced di gamma d'interferone è direttamente proporzionale alla gravità della malattia psoriatic. Gli IL-23-sensitive T le celle sono stati scoperti in enteroses su modelli di topo di artrite infiammatoria, in cui IL-23 ha causato l'infiammazione enterica.

Ustekinumab mostra l'efficacia clinica in psoriasi e artrite psoriatic legando la subunità p40 di IL-12 e IL-23 e disturbando la produzione di Th1 e Th17 cytokines, che sono i collegamenti chiave nel pathogenesis di queste malattie.

Effetto farmacologico. L'uso di ustekinumab conduce a un indebolimento importante delle manifestazioni histological di psoriasi, compreso hyperplasia e proliferazione di celle epidermal. Questi dati sono coerenti con efficacia clinica.

In pazienti con psoriasi e / o l'artrite psoriatic, l'ustekinumab considerevolmente non intacca il rapporto di diffondere celle immuni nel sangue, compreso celle di memoria e celle T nonattivate, così come la concentrazione di cytokines nel sangue. La concentrazione di marcatori incendiari sistemici in pazienti che prendono usxinumab è dentro limiti normali, e i 4 indicatori di marcatore (MDC, VEGF, MCSF-1 e YKL-40) sono poco diversi da quelli nel gruppo di placebo.

L'analisi di mRNA isolato da specimen di biopsia di lesioni della pelle di psoriasi prima di applicazione e dopo di 2 settimane di trattamento mostrò che l'uso di ustekinumab condusse a una diminuzione nell'espressione di geni che codificano il suo targets-IL-12 molecolare e IL-23, così come geni che codificano cytokines incendiario E chemokines - monocyte chemotactic il fattore 1 (MCP-1), la TNF-alfa, la gamma d'interferone inducible la proteina 10 (IP-10) e IL-8. Questi dati sono coerenti con l'effetto clinico importante di trattamento in pazienti con psoriasi.

L'effetto clinico di cura di psoriasi e artrite psoriatic, evidentemente, dipende dalla concentrazione di ustekinumab nel plasma sanguigno. In pazienti con psoriasi con un miglior punteggio sulla scala di psoriasi e la gravità di psoriasi (PASI), la concentrazione del plasma avara di ustekinumab è stata più alta che in pazienti con meno effetto clinico. In generale, la proporzione di pazienti con un miglioramento PASI del 75% è aumentata come la concentrazione di ustekinumab aumentato in plasma. I pazienti con artrite psoriatic che hanno portato a termine un punteggio ACR di 20 sulla scala dell'Istituto superiore americano di Reumatologia (ACR) hanno una concentrazione media più alta di ustekinumab in plasma rispetto a pazienti che non hanno risposto a trattamento. Il numero di pazienti con artrite psoriatic, che hanno portato a termine un miglioramento di ACR 20 e scale di ACR 50, aumentate come la concentrazione di ustekinumab nel plasma sanguigno aumentato.

Immunizzazione. In prove cliniche della Fase III a lungo termine, i pazienti che ricevono usxinumab durante almeno 3.5 anni svilupparono una risposta immune simile a quello di un gruppo di controllo di pazienti con psoriasi, ma non sistematicamente trattati un vaccino che contiene pneumococcal polysaccharide o un tetano toxoid il vaccino.

Approssimativamente lo stesso numero di pazienti che ricevono il trattamento con ustekinumab e pazienti dal gruppo di controllo ha portato a termine una concentrazione protettiva di anticorpi di tetano e anti-pneumococcal. L'anticorpo titres è stato anche approssimativamente lo stesso.

Pharmacokinetics

Suzione. Tmax avaro nel plasma sanguigno dopo un'amministrazione sola di 90 mg di ustekinumab a volontari sani è stato 8.5 giorni. In pazienti con psoriasi, questo valore a dosi di 45 o 90 mg è stato comparabile a quello di volontari sani.

bioavailability assoluto di ustekinumab dopo un'amministrazione sola a pazienti con psoriasi è stato il 57.2%.

Distribuzione. Il valore medio di Vd di ustekinumab nella fase di eliminazione terminale dopo un'amministrazione endovenosa sola a pazienti con psoriasi è variato da 57 a 83 millilitri / il kg.

Metabolismo. Il sentiero metabolico di ustekinumab è sconosciuto.

Escrezione. Il valore medio di autorizzazione sistemica di ustekinumab dopo un'amministrazione endovenosa sola a pazienti con psoriasi è variato da 1.99 a 2.34 millilitri / il giorno / il kg. T1 avaro / 2 di ustekinumab in pazienti con psoriasi e / o l'artrite psoriatic furono approssimativamente 3 settimane e differirono a partire da 15 a 32 giorni in studi diversi.

