Istruzione per uso: Tofacitinib

Nome depositato del farmaco – Jakvinus

Il nome latino della sostanza Tofacitinib

Tofacitinibum (genere. Tofacitinibi)

Nome chimico

3 - [(3R, 4R)-4-methyl-3-[metile (7o-pyrrolo [2,3o] pyrimidin-4-yl) amino] piperidin-1-yl] - 3-oxopropanitrile (come citrato)

Formula grossolana

C16H20N6O

Gruppo farmacologico:

Farmaci di Immunosuppressive

La classificazione (ICD-10) nosological

M06.8 Altra artrite reumatoide specificata: artrite reumatoide attiva

M06.9 artrite Reumatoide, inspecificata: artrite reumatoide; sindrome di Dolore in malattie reumatiche; Dolore in artrite reumatoide; Infiammazione in artrite reumatoide; forme degenerative di artrite reumatoide; artrite reumatoide da bambini; Inasprimento di artrite reumatoide; reumatismo articolare acuto; artrite reumatica; poliartrite reumatica; artrite reumatoide; poliartrite reumatica; artrite reumatoide; artrite reumatoide; artrite reumatoide di corso attivo; periarthritis reumatoide; poliartrite reumatoide; artrite reumatoide acuta; reumatismo acuto

Codice di CAS

477600-75-2

Caratteristiche della sostanza Tofacitinib

Un inibitore selettivo di Janus kinase la famiglia (JAK), che anche ha una selettività alta per altro kinases del genoma umano.

RxList.com

Il citrato di Tofacitinib è un bianco a polvere bianco sporco con una solubilità dell'acqua di 2.9 mg / il millilitro. La massa molecolare di citrato tofacitinib è 504.5 Da (la base libera 312.4 Da).

Farmacologia

Azione di modo - Immunosuppressive.

Meccanismo di azione

Tofacitinib inibisce JAK1,-2,-3 e in una dimensione minore tyrosine kinase 2. In quelle celle dove JAK è segnalato in paia, tofacitinib preferibilmente inibisce la trasmissione di segnali di recettori heterodimeric associati con JAK3 e / o JAK1, con selettività funzionale per recettori, Che trasmettono segnali attraverso paia di JAK2. L'inibizione di JAK1 e JAK3 sotto l'influenza di tofacitinib blocca la trasmissione di segnali attraverso recettori comuni che contengono catene di gamma per parecchi cytokines, compreso IL-2,-4,-7,-9,-15 e-21. Questi cytokines compiono un ruolo d'integrazione nei processi di attivazione e proliferazione di linfociti, il loro funzionamento e inibizione di trasmissione di segnale, che conduce a modulazione di vari aspetti della risposta immune. Inoltre, l'inibizione di JAK1 ha come conseguenza la trasmissione di segnale deteriorata sotto l'azione di cytokines proincendiario supplementare, come IL-6 e interferone della gamma. All'atto di esposizione più alta a tofacitinib, l'inibizione di trasmissione di segnali di JAK2 ha come conseguenza l'inibizione di trasmissione di segnali di erythropoietin.

Effetti di Pharmacodynamic

Il trattamento con tofacitinib è accompagnato da una diminuzione dipendente dalla dose in circolazione di sicari naturali CD16 / 56 +. La riduzione massima preventivata è portata a termine dopo circa 8-10 settimane dopo iniziazione di terapia. I cambiamenti descritti sono di solito risolti dopo 2-6 settimane dopo la fine di terapia. Il trattamento con tofacitinib è stato accompagnato da un aumento dipendente dalla dose del numero di celle B. I cambiamenti nel numero di T-linfociti circolanti e le loro subpopolazioni sono stati minori e instabili. Il significato clinico di questi cambiamenti è sconosciuto. Il cambiamento in livelli di siero totali di IgG,-M e-A durante il periodo di trattamento di 6 mesi di pazienti con artrite reumatoide fu piccolo, la dose indipendente e simile a quello di placebo.

Dopo trattamento con tofacitinib, i pazienti con artrite reumatoide provarono una diminuzione rapida in siero la proteina di C-reactive (C-RB), che persistè nel corso del periodo di trattamento. I cambiamenti nel livello C-RB annotato nel trattamento con tofacitinib non sono successi tra 2 settimane dopo la cessazione di terapia, indicando una durata più lunga di attività pharmacodynamic rispetto a T1 / 2.

Pharmacokinetics

Il profilo del pharmacokinetics di tofacitinib è caratterizzato da assorbimento rapido (Cmax portato a termine dentro 0.5-1 h), l'eliminazione rapida (T1 / 2 circa 3 h) e un aumento di dose proporzionale di esposizione sistemica. CSS è portato a termine tra 24-48 ore con un'accumulazione leggera dopo aver voluto 2 volte al giorno.

Assorbimento e distribuzione. Tofacitinib è bene assorbito, il suo bioavailability è il 74%.

L'uso di tofacitinib con il cibo ricco di grassi non è accompagnato da cambiamenti in AUC, mentre Cmax in plasma sanguigno è ridotto nel 32%. In studi clinici, il tofacitinib è stato usato senza badare a immissione di cibo.

L'obbligatorio di tofacitinib con proteine del plasma è l'approssimativamente 40%. Tofacitinib prevalentemente lega con albumina e non lega con il αl-acid glycoprotein. Tofacitinib è ugualmente distribuito tra erythrocytes e plasma sanguigno.

Metabolismo ed escrezione. L'autorizzazione di tofacitinib nell'approssimativamente 70% è compiuta da metabolismo nel fegato e nel 30% da escrezione attraverso i reni nella forma di tofacitinib immutato. Il metabolismo di tofacitinib è prevalentemente mediato da isoenzyme CYP3A4 e, in una dimensione minore, da isoenzyme CYP2C19. Nello studio su radiolabeled tofacitinib, più di 65% della radioattività circolante totale è stato reso conto da tofacitinib immutato, e il 35% restante da 8 metabolites (ciascuno il meno di 8% di radioattività totale). L'attività farmacologica è associata con nonmetabolized tofacitinib.

Pharmacokinetics in pazienti con artrite reumatoide. Si ha constatato che in pazienti con artrite reumatoide AUC, tofacitinib con un peso del corpo minimo e massimo (40 e 140 kg) sono stati simili a quelli in pazienti con un peso del corpo di 70 kg.

In pazienti anziani all'età di 80 anni, l'AUC fu meno di 5% più alto che in pazienti all'età di 55 anni.

In donne, l'AUC di tofacitinib è 7% più basso che quello di uomini.

I dati ottenuti anche non hanno mostrato nessuna differenza importante (<il 5%) nell'AUC di tofacitinib in pazienti di Caucasoid, Negroid e razze asiatiche.

Un rapporto quasi lineare tra peso del corpo e Vd è annotato, che conduce a Cmax più alto e Cmin più basso nel plasma sanguigno in pazienti con un peso del corpo più basso. Comunque, questa differenza non è considerata clinicamente importante. La variabilità interindividuale (il coefficiente di variabilità) di AUC per tofacitinib è il circa 27%.