Linearità. L'esposizione sistemica di ustekinumab (Cmax e AUC) in pazienti con psoriasi è aumentata di proporzione alle dosi amministrate dopo una dose endovenosa sola nella gamma di 0.09 a 4.5 mg / il kg, e dopo una dosatura sola di dosi entro i limiti di 24 fino a 240 mg.

Il cambiamento nella concentrazione di ustekinumab nel plasma sanguigno durante tempo dopo amministrazioni ripetute sole o ripetute fu in gran parte prevedibile. Css ustekinumab in plasma sanguigno è portato a termine dalla 28esima settimana con il regime proposto di terapia (la seconda iniezione 4 settimane dopo la prima applicazione, allora ogni 12 settimane). In media, Css in pazienti con psoriasi è 0.21-0.26 μg / il millilitro per una dose di 45 mg e 0.47-0.49 μg / il millilitro per una dose di 90 mg. Il siero cumulation di ustekinumab non fu osservato durante il trattamento con un regime di dosaggio di 1 iniezione ogni 12 settimane.

L'effetto del peso del corpo del paziente sul pharmacokinetics. La concentrazione di ustekinumab nel plasma sanguigno dipende dal peso del corpo del paziente con psoriasi e / o l'artrite psoriatic. Quando le stesse dosi (45 o 90 mg) furono amministrate in pazienti con un peso del corpo di più di 100 kg, la concentrazione media di ustekinumab nel plasma fu meno che in pazienti che pesano meno di 100 kg. Comunque, Cmin avaro di ustekinumab nel plasma sanguigno di pazienti che pesano più di 100 kg amministrati con una dose di 90 mg è stato comparabile a questo nel gruppo di pazienti che pesano meno di 100 kg amministrati con una dose di 45 mg.

Popolazione pharmacokinetic analisi. Secondo i dati ottenuti in pazienti con psoriasi, l'autorizzazione apparente (il CL / F) e Vd (V / F) è stata 0.465 l / il giorno e 15.7 l, rispettivamente. T1 / 2 ustekinumab è stato approssimativamente 3 settimane. Il sesso, l'età e lo stato di razza non hanno intaccato il CL / F. Il CL / F di ustekinumab è stato sotto l'influenza del peso del corpo del paziente, mentre in pazienti con un più gran corpo appesantono il CL / F il valore è stato più grande. Il CL avaro//F in pazienti con un peso del corpo di più di 100 kg è stato approssimativamente 55% più alto che questo in pazienti con un peso del corpo più basso. V / F in pazienti con un peso del corpo di più di 100 kg è stato approssimativamente 37% più alto che questo in pazienti con un peso del corpo più basso. I risultati simili sono stati ottenuti con analisi confermativa di dati di popolazione tra pazienti con artrite psoriatic.

L'effetto di condizioni comorbid (il diabete mellitus, l'ipertensione, hyperlipidemia) sul pharmacokinetics di ustekinumab in pazienti con psoriasi è stato analizzato. In pazienti con diabete, il CL / F è stato una media di 29% più in alto che in pazienti sani.

La popolazione pharmacokinetic l'analisi ha mostrato che c'è una tendenza ad aumentare l'autorizzazione di ustekinumab in pazienti con una risposta immune positiva.

Gruppi pazienti speciali

Bambini a partire da 12 a 18 anni. Il pharmacokinetics di ustekinumab in bambini all'età di 12 a 18 anni con psoriasi che riceve la dose raccomandata è comparabile al pharmacokinetics in pazienti adulti con psoriasi.

Pazienti anziani (65 anni e più vecchio). Gli studi su pharmacokinetics in pazienti anziani non sono stati condotti. La popolazione pharmacokinetic l'analisi di pazienti più anziani che 65 anni non ha rivelato l'influenza di età sui valori di CL / F e V / F.

Funzione renale deteriorata. I dati sul pharmacokinetics di ustekinumab in pazienti con funzione renale deteriorata sono assenti.

Violazione della funzione del fegato. I dati sul pharmacokinetics di ustekinumab in pazienti con funzione di fegato deteriorata sono assenti.

Altri gruppi di pazienti. Pharmacokinetics di ustekinumab in pazienti con psoriasi è comparabile in popolazioni di origine asiatica e nonasiatica.

L'uso di alcool o tabacco non ha intaccato il pharmacokinetics di ustekinumab.

Applicazione della sostanza Ustekinumab

La psoriasi di placca è il trattamento di adulti e bambini all'età di 12 a 18 anni con grado moderato o severo di psoriasi di placca in mancanza di effetto di trattamento o alla presenza di controindicazioni, o con intolleranza ad altri metodi di terapia sistemica o fototerapia.

Artrite di Psoriatic - trattamento di pazienti più anziani che 18 anni con artrite psoriatic attiva come una monoterapia o in combinazione con methotrexate.

Controindicazioni

Ipersensibilità clinicamente importante a ustekinumab; malattie infettive serie nella fase acuta, incl. tubercolosi; neoplasmi maligni; gravidanza; lattazione; Bambini meno di 12 anni di età (come indicato da psoriasi di placca), fino a 18 anni di età (come indicato da artrite psoriatic).

Restrizioni

Malattie parassitiche e infettive croniche o periodiche di una natura virale, fungosa o batterica; tumori maligni nell'anamnesi; età anziana.

Gravidanza e allattamento al seno

Durante lo studio, gli animali sono stati trasmessi la malattia venerea di ustekinumab, 45 volte più in alto che la dose clinica raccomandata per esseri umani, senza prova di teratogenicity, anomalie congenite o ritardo inerente allo sviluppo. Comunque, i risultati di studi di animale sono non sempre applicabili a esseri umani.

Non si sa se ustekinumab, quando usato in donne incinte, può condurre a effetti sfavorevoli sul feto o intaccare la funzione riproduttiva. Non sono stati condotti gli studi adeguati e rigorosamente controllati in donne incinte.

L'uso di ustekinumab durante gravidanza è contraindicated. Durante trattamento e durante 15 settimane dopo trattamento, i metodi efficaci di contraccezione devono esser usati.

Gli studi in scimmie hanno mostrato che ustekinumab è excreted in latte del seno. Non si sa se Ustekinumab è assorbito in modo sistemico dopo assorbimento. Perché molti farmaci e Ig sono excreted in latte del seno e ustekinumab può causare reazioni sfavorevoli in bambini, una decisione deve esser presa per fermare l'allattamento al seno durante trattamento o cancellare il trattamento con ustekinumab.

Effetti collaterali di Ustekinumab

Effetti sfavorevoli in pazienti adulti

Gli eventi sfavorevoli più frequenti (> il 5%) in prove cliniche controllate di ustekinumab in psoriasi e artrite psoriatic sono stati nasopharyngitis, mal di testa e infezioni di vie respiratorie superiori. La maggior parte di questi fenomeni sono stati miti e non hanno richiesto la cessazione di trattamento.

Gli effetti collaterali di ustekinumab sono sistematizzati relativo a ciascuno dei sistemi di organo secondo la frequenza di evento usando la classificazione seguente: molto spesso (≥1 / 10); Spesso (≥1 / 100, <1/10); Raramente (≥1 / 1000, <1/100); Raramente (≥1 / 10000, <1/1000); Molto raramente (<1/10000), compreso casi isolati.

Malattie infettive e parassitiche: spesso - odontogenic infezioni, infezioni di vie respiratorie superiori, nasopharyngitis; Raramente - infiammazione di grasso sottocutaneo, ciottoli, infezioni virali delle vie respiratorie superiori.

In studi controllati dal placebo in pazienti con psoriasi e / o l'artrite psoriatic, l'incidenza d'infezione e infezione seria con ustekinumab e placebo fu lo stesso (l'incidenza d'infezione fu 1.27 e 1.17, l'incidenza di infezioni serie fu 0.01 (5/616) E 0.01 casi (4/287) per anno dell'uomo di trattamento, rispettivamente).

In prove cliniche controllate e incontrollate in pazienti con psoriasi e artrite psoriatic, l'incidenza di infezioni con ustekinumab fu 0.86 casi per anno della persona di trattamento. L'incidenza d'infezione seria fu 0.01 casi per anno della persona di trattamento (107/9848). Le infezioni serie hanno incluso diverticulitis, infiammazione di grasso sottocutaneo, appendicite, cholecystitis e sepsi.

Disordini della psiche: raramente - depressione.

Dal sistema nervoso: spesso - capogiro, mal di testa; Raramente - lesione del nervo facciale.

Da parte del sistema respiratorio, il petto e mediastinum: spesso - oropharyngeal dolore; Poco frequente - congestione nasale.

Dal tratto gastrointestinale: spesso - diarrea, vomito, nausea.

Dalla pelle e i tessuti sottocutanei: spesso - prurito; Raramente - peeling della pelle; Raramente - exfoliative dermatite.

Dal sistema musculoskeletal e il tessuto connettivo: spesso - mal di schiena, myalgia, arthralgia.