Funzione renale deteriorata. In pazienti con deterioramento mite, moderato o severo di funzione renale, AUC sono stati più alti da 37, 43 e il 123%, rispettivamente, rispetto a di volontari sani. In pazienti con stadio terminale d'insufficienza renale, il contributo di dialisi all'autorizzazione totale di tofacitinib è relativamente piccolo.

Violazione della funzione del fegato. In pazienti con deterioramento mite e moderato di funzione di fegato, i valori di AUC sono stati 3 e 65% più in alto che quelli di volontari sani. I pazienti con deterioramento epatico severo o i pazienti con esami serological positivi di epatite B o epatite C non sono stati studiati.

Infanzia. Gli studi sul pharmacokinetics, la sicurezza e l'efficacia di tofacitinib in bambini non sono stati condotti.

RXList.com

Interazioni della droga

Effetto di tofacitinib sul pharmacokinetics di altri farmaci

In vitro gli studi mostrano che tofacitinib all'atto di concentrazioni che superano 160 volte il CSS quando preso a una dose di 5 mg 2 volte al giorno non ha un effetto inibitorio o inducente importante su isoenzymes fondamentale di cytochrome P450 umano coinvolto nel metabolismo di farmaci (CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 e CYP3A4). Questi risultati sono confermati dallo studio su interazione della droga in esseri umani, non mostrando nessun cambiamento nel pharmacokinetics di midazolam, il substrato molto sensibile CYP3A4, quando è usato insieme con tofacitinib.

In pazienti con artrite reumatoide, l'autorizzazione orale di tofacitinib non cambia con tempo, indicando che tofacitinib in questi pazienti non normalizza l'attività di cytochrome P450 isoenzymes. Perciò, non si aspetta che la co-amministrazione con tofacitinib causi un aumento clinicamente relativo del metabolismo di substrati CYP in pazienti con artrite reumatoide.

In dati vitro indicano una capacità bassa di tofacitinib all'atto di concentrazioni terapeutiche per inibire corrieri come P-glycoprotein, anionic organico o vettori cationic.

Basato sui risultati dello studio sull'effetto di tofacitinib sul pharmacokinetics di altri farmaci (AUC, Cmax, ambito di confidenza del 90%), la regolazione di dose dei farmaci seguenti in comune usati non è raccomandata: methotrexate, midazolam, levonorgestrel, ethinyl estradiol, metformin.

L'effetto di altri farmaci sul pharmacokinetics di tofacitinib

Poiché il tofacitinib è metabolized da CYP3A4, può interagire con farmaci che inibiscono o inducono questo isoenzyme. È improbabile che gli inibitori di CYP2C19 o P-glycoprotein avessero un effetto importante sul pharmacokinetics di tofacitinib. Basato sui risultati dello studio sull'effetto di altri farmaci sul pharmacokinetics di tofacitinib (AUC, Cmax, ambito di confidenza del 90%), è consigliato ridurre la dose di fino a 5 mg tofacitinib una volta al giorno quando unito a ketoconazole e fluconazole. Quando unito a rifampicin, l'efficacia di tofacitinib può diminuire; non ho bisogno di una regolazione di dose nell'uso combinato di methotrexate con tofacitinib. L'uso simultaneo di tacrolimus e cyclosporine con tofacitinib può accrescere l'effetto immunosuppressive.

Applicazione della sostanza Tofacitinib

Trattamento di pazienti adulti con artrite reumatoide attiva moderata o grave con una risposta inadeguata a una o farmaci antiincendiari più fondamentali (DMAP).

Controindicazioni

La sensibilità aumentata a tofacitinib, disfunzione di fegato severa, infezione con epatite B e / o i virus C (la presenza di marcatori serological di HBV e infezione HCV), la Clausola creatinine <40 millilitri / il min, l'applicazione simultanea di vaccini vivi, l'uso simultaneo con agenti biologici (tale come inibitori TNF, antagonisti di IL-1R, IL-6R, anticorpi anti-CD20 monoclonali, modulatori costimulatory selettivi), così come immunosuppressants forte (come azathioprine, cyclosporin e tacrolimus), da tali combinazioni è aumentata Nella probabilità di immunosuppression severo e il rischio d'infezione; infezioni gravi, infezioni attive, compreso malattie infettive locali, gravi; Gravidanza (sicurezza ed efficacia non studiata); Il periodo di allattamento al seno; Bambini meno di 18 anni di età (sicurezza ed efficacia non studiata).

Restrizioni

Tofacitinib deve esser usato con prudenza a un rischio aumentato di perforazione del tratto gastrointestinale (per esempio, in pazienti con una storia di diverticulitis), negli anziani a causa di un alto rischio di prendere malattie infettive.

RxList.com

Non è consigliato usare tofacitinib in combinazione con BVP biologico o immunosuppressants forte, come azathioprine e cyclosporine.

Gravidanza e allattamento al seno

La categoria di azione per feto da FDA è C.

Non sono stati condotti gli studi adeguati, bene controllati sull'uso di tofacitinib in donne incinte. Tofacitinib non deve esser usato durante gravidanza.

La capacità di tofacitinib di penetrare il latte del seno in esseri umani non è stata studiata. Deve fermare l'allattamento al seno durante terapia con tofacitinib.

Effetti collaterali di Tofacitinib

Le reazioni indesiderabili serie più frequenti, annotate sullo sfondo di terapia con tofacitinib, sono state infezioni serie.

Le reazioni sfavorevoli più frequenti durante i 3 primi mesi di prove cliniche controllate (con sviluppo in più di 2% di pazienti che ne ricevono tofacitinib la monoterapia o una combinazione con DMARD) inclusero infezioni di vie respiratorie superiori, il mal di testa, nasopharyngitis, e la diarrea.

Il ritiro di terapia durante i 3 primi mesi a causa di qualsiasi reazione sfavorevole durante giudizi doppi ciechi, controllati dal placebo fu richiesto nel 4.2% di casi per pazienti nel gruppo tofacitinib e il 3.2% per pazienti nel gruppo di placebo. Le reazioni indesiderabili più frequenti che hanno condotto all'abolizione di tofacitinib sono state infezioni. Le infezioni più frequenti che conducono all'abolizione di terapia hanno incluso il herpes zoster e la polmonite.

La frequenza di reazioni sfavorevoli elencate sotto è presentata dalla classificazione seguente: molto spesso - il 10%; Spesso - ≥1 e <il 10%; Raramente - ≥0.1 e <il 1%; Raramente - ≥0.01 e <il 0.1%; Molto raramente - <Il 0.01%; Nessune informazioni - non possono esser determinate dai dati disponibili.

In ogni gruppo di frequenza, le reazioni sfavorevoli sono presentate all'ordine di gravità.

Malattie infettive e parassitiche: molto spesso - nasopharyngitis; Spesso - polmonite, herpes zoster, bronchite, influenza, sinusite, infezioni di distesa urinarie, faringite; Raramente - sepsi, polmonite batterica, pneumococcal polmonite, pyelonephritis, infiammazione di gastroenterite grossa, virale sottocutanea, infezione virale, simplesso di herpes; Raro - la tubercolosi del sistema nervoso centrale, encephalitis, necrotizing fasciitis, cryptococcal la meningite, ha disseminato la tubercolosi, urosepsis, la polmonite provocata da Pneumocystis jiroveci, staphylococcal bacteremia, tubercolosi, artrite batterica, infezione atipica provocata da mycobacteria, l'infezione provocata dal complesso di Mycobacterium avium, l'infezione di CMV, bacteremia. Tra pazienti che presero tofacitinib, l'incidenza di infezioni serie fu più alta nella gente più anziana che 65 anni che in persone più giovani che 65 anni.

Dal CVS: spesso - un aumento di pressione del sangue.

Dal sistema digestivo: spesso - dolore addominale, vomito, gastrite, diarrea, nausea, dispepsia.

Dalla parte di metabolismo: spesso - hyperlipidemia, dyslipidemia; Raramente - disidratazione.

Dal sistema nervoso: spesso - mal di testa; Raramente paresthesia.

Disturbi mentali: spesso - insonnia.

Dal sistema musculoskeletal e il tessuto connettivo: spesso - dolore in muscoli e ossa, arthralgia; Raramente - tendonitis, tumefazione delle giunture, tensione muscolare.

Da parte del sangue e il sistema linfatico: spesso - leukopenia, anemia; Raramente - un neutropenia, un lymphopenia.

I casi inveterati di una diminuzione nel numero di linfociti a meno di 500 celle / mm3 sono stati accompagnati da un aumento dell'incidenza di trattamento e infezioni serie.

Non c'è stata correlazione chiara tra neutropenia e l'evento di infezioni serie.

Dal sistema respiratorio: spesso - affanno, tosse; Raramente, ristagno nei seni paranasali.

Dalla pelle: spesso - un'eruzione; Raramente - erythema, pelle di prurito.

Dal fegato e la distesa biliary; Raramente - hepatosis grasso.

Neoplasmi benigni, maligni e inspecificati (compreso cisti e polipi): raramente cancro della pelle non associato con melanoma.

Le violazioni hanno rivelato in studi clinici e di laboratorio: spesso - l'attività aumentata di enzimi di fegato, CK, ha aumentato concentrazioni di LDL, il colesterolo di sangue (in prove cliniche prima osservate dopo del primo mese di terapia e è rimasto stabile nel futuro), l'aumento di peso; Raramente - un aumento dell'attività di transaminases, un aumento della concentrazione di creatinine nel plasma sanguigno, un aumento della concentrazione di GGT, una violazione di esami di fegato funzionali. Con un aumento dell'attività di enzimi epatici, una riduzione della dose di fatto concomitante DMARD, annullamento o riduzione della dose di tofacitinib hanno condotto a una diminuzione o una normalizzazione di questo parametro.

Disordini generali e reazioni nel sito d'iniezione: spesso - febbre, stanchezza, edema periferico.

Trauma, ubriachezza e complicazioni di manipolazione: spesso - distorsione; Poco frequente - stiramento dei muscoli.

RXList.com

Poiché gli studi clinici sono stati condotti con una serie diversa di condizioni, la frequenza di evento di reazioni sfavorevoli osservate in questi studi non può essere direttamente rispetto alla frequenza in altri studi e non può predire l'evento di effetti collaterali in una più grande popolazione di pazienti in pratica clinica.

I dati di 7 protocolli di prove cliniche di multicentro controllate dal placebo doppie cieche sono riassunti: due, compiuto nella seconda fase di prove cliniche, e cinque - nel terzo. In questi giudizi, i pazienti sono stati randomized in gruppi: due gruppi hanno ricevuto tofacitinib nella forma di monoterapia a una dose di 5 o 10 mg due volte al giorno (292 e 306 pazienti rispettivamente), due gruppi - tofacitinib a una dose di 5 o 10 mg due volte al giorno in combinazione Con DMARD (compreso methotrexate) (1044 e 1043 pazienti, rispettivamente) e un gruppo - il placebo (809 pazienti).

Le reazioni sfavorevoli più frequenti sono state infezioni gravi (vedi "Precauzioni").

Come risultato di reazioni sfavorevoli serie di qualsiasi profilo durante i 3 primi mesi di uso in prove cliniche doppie cieche, controllate dal placebo, il 4% di pazienti che prendono tofacitinib e il 3% di quelli che prendono il placebo interruppero il trattamento.

Infezioni in generale. In sette giudizi controllati, durante i 3 primi mesi di uso, l'incidenza generale di infezioni fu 20 e il 22% per gruppi di pazienti che ricevono 5 o 10 mg di tofacitinib per giorno, rispettivamente, e il 18% per il gruppo di placebo. Il più spesso, prendendo tofacitinib, le infezioni di vie respiratorie superiori, nasopharyngitis e le infezioni di distesa urinarie (4, 3, e il 2%, rispettivamente) sono state osservate.

Infezioni gravi. In sette giudizi, durante i 3 primi mesi di uso, un'infezione grave in un paziente dal gruppo di placebo (mortalità 0.5 casi per i 100 anni pazienti di seguito) e 11 pazienti che ricevono tofacitinib a una dose di 5 o 10 mg due volte al giorno (mortalità 1.7 casi per i 100 anni pazienti di seguito). La differenza (corrispondendo ad ambito di confidenza del 95%) tra il gruppo combinato di pazienti che ricevono 5 e 10 mg di tofacitinib 2 volte al giorno e il gruppo di placebo fu 1.1 (-0.4, 2.5) i casi per i 100 anni pazienti.

In pazienti che erano stati osservati durante 12 mesi, le infezioni gravi furono annotate in 34 pazienti (la mortalità 2.7 casi per i 100 anni pazienti di seguito) ricevendo tofacitinib 5 mg due volte al giorno e in 33 pazienti (la mortalità 2.7 casi Durante i 100 anni pazienti di osservazione) chi ricevè 10 mg di tofacitinib due volte al giorno. La differenza (corrispondendo ad ambito di confidenza del 95%) tra i gruppi di pazienti che ricevono 10 mg di tofacitinib 2 volte al giorno e 5 mg tofacitinib 2 volte al giorno fu-0.1 (-1.3, 1.2) i casi per i 100 anni pazienti.

Le più comuni delle infezioni serie sono state la polmonite, la cellulite, i ciottoli e l'infezione di distesa urinaria (vedi "Precauzioni").

Tubercolosi. In sette giudizi controllati, durante i 3 primi mesi di uso, nessun caso di tubercolosi fu visto in pazienti che prendono il placebo e 5 o 10 mg di tofacitinib due volte al giorno. In pazienti che prendono tofacitinib durante 12 mesi, non ci furono casi di tubercolosi nel gruppo che riceve 5 mg due volte al giorno, e 6 casi furono annotati in pazienti che ricevono 10 mg due volte al giorno (la mortalità 0.5 casi per i 100 anni pazienti di seguito) lo sviluppo di tubercolosi. La differenza (corrispondendo ad ambito di confidenza del 95%) tra gruppi di pazienti che ricevono 10 mg di tofacitinib 2 volte al giorno e 5 mg tofacitinib due volte al giorno fu 0.5 (0.1; 0.9) per i 100 anni pazienti.