Disordini generali e reazioni nel sito d'iniezione: spesso - stanchezza, erythema nel sito d'iniezione, il dolore nel sito d'iniezione; Raramente - reazioni nel sito d'iniezione (compreso emorragia, ematoma, resistenza, gonfiandosi e prudendo).

Descrizione di alcune reazioni sfavorevoli

Tumori maligni. In tre giudizi controllati dal placebo clinici in pazienti con psoriasi e artrite psoriatic, l'incidenza di tumori maligni (non compreso cancro della pelle di nonmelanoma) in pazienti che ricevono ustinulinab e placebo fu 0.16 (1/615) e 0.35 (1 / 287) per 100 anni della persona rispettivamente. L'incidenza di cancro della pelle all'infuori di melanoma con ustekinumab e placebo fu 0.65 (4/615) e 0.7 (2/287) per 100 anni della persona, rispettivamente. L'incidenza di tumori maligni in pazienti che ricevono ustekinumab è stata comparabile all'incidenza di tumori nella popolazione generale.

Il più spesso, oltre a cancro della pelle di nonmelanoma, i tumori maligni della prostata, gli intestini, le ghiandole mammarie e il melanoma sono stati osservati.

L'incidenza di cancro della pelle di nonmelanoma in pazienti che ricevono ustekinumab fu 0.61 casi per 100 anni della persona (41/6770).

Reazioni d'ipersensibilità. In prove cliniche, l'eruzione e urticaria sono stati osservati nel meno di 1% di pazienti.

Immunogenicity. L'approssimativamente 6% di pazienti con psoriasi e artrite psoriatic chi ricevè usxinumab formò anticorpi a ustekinumab, che di solito ebbe una risatina nervosa bassa. Non c'è stata correlazione chiara tra la formazione di anticorpi e la presenza di reazioni nel sito d'iniezione. Alla presenza di anticorpi a ustekinumab, i pazienti spesso ebbero un'efficacia più bassa di ustekinumab, sebbene la presenza di anticorpi non impedisca il raggiungimento di un effetto clinico. La maggior parte pazienti con psoriasi che ebbero anticorpi a ustekinumab anche ebbero anticorpi che neutralizzarono tali anticorpi.

Effetti collaterali in bambini

La sicurezza di ustekinumab fu studiata in 110 pazienti all'età di 12 a 18 anni con una durata di terapia fino a 60 settimane. Le reazioni indesiderabili osservate in bambini sono simili a quelli in adulti.

I fenomeni indesiderabili rivelati nel periodo di postmarketing

Dal sistema immunitario: raramente - reazioni d'ipersensibilità (compreso eruzione e alveari); reazioni Raramente serie d'ipersensibilità (compreso anaphylaxis e angioedema).

Dalla pelle e il tessuto sottocutaneo: raramente - psoriasi pustolosa; Raramente - psoriatic erythroderma.

Interazione

Gli studi su interazioni della droga in esseri umani non sono stati condotti.

Gli effetti di IL-12 e IL-23 su enzimi CYP450 sono stati studiati in vitro su hepatocytes umano. Lo studio ha mostrato che IL-12 e / o IL-23 all'atto di una concentrazione di 10 ng / il millilitro non ha intaccato gli enzimi CYP450 (CYP1A2, CYP2B6, CYP2S9, CYP2S19, CYP2D6 o CYP3A4). I risultati non suggeriscono la necessità di regolazione di dose in pazienti che ricevono ustekinumab in congiunzione con farmaci metabolized dagli enzimi CYP450.

Non usi vaccini che contengono agenti patogeni indeboliti di malattie infettive, concomitantly con ustekinumab.

Con l'uso comune di ustekinumab e tali farmaci come paracetamol, ibuprofen, acido acetilsalicilico, metformin, atorvastatin, naproxen, levothyroxine e hydrochlorothiazide, nessun interazione è stata trovata. La sicurezza e l'efficacia dell'uso comune di ustekinumab con altro immunosuppressants (methotrexate, cyclosporine) o gli agenti biologici per la cura di psoriasi non sono state valutate.

Overdose

Al momento di studi clinici, i pazienti una volta / in dosi di fino a 6 mg / il kg ha amministrato senza lo sviluppo di tossicità limitante la dose. In caso di un'overdose, è consigliato controllare la condizione del paziente di identificare segni e i sintomi di effetti collaterali e, quando sviluppano, immediatamente cominciano la terapia sintomatica adatta.

Itinerari di amministrazione

SC.

Misure precauzionali

Infezioni

Ustekinumab è immunosuppressant selettivo e può aumentare il rischio di infezioni e la riattivazione di infezioni nella fase latente.