Ci sono anche i casi di sviluppo di tubercolosi disseminata. L'esposizione di medicazione di tofacitinib prima della diagnosi di "tubercolosi" è stata 10 mesi (l'oscillazione a partire da 152 a 960 giorni) (vedi "Precauzioni").

Infezioni opportunistiche (escludendo la tubercolosi). Le infezioni opportunistiche non furono osservate in pazienti che riceverono il placebo e 5 o 10 mg di tofacitinib due volte al giorno durante i 3 primi mesi di prova. In pazienti che prendono tofacitinib durante 12 mesi, le infezioni opportunistiche furono registrate in 4 pazienti che riceverono 5 mg due volte al giorno (la mortalità 0.3 casi per i 100 anni pazienti di seguito) e 4 pazienti che riceverono 10 mg due volte al giorno il Giorno (la mortalità 0.3 casi per i 100 anni pazienti di seguito). La differenza (corrispondendo ad ambito di confidenza del 95%) tra gruppi di pazienti che ricevono 10 mg di tofacitinib 2 volte al giorno e 5 mg tofacitinib 2 volte al giorno fu 0 (-0.5, 0.5) i casi per i 100 anni pazienti.

La medicazione di esposizione tofacitinib prima della diagnosi di "infezione opportunistica" fu 8 mesi (l'oscillazione a partire da 41 a 698 giorni).

Influenza sullo sviluppo di malattie maligne. Le malattie maligne (ad eccezione di cancro della pelle di nonmelanoma) in studi controllati non furono osservate durante i 3 primi mesi di pazienti trattati dal placebo e furono registrate in 2 pazienti (la mortalità 0.3 casi per i 100 anni pazienti di seguito) Tofacitinib come in una dose di 5 mg 2 volte al giorno, e in una dose di 10 mg 2 volte al giorno. La differenza (corrispondendo ad ambito di confidenza del 95%) tra il gruppo combinato di pazienti che ricevono 5 e 10 mg di tofacitinib 2 volte al giorno e il gruppo di placebo fu 0.3 (-0.1, 0.7) i casi per i 100 anni pazienti.

Durante il periodo di osservazione di 12 mesi, le malattie maligne (ad eccezione di cancro della pelle che non fu associato con melanoma) furono registrate in 5 pazienti che prendono tofacitinib 5 mg due volte al giorno (la mortalità 0.4 casi per i 100 anni pazienti di seguito) e 7 Pazienti che riceverono 10 mg due volte al giorno (la mortalità 0.6 casi per i 100 anni pazienti di seguito). La differenza (corrispondendo ad ambito di confidenza del 95%) tra gruppi di pazienti che ricevono 10 mg di tofacitinib 2 volte al giorno e 5 mg tofacitinib due volte al giorno fu 0.2 (-0.4, 0.7) i casi per i 100 anni pazienti. Uno dei casi di malignità fu lo sviluppo di lymphoma, che successe prendendo tofacitinib in una dose di 10 mg 2 volte al giorno durante i 12 primi mesi.

Le manifestazioni più frequenti di malignità, osservata in t.ch. Con uso a lungo termine, polmone incluso e cancro alla mammella, stomaco, carcinoma di cella colorettale e renale, cancro della prostata, lymphoma e melanoma maligno (vedi "Precauzioni").

Deviazioni di indicatori di laboratorio

Lymphopenia. Nelle prove cliniche controllate, i casi confermati di una diminuzione nel numero assoluto di linfociti <500 celle / mm3 furono osservate in totale nel 0.04% di pazienti che ricevono tofacitinib a una dose di 5 o 10 mg due volte al giorno nei 3 primi mesi di trattamento. Questi casi sono stati associati con un aumento dell'incidenza di infezioni curate e gravi (vedi "Precauzioni").

Neutropenia. Nelle prove cliniche controllate, i casi confermati di diminuzione di numero di neutrophil assoluta assoluta di <1000 celle / mm3 furono osservate nel 0.07% di pazienti che ricevono tofacitinib a una dose di 5 o 10 mg due volte al giorno nei 3 primi mesi di trattamento. Non ci sono stati casi inveterati di una diminuzione nel numero assoluto di neutrophils <500 celle / mm3 in nessuno dei gruppi che ricevono il trattamento. Non c'è rapporto esatto tra neutropenia e l'incidenza di infezioni gravi. Nella popolazione di valutazione di sicurezza a lungo termine, la natura e la frequenza di casi inveterati di riduzione neutrophil assoluta assoluta sono state coerenti con dati ottenuti durante prove cliniche controllate (vedi "Precauzioni").

Livello aumentato di enzimi epatici. In pazienti trattati tofacitinib, si ha osservato che i casi di elevazione inveterata del livello di enzimi epatici erano più alti che di 3 pieghe in confronto a ipertensione vaginale (> 3 x VGN). In tali pazienti, una modifica del regime di trattamento, come una riduzione della dose del co-administered HDL, un'interruzione nell'uso di tofacitinib o una diminuzione nella sua dose, ha condotto a una diminuzione o una normalizzazione del livello di enzimi epatici.

In studi controllati usando la monoterapia con tofacitinib nei 3 primi mesi, non ci fu differenza dell'incidenza di ALT elevato o AST tra i gruppi di placebo e quelli che ricevono 5 o 10 mg due volte al giorno. In studi con uso combinato di DMARD nei 3 primi mesi, il livello ALT fu> 3 × VGN osservato in 1; 1.3 e il 1.2% di pazienti che ricevono il placebo, 5 o 10 mg di tofacitinib, rispettivamente, e un aumento del livello di AST sopra> 3 x VGN - in 0.6; 0.5 e il 0.4% di pazienti negli stessi gruppi.

Un caso di danno di fegato tofacitinib-indotto fu osservato in un paziente che ricevè 10 mg di tofacitinib due volte al giorno durante approssimativamente 2.5 mesi. Questo paziente ha sviluppato un aumento sintomatico del livello di AST e ALT più in alto che 3 x VGN e livello bilirubin più in alto che 2 x HNG, che ha richiesto la biopsia di fegato e il ricovero in ospedale.

Aumento di livelli lipid. In prove cliniche controllate, un aumento collegato alla dose di livelli lipid (il colesterolo totale, il colesterolo di LDL, il colesterolo di HDL, triglycerides) fu osservato nel primo mese di trattamento e rimase stabile in seguito. I cambiamenti in contenuto lipid durante i 3 primi mesi di trattamento in questi studi sono riassunti sotto:

- il livello medio di colesterolo LDL aumentato di 15 e il 19%, rispettivamente, in pazienti che prendono 5 e 10 mg di tofacitinib 2 volte al giorno;

- il livello medio di colesterolo HDL aumentato di 10 e il 12%, rispettivamente, in pazienti che prendono 5 e 10 mg di tofacitinib 2 volte al giorno;

- LDL medio / il rapporto di HDL non è cambiato considerevolmente in pazienti ha trattato tofacitinib.

Il livello di colesterolo LDL e apolipoprotein B è stato ridotto fino al livello osservato prima dell'inizio di trattamento, in risposta a dichiarazione di terapia.

A lungo andare la popolazione di valutazione di sicurezza, l'aumento di livelli lipid è rimasto al livello osservato in prove cliniche controllate.

Siero aumentato creatinine. In prove cliniche controllate, c'è stato un aumento collegato alla dose di siero creatinine con tofacitinib. Nel periodo supplementare di 12 mesi, l'aumento avaro di siero creatinine fu <0.1 mg / dL, mentre con uso a lungo termine di tofacitinib, il fino a 2% di pazienti interruppe il trattamento a causa di un aumento di livelli creatinine di più di 50% di linea di base. Il significato clinico di questo fenomeno è sconosciuto.

Altre reazioni sfavorevoli.

Le reazioni sfavorevoli che successero nel 2% di pazienti che presero 5 mg (n = il 1336) o 10 mg (n = il 1349) di tofacitinib due volte al giorno in monoterapia o in combinazione con DMARD nei 3 primi mesi di terapia e successero a una frequenza al di sopra del 1%, Che nel gruppo di placebo (n = 809), incluso (i dati in percentuale, la prima cifra - i pazienti che prendono 5 mg tofacitinib due volte al giorno, il secondo - 10 mg tofacitinib 2 volte al giorno e il terzo - il placebo): diarrea - il 4%; il 2.9% e il 2.3%; Nasopharyngitis - il 3.8%; il 2.8% e il 2.8%; infezione di vie respiratorie superiore - il 4.5%; il 3.8% e il 3.3%; Mal di testa - il 4,3%; il 3.4% e il 2.1%; Ipertensione - il 1.6%; il 2.3% e il 1.1%.

Altre reazioni sfavorevoli che sono successe durante giudizi controllati e aperti prolungati sono date sotto.

Da parte del sangue e il sistema linfatico: anemia.

Dalla parte di metabolismo e disturbi alimentari: disidratazione.

Disordini mentali: insonnia.

Dalla parte del sistema nervoso: paresthesia.

Disordini respiratori, toracici e mediastinal: affanno, tosse, congestione dei seni paranasali.

Dal tratto gastrointestinale: dolore addominale, dispepsia, vomito, gastrite, nausea.

Dal sistema hepatobiliary: hepatosteatosis.

Dalla pelle e il tessuto sottocutaneo: eruzione, erythema, prudendo.

Dal sistema musculoskeletal e i tessuti connettivi: dolore di musculoskeletal, arthralgia, tendonitis, tumefazione delle giunture.

Neoplasmi benigni, maligni e inspecificati (compreso cisti e polipi): cancro della pelle, non collegato a melanoma.

Disordini generali e reazioni nel sito di amministrazione: febbre, stanchezza, edema periferico.

Interazione

Le interazioni che intaccano l'uso di tofacitinib

Poiché il tofacitinib è metabolized da CYP3A4 isoenzyme, è molto probabile che sono coinvolte le interazioni con farmaci che inibiscono o inducono questo isoenzyme. Quando usato contemporaneamente con inibitori potenti d'isoenzyme CYP3A4 (eg ketoconazole), e anche quando usato con uno o inibitori più moderati d'isoenzyme CYP3A4 e inibitori potenti d'isoenzyme CYP2C19 (eg, fluconazole), l'esposizione ad aumenti di tofacitinib. L'uso simultaneo di ketoconazole (un inibitore potente d'isoenzyme CYP3A4) e una dose sola di tofacitinib aumenta AUC e Cmax di tofacitinib di 103 e il 16%, rispettivamente. L'applicazione simultanea di fluconazole (un inibitore moderato d'isoenzyme CYP3A4, così come un inibitore potente d'isoenzyme CYP2C19) aumenta AUC e Cmax di tofacitinib di 79 e il 27%, rispettivamente.

Con l'uso simultaneo di CYP3A4 isoenzyme (eg rifampicin) con inducers potente, l'esposizione a diminuzioni di tofacitinib. L'uso simultaneo di rifampicin (un induttore potente d'isoenzyme CYP3A4) riduce AUC e Cmax di tofacitinib nel 84% e il 74%, rispettivamente.

La probabilità di inibitori d'isoenzyme CYP2C19 o P-glycoprotein sul pharmacokinetics di tofacitinib è piccola.

L'uso simultaneo di tacrolimus (un inibitore debole d'isoenzyme CYP3A4) aumenta l'AUC di tofacitinib nel 21% e riduce Cmax nel 9%. L'uso simultaneo di cyclosporine (un inibitore moderato d'isoenzyme CYP3A4) aumenta l'AUC di tofacitinib nel 73% e riduce Cmax nel 17%. L'applicazione multipla simultanea di tofacitinib e immunosuppressants potente in pazienti con artrite reumatoide non è stata studiata.

L'uso concorrente con methotrexate (15-25 mg methotrexate una volta alla settimana) non intacca il pharmacokinetics di tofacitinib.

Le interazioni in cui tofacitinib intacca il pharmacokinetics di altri farmaci

In vitro gli studi hanno mostrato che tofacitinib all'atto di concentrazioni che sono perfino più di 150 volte più alte che Cmax, fondato con i dosaggi terapeutici raccomandati, sostanzialmente non inibisce o induce l'attività dei farmaci principali metabolized da CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 e CYP3A4. Questi risultati sono stati confermati da in studi vitro sull'interazione della droga, che non ha mostrato nessun cambiamento nel pharmacokinetics di midazolam, un substrato molto selettivo di CYP3A4 isoenzyme, quando usato contemporaneamente con tofacitinib. In dati vitro hanno mostrato che la capacità di tofacitinib all'atto di concentrazioni terapeutiche per inibire corrieri come P-glycoprotein, anionic organico o corrieri cationic, è molto bassa.

L'uso simultaneo con tofacitinib non ha intaccato il pharmacokinetics di contraccettivi orali, levonorgestrel ed ethinyl estradiol in donne sane. L'uso simultaneo di tofacitinib con methotrexate a una dose di 15-25 mg una volta alla settimana ridusse l'AUC e i valori di Cmax di methotrexate di 10 e il 13%, rispettivamente. Questi cambiamenti nel pharmacokinetics di methotrexate non hanno richiesto la regolazione di dose o la selezione di dosi individuali di methotrexate.

In pazienti con artrite reumatoide, l'autorizzazione di tofacitinib non è cambiata durante tempo. Questo indica che tofacitinib non intacca l'attività di CYP isoenzymes in pazienti con artrite reumatoide. Così, è improbabile che l'applicazione simultanea di substrati di CYP isoenzymes con tofacitinib conduca a un aumento clinicamente importante del loro metabolismo in pazienti con artrite reumatoide. Il ricevimento di fatto concomitante di tofacitinib non ha intaccato il pharmacokinetics di metformin, indicando che tofacitinib non intacca il corriere di cations organico (OCT2) in volontari sani.

RXList.com

Inibitori forti di CYP3A4

L'esposizione tofacitinib aumenta con il suo uso combinato con inibitori forti di CYP3A4 (eg ketonazole).