In prove cliniche con ustekinumab, i pazienti hanno sentito infezioni batteriche, fungose e virali serie. Ustekinumab non deve esser usato in pazienti con infezioni attive clinicamente relative. La prudenza deve esser esercitata usando ustekinumab in pazienti con infezioni croniche o la presenza di infezioni periodiche nell'anamnesi. Prima di cominciare ustekinumab, dobbiamo fare sondaggi alla ricerca di tubercolosi. Non usi ustekinumab in pazienti con tubercolosi attiva. Alla presenza di tubercolosi latente o attiva (compreso nell'anamnesi) è necessario cominciare il suo trattamento prima dell'applicazione di utekinumab. È anche necessario cominciare la cura di tubercolosi in pazienti che non sono stati confermati per avere l'effetto sufficiente dal loro trattamento precedente. Durante il trattamento con usekinumab e dopo questo, i pazienti devono esser strettamente controllati per identificare segni e i sintomi di tubercolosi attiva.

I pazienti devono esser avvertiti sulla necessità di vedere un dottore se i segni e i sintomi appaiono quello che suggerisce l'infezione. Con lo sviluppo di un'infezione seria, l'uso di ustekinumab deve esser cancellato, il paziente deve essere sotto il controllo di personale medico. Non usi ustekinumab fino a dopo la cura dell'infezione.

Neoplasmi maligni

Ustekinumab è immunosuppressant selettivo. Immunosuppressants può aumentare il rischio di prendere tumori maligni. In alcuni pazienti che hanno ricevuto ustekinumab in studi clinici, i neoplasmi maligni (le forme cutanee e nondermiche) sono stati osservati.

L'uso di ustekinumab non è stato studiato in pazienti con tumori maligni nell'anamnesi. La prudenza deve esser esercitata in prescrizione ustekinumab a pazienti con tumori maligni nell'anamnesi, così come considerando la continuazione di trattamento con ustekinumab in pazienti con neoplasmi maligni diagnosticati.

In tutti i pazienti sopra l'età di 60 anni, e anche prima la terapia a lungo termine ricevuta con immunosuppressants o radiazione UV, è necessario condurre un conto per cancro della pelle di nonmelanoma.

Reazioni d'ipersensibilità

Nell'applicazione di postmarketing di ustekinumab, i casi di reazioni d'ipersensibilità serie sono conosciuti, compreso angioedema e anaphylaxis. Con lo sviluppo di anaphylactic e altre reazioni d'ipersensibilità serie, l'uso di ustekinumab deve esser fermato immediatamente e il trattamento adatto prescritto.

Vaccinazione

Non vaccini il paziente con vaccini vivi durante trattamento con ustekinumab, e anche durante le 15 settimane prima di vaccinazione (dopo l'ultima dose di ustekinumab) e 2 settimane dopo vaccinazione.

I dati su infezione secondaria con l'uso di vaccini vivi in pazienti che ricevono ustekinumab sono assenti. La prudenza deve esser esercitata usando vaccini vivi per immunizzare membri di famiglia del paziente che riceve usxinumab perché c'è un rischio di virus o escrezione batterica e trasmissione d'infezione da questi individui a pazienti.

Il trattamento a lungo termine con ustekinumab non inibisce la risposta immune humoral a vaccini che contengono pneumococcal polysaccharide e tetano toxoid il vaccino.

Con usxinumab, i vaccini che contengono inactivated i microrganismi possono esser usati, ma la risposta immune indotta potrebbe non essere sufficiente per prevenire la malattia.

Fatto concomitante immunosuppressive terapia

La sicurezza e l'efficacia di ustekinumab in combinazione con farmaci immunosuppressive e fototerapia non sono state studiate in pazienti con psoriasi. In studi in pazienti con artrite psoriatic, l'uso unito con methotrexate non ha intaccato la sicurezza e l'efficacia di ustekinumab. La prudenza deve esser esercitata considerando la possibilità di uso di fatto concomitante di altro immunosuppressants e ustekinumab, così come in commutazione da terapia ad altro agente biologico antipsoriatic a terapia ustekinumab.

Immunoterapia

La sicurezza e l'efficacia di ustekinumab in pazienti che si sono sottoposti a immunoterapia per malattie allergiche non sono state istituite. La prudenza deve esser esercitata in pazienti che si sottopongono o si e sottopongono a immunoterapia per malattie allergiche, particolarmente anaphylactic le condizioni.

L'influenza sulla capacità di guidare veicoli e il lavoro con macchine. Gli studi non sono stati condotti.