Inibitori moderati di CYP3A4 e inibitori forti di CYP2C19

L'esposizione tofacitinib aumenta con il suo uso di fatto concomitante con farmaci che sono inibitori sia moderati di CYP3A4 sia gli inibitori forti di CYP2C19 (eg, fluconazole).

Induttori forti CYP3A4

L'esposizione tofacitinib diminuisce quando è usata insieme con inducers CYP3A4 forte (eg rifampicin).

Farmaci di Immunosuppressive

C'è un rischio di additivo immunodepression nell'uso combinato di tofacitinib e immunosuppressants forte (eg azathioprine, tacrolimus, cyclosporine). L'uso combinato di dosi multiple di tofacitinib e immunosuppressants forte in pazienti con artrite reumatoide non è stato studiato. Non è consigliato usare tofacitinib in combinazione con BVP biologico o immunosuppressants forte, come azathioprine e cyclosporine.

Overdose

L'esperienza di un'overdose con l'uso di tofacitinib è assente.

Il trattamento è sintomatico e di aiuto. In caso di un'overdose, è raccomandato che il paziente è controllato per segni e sintomi di reazioni non desiderate. Se le reazioni non desiderate sviluppano, stanziano la terapia deve esser prescritto. Non c'è antidoto specifico.

I dati sul pharmacokinetics in volontari sani che hanno ricevuto dosi sole fino a 100 mg indicano che il circa 95% della dose amministrata è excreted tra 24 ore.

Itinerari di amministrazione

Dentro.

Misure precauzionali

Infezioni serie

In pazienti con artrite reumatoide che riceve immunomodulators, compreso agenti biologici e tofacitinib, serio e, in alcuni casi, le infezioni fatali provocate da batterico, mycobacterial, gli agenti patogeni opportunistici fungosi, virali o altri sono stati annotati. Le infezioni serie più frequenti annotate con l'uso di tofacitinib includono la polmonite, l'infiammazione del tessuto sottocutaneo, il herpes zoster e l'infezione di distesa urinaria. Delle infezioni opportunistiche con l'uso di tofacitinib, i casi di tubercolosi e altre infezioni mycobacterial, cryptococcosis, esophageal candidiasis, ciottoli con varia dermatite, infezione di CMV e poliomavirus (il virus di BK) l'infezione sono stati annotati. Alcuni pazienti hanno riferito di malattie disseminate, il più spesso con l'uso simultaneo di immunosuppressants (methotrexate o GCS), che in loro e oltre alla malattia sottostante - l'artrite reumatoide - può predisporre per lo sviluppo di infezioni. È anche possibile prendere altre infezioni serie che non sono state documentate in studi clinici (eg, histoplasmosis, coccidiomycosis e listeriosis).

Tofacitinib non deve esser usato in pazienti con infezione attiva, compreso infezione locale. Prima di tofacitinib, il rischio / il rapporto di vantaggio di pazienti con un'infezione cronica o periodica deve esser valutato, dopo contatto con un paziente di tubercolosi con una storia d'infezione grave o opportunistica, in pazienti che sono vissuti o recentemente hanno visitato aree endemiche per tubercolosi o mycoses, e In pazienti con una predisposizione a infezione. I pazienti devono esser strettamente controllati per segni e sintomi d'infezione durante e dopo terapia con tofacitinib.

Tofacitinib deve esser temporaneamente interrotto se il paziente prende un'infezione seria, un'infezione opportunistica o una sepsi, finché la condizione del paziente non è istituita. Quando una nuova infezione si sviluppa con l'uso di tofacitinib, il paziente è soggetto a un esame diagnostico rapido e completo simile a un paziente che soffre d'immunodeficienza. L'appuntamento di terapia antibiotica adatta, così come l'osservazione dinamica attenta, è mostrato.

Poiché i pazienti anziani di solito hanno un'incidenza più alta d'infezione, la prudenza è anche necessaria in tali casi.

Tubercolosi

Prima di rivolgersi tofacitinib, un conto deve esser effettuato per segni d'infezione di tubercolosi latente o attiva.

Prima di terapia cominciante con tofacitinib in pazienti con tubercolosi latente o attiva nella storia, in mancanza di conferma di un corso adeguato di terapia antitubercolosa, così come in pazienti con un risultato negativo dello studio per tubercolosi latente, ma la presenza di fattori di rischio per infezione di tubercolosi, la terapia di antitubercolosi adatta deve esser condotta. Quando la decisione se si deve condurre la terapia di antitubercolosi in ogni paziente individuale è consigliata di consultarsi con uno specialista TB.

I pazienti devono esser strettamente controllati per lo sviluppo di segni di tubercolosi, compreso pazienti con tubercolosi di latenza negativa prima di iniziare la terapia.

L'incidenza di tubercolosi nell'applicazione di tofacitinib dentro il programma di sviluppo clinico mondiale è stata il 0.1-0.2%. I pazienti con tubercolosi latente prima di terapia con tofacitinib sono soggetti a standard antimycobacterial la terapia.

Riattivazione di infezioni virali

La riattivazione di infezioni virali è descritta nell'applicazione di terapia con BPD. I casi di riattivazione del virus di herpes (eg il herpes zoster) sono anche descritti in studi clinici su tofacitinib. L'effetto di tofacitinib sulla riattivazione di epatite virale cronica è sconosciuto. I pazienti con un risultato di prova positivo per epatite B e C sono stati esclusi da studi clinici. Prima che la terapia di avviamento con tofacitinib, che dà in cinema per la presenza di epatite virale deve esser effettuata.

Malattie maligne e lymphoproliferative (ad eccezione di cancro della pelle di nonmelanoma (FCNM)

C'è una possibilità che tofacitinib intacca la protezione del corpo da neoplasmi maligni. L'effetto di terapia con tofacitinib sullo sviluppo e il corso di neoplasmi maligni è sconosciuto, comunque, in prove cliniche, i casi di sviluppo di tumori maligni sono stati registrati.

In pazienti trattati tofacitinib, i casi di lymphoma sono stati riferiti. Sebbene i pazienti con artrite reumatoide, particolarmente quelli con una forma molto attiva della malattia, abbiano un rischio più alto (diverse volte più in alto) di lymphoma che la popolazione generale, il ruolo d'inibizione di JAK, se del caso, nello sviluppo di lymphoma è sconosciuto.

PKNM. I casi dello sviluppo di FCNM in pazienti che ricevono la terapia con tofacitinib sono stati riferiti. È consigliato condurre l'esame della pelle periodico in pazienti con un rischio aumentato di cancro della pelle sviluppante.

Casi di perforazione della distesa digestiva

In studi clinici su pazienti con artrite reumatoide, i casi di perforazione del tratto gastrointestinale sono stati descritti, sebbene il ruolo d'inibizione di JAK in questi fenomeni sia sconosciuto. Tali casi sono stati principalmente descritti come diverticulum la perforazione, la peritonite, l'ascesso addominale e l'appendicite. Tutti i pazienti che hanno sviluppato la perforazione del tratto gastrointestinale hanno ricevuto la terapia di fatto concomitante con NSAIDs e / o SCS. Il contributo relativo di terapia di fatto concomitante e l'uso di tofacitinib nello sviluppo di perforazione del tratto gastrointestinale sono sconosciuti.

Tofacitinib deve esser usato con prudenza in pazienti con un rischio aumentato di perforazione del tratto gastrointestinale (per esempio, in pazienti con una storia di diverticulitis). I pazienti con nuovi sintomi da parte del tratto gastrointestinale sono soggetti a esame immediato di prima scoperta di perforazione del tratto gastrointestinale.

Indicatori di laboratorio

Linfociti: i casi di una diminuzione nel numero di linfociti a <500 celle / mm3 sono state associate con un aumento della frequenza di infezioni serie che hanno richiesto la terapia. Non è consigliato cominciare la terapia con tofacitinib in pazienti con un numero basso di linfociti (cioè <500 celle / mm3). Se il paziente ha confermato una diminuzione nel numero assoluto di linfociti a un livello di <500 celle / mm3, il trattamento con il farmaco tofacitinib non è raccomandato. Il numero di linfociti deve esser controllato a linea di base e poi ogni 3 mesi.

Neutrophils: il trattamento con tofacitinib è stato accompagnato da un aumento dell'incidenza di neutropenia (<2000 celle / mm3) rispetto a di placebo. Il trattamento con tofacitinib di pazienti con una concentrazione neutrophil bassa (il numero assoluto di neutrophils (ACHP) <1000 celle / mm3) non è raccomandato. In pazienti con una diminuzione prolungata in AFN a 500-1000 celle / mm3, una dose di tofacitinib deve esser ridotta o il trattamento interrotto fino a concentrazione di ACH> 1000 celle / mm3. In pazienti con ACHN inveterato <500 celle / mm3 il trattamento non è raccomandato. Il livello di neutrophils deve esser controllato a linea di base e dopo di 4-8 settimane di terapia, e poi ogni 3 mesi.

Emoglobina: Non è consigliato iniziare la terapia da tofacitinib in pazienti con emoglobina basso (<9 g / dl). Il trattamento con tofacitinib deve esser interrotto in pazienti con un livello di emoglobina <8 g / dL, o con una diminuzione in livello di emoglobina da 2 g / dL o più sullo sfondo di trattamento. L'emoglobina deve esser controllato allo stadio iniziale di terapia, dopo di 4-8 settimane di terapia, e poi ogni 3 mesi.

Lipids: il trattamento con tofacitinib è accompagnato da un aumento del livello di sangue lipids - il colesterolo totale, il colesterolo di LDL e il colesterolo HDL. L'effetto massimo fu di solito osservato tra 6 settimane. La valutazione di parametri lipid deve esser compiuta dopo circa 4-8 settimane dopo iniziazione di terapia. L'uso di statins in pazienti con una concentrazione aumentata di colesterolo totale e colesterolo LDL sullo sfondo di terapia con tofacitinib permette di portare a termine la linea di base.

Vaccinazione

Le informazioni sulla risposta a vaccinazione o trasmissione secondaria d'infezione amministrando vaccini vivi a pazienti che ricevono tofacitinib non sono disponibili fino a oggi. Non amministri vaccini vivi nello stesso momento come tofacitinib. È raccomandato che prima dell'inizio di tofacitinib, tutti i pazienti si sottopongono all'immunizzazione necessaria in conformità con raccomandazioni di vaccinazione attuali.

Pazienti con funzione renale deteriorata

In studi clinici, il tofacitinib non è stato studiato in pazienti con Clausola di linea di base creatinine <40 millilitri / il min (l'utilizzazione calcolata della formula di Cockcroft-Gault) (vedi "Controindicazioni").

L'influenza su capacità di guidare un'auto e altri meccanismi complessi. Gli studi sugli effetti di tofacitinib sulla capacità di avanzare e lavorare con macchine non sono stati effettuati.

RXList.com

Infezioni gravi

Ci sono relazioni di severi e, in alcuni casi, le infezioni fatali provocate da batterico, mycobacterial, agenti patogeni opportunistici fungosi, virali o altri invasivi, in pazienti con artrite reumatoide che riceve tofacitinib. Le più comuni delle infezioni serie sono state la polmonite, la cellulite, i ciottoli e l'infezione di distesa urinaria (vedi "Effetti collaterali"). Delle infezioni opportunistiche associate con l'uso di tofacitinib, ci sono stati casi di tubercolosi e altre infezioni mycobacterial, cryptococcosis, esophageal candidiasis, pneumocystosis, multidermatite zoster, infezione di CMV e infezione di virus di BK. In alcuni pazienti, la malattia è stata più probabile in disseminato che forma locale, e spesso con l'uso di fatto concomitante di immunosuppressants, come methotrexate o GCS. Altre infezioni serie che non sono state riferite in prove cliniche (eg, histoplasmosis, coccidioidomycosis, e listeriosis) possono anche succedere.

Deve esser escluso l'uso di tofacitinib in pazienti con infezione grave attiva, compreso forme localizzate. Il rischio / il rapporto di vantaggio deve esser valutato prima di iniziare l'uso di tofacitinib in pazienti nelle condizioni seguenti:

- presenza d'infezione cronica o periodica;

- il rischio di contrattazione di tubercolosi;

- una storia d'infezione grave o opportunistica;

- modo di vivere o viaggio in una regione endemica per tubercolosi o mycoses;

- una predisposizione alle suddette infezioni.

Durante e dopo trattamento con tofacitinib, i pazienti devono esser accuratamente controllati per segni e sintomi d'infezione. Il trattamento con tofacitinib deve esser interrotto con lo sviluppo d'infezione grave, infezione opportunistica o sepsi. Se una nuova infezione si sviluppa durante trattamento con tofacitinib, un esame diagnostico urgente e completo deve esser compiuto, la terapia antimicrobica adatta deve esser prescritta e il paziente accuratamente controllato.

Tubercolosi

Prima dell'appuntamento di tofacitinib, i pazienti devono esser esaminati ed esaminati di tubercolosi latente o attiva.

La terapia di antitubercolosi deve esser prescritta prima dell'appuntamento di tofacitinib in pazienti con una forma latente o attiva di tubercolosi nella storia che non hanno ricevuto un corso adeguato appropriato di trattamento, così come in pazienti con una reazione negativa a tubercolosi latente, ma chi hanno fattori di rischio per infezione di tubercolosi. Per decidere sull'appuntamento di terapia di antitubercolosi in un paziente particolare, è consigliato consultare uno specialista con esperienza nella cura di tubercolosi.

È necessario strettamente controllare l'apparizione di segni e i sintomi di tubercolosi in pazienti, compreso quelli che prima dell'inizio di trattamento ebbero prove negative della forma latente d'infezione di tubercolosi. I pazienti con una forma latente di tubercolosi prima dell'appuntamento di tofacitinib devono sottoporsi a un corso di standard antimycobacterial la terapia.

Riattivazione virale

In studi clinici usando tofacitinib, i casi di riattivazione virale sono stati osservati, compreso la riattivazione del virus di herpes (eg, il herpes zoster). L'effetto di tofacitinib sulla riattivazione di epatite virale cronica è sconosciuto. I pazienti con un campione positivo per epatite B o C sono stati esclusi da prove cliniche. Prima che la terapia di avviamento con tofacitinib, secondo direttive cliniche, che danno in cinema per la presenza di epatite virale deve esser compiuta. In pazienti che ricevono tofacitinib, il rischio di sviluppo di herpes zoster è aumentato, e questo rischio sembra essere più alto in pazienti che ricevono tofacitinib in Giappone.

Malattie maligne e lymphoproliferative

Il rischio / il rapporto di vantaggio di tofacitinib deve esser considerato prima di iniziare la terapia in pazienti con un neoplasma maligno conosciuto (ad eccezione di cancro della pelle con successo curato che non è associato con melanoma) o la terapia continuante con tofacitinib in pazienti con malignità avanzata. In studi clinici su tofacitinib, ci sono stati casi di sviluppo di neoplasmi maligni (vedi "Effetti collaterali").

In sette prove cliniche controllate che coinvolgono pazienti con artrite reumatoide, 11 casi di tumori solidi e 1 caso di lymphoma furono diagnosticati in 3328 pazienti che riceverono tofacitinib in combinazione con o senza o con o senza DMARD durante i 12 primi mesi di osservazione, rispetto a di 0 casi di tumori solidi e 0 casi Lymphoma in 809 pazienti che riceverono un placebo in combinazione con o senza BPD. I casi di lymphoma e tumori solidi sono stati anche osservati in giudizi estesi prolungati che coinvolgono pazienti con artrite reumatoide che riceve tofacitinib.

In giudizi controllati della fase 2B con due o più dosi in pazienti con un'immissione della droga costante dopo che il trapianto renale, ogni terapia d'induzione di ricezione con basiliximab, dosi alte di GCS e preparazioni acide mycophenolic, posttrapianto lymphoproliferative la malattia associata con il virus di Epstein-Barr furono osservati. Tali casi sono stati osservati in 5 di 218 pazienti che ricevono tofacitinib (il 2.3%), rispetto a di 0 di 111 pazienti che ricevono cyclosporine.

In pazienti che ricevono tofacitinib, i casi di cancro della pelle che non sono associati con melanoma sono annotati. Per pazienti con un rischio aumentato di cancro della pelle sviluppante, l'esame periodico della pelle è raccomandato.

Perforazione del tratto gastrointestinale

In studi clinici usando tofacitinib in pazienti con artrite reumatoide, ci sono stati casi di perforazione del tratto gastrointestinale, ma il ruolo d'inibizione di JAK kinases in questi casi è sconosciuto.

La prudenza deve esser esercitata usando tofacitinib in pazienti a rischio aumentato di perforazione gastrointestinale (eg, pazienti con una storia di diverticulitis). I pazienti con sintomi addominali recentemente identificati devono esser urgentemente esaminati a prima identificazione della perforazione gastrointestinale (vedi anche "Effetti collaterali").

Deviazioni di indicatori di laboratorio

Lymphopenia. Il trattamento con tofacitinib fu associato con lymphocytosis, che comincia nel primo mese di uso, e fu accompagnato da una diminuzione coerente nel numero assoluto di linfociti sotto la norma nell'approssimativamente 10% tra 12 mesi entro terapia. Il numero di linfociti meno di 500 celle / mm3 è stato associato con un'incidenza più alta di infezioni curate e gravi.

Deve esser escluso l'uso di tofacitinib in pazienti con un numero basso di linfociti (cioè <500 celle / mm3). Non è raccomandato il trattamento con tofacitinib in pazienti con un numero assoluto inveterato di linfociti <500 celle / mm3.

Il controllo del numero di linfociti deve esser compiuto all'inizio di trattamento e ogni 3 mesi di terapia.

Neutropenia. Il trattamento con tofacitinib è stato associato con un aumento del numero di casi di sviluppo di neutropenia (<2000 celle / mm3) rispetto a di placebo.

Deve esser escluso l'uso di tofacitinib in pazienti con un numero basso di neutrophils (cioè, con un numero assoluto di neutrophils <1000 celle / mm3). I pazienti che hanno sviluppato neutropenia persistente con un numero neutrophil assoluto di 500-1000 celle / mm3 devono interrompere l'uso di tofacitinib finché il numero assoluto di neutrophils non è restaurato a> 1,000 celle / mm3. Non è raccomandato il trattamento con tofacitinib in pazienti con un numero neutrophil assoluto di <500 celle / mm3.

Il controllo del numero di neutrophils deve esser effettuato all'inizio di trattamento, dopo di 4-8 settimane e ogni 3 mesi all'inizio di terapia.

Anemia. Tofacitinib deve esser evitato in pazienti con livelli di emoglobina bassi (cioè <9 g / dl). Il trattamento con tofacitinib deve esser fermato in pazienti i cui livelli di emoglobina sono caduti a <8 g / dL o sono caduti di più di 2 g / dL durante trattamento.

È necessario determinare il livello di emoglobina prima di trattamento, 4-8 settimane dopo l'inizio di trattamento e ogni 3 mesi nel futuro.

Livello aumentato di enzimi epatici

Il trattamento con tofacitinib è stato associato con un aumento dell'incidenza di livelli di enzima epatici elevati rispetto a di placebo. La maggior parte di queste anormalità si sono alzate in studi usando la terapia di sfondo per BPH (principalmente methotrexate).

Per identificare il danno della droga potenziale al fegato, il monitoraggio regolare di parametri di fegato e lo studio urgente su casi di elevazione di livelli di enzima epatici sono raccomandati. Se si presume che il danno di fegato è successo come risultato dell'uso di farmaci, l'appuntamento di tofacitinib deve esser sospeso fino alla cancellazione di questa diagnosi.

Aumento di livelli lipid

Il trattamento con tofacitinib è stato associato con un aumento di parametri lipid, come colesterolo totale, colesterolo di LDL e colesterolo HDL. Gli effetti massimi furono di solito osservati tra 6 settimane. L'effetto di aumentare parametri lipid su morbilità cardiovascolare e mortalità non è istituito.

La valutazione di parametri lipid deve esser effettuata approssimativamente 4-8 settimane dopo iniziazione di terapia con tofacitinib.

Per controllare hyperlipidemia, il paziente deve esser condotto secondo direttive cliniche (eg il Programma d'Istruzione Nazionale per Colesterolo, NCEP).

Vaccinazione

Non ci sono dati sulla risposta a vaccinazione o trasmissione secondaria d'infezione usando vaccini vivi in pazienti che ricevono tofacitinib. L'uso simultaneo di vaccini vivi e tofacitinib deve esser evitato. Prima d'iniziazione di terapia con tofacitinib, le vaccinazioni necessarie devono esser compiute in conformità con le istruzioni d'immunizzazione attuali.

Istruzioni speciali

Poiché le targhe ricoperte del film contengono il lattosio, sono contraindicated in individui con insufficienza lactase, intolleranza di lattosio, il glucosio-galactose malabsorption.