Istruzione per uso: Thymoglobuline

Forma di dosaggio: Lyophilizate per la preparazione di una soluzione per infusioni

Sostanza attiva: Immunoglobulinum antithymocytarum

ATX

(Coniglio) L04AA04 Immunoglobulin antimitocyte

Gruppo farmacologico:

Immunodepressants

La classificazione (ICD-10) nosological

Anemia D61.9 Aplastic, inspecificata: anemia di Myelophthisis; Anemia hypoplastic; anemia parziale; Aplasia del midollo osseo; anemia di Aplastic; anemia hypoplastic congenita; Midollo osseo hypoplasia; anemia di Hypoplastic; disordini di Hematopoietic; anemia hypoplastic ereditaria; anemia di Normochromic-normocytic

Morte di T86 e rigetto di organi trapiantati e tessuti: malattia di Trapianto contro ospite; La crisi di rigetto in trapianto di tessuto e di organo; La crisi d'incompatibilità immunologica in trapianto di organo; Incompatibilità di tessuti; rigetto d'Innesto; rigetto d'Innesto; reazioni di Rigetto durante trapianto di organo; reazioni di Rigetto durante trapianto di tessuto; Innesto contro risposta di ospite; Rigetto di rigetto di trapianto; sindrome d'innesto contro l'ospite; incompatibilità di Tessuto

Presenza di Z94 di organo trapiantato e tessuto: trapianto di Allogeneic; Allotransplantation; Autotransplantatio.; Gomotransplant; Isotransplantation; Trapianto; trapianto di Orthotopic

Composizione

Lyophilizate per soluzione per infusione 1 fl.

sostanza attiva: Immunoglobulin antimitocyte (coniglio) 25 mg

Sostanze ausiliari: glycine - 50 mg; Cloruro di sodio - 10 mg; Mannitol - 50 mg

Descrizione di forma di dosaggio

Lyophilizate per la preparazione di una soluzione per infusioni: polvere bianca cremosa.

Effetto di Pharmachologic

Modo di azione - Immunosuppressive.

Pharmacodynamics

Il coniglio antitimocytic l'essere umano Ig è un farmaco immunosuppressive selettivo che intacca T-linfociti.

Meccanismo di azione

La riduzione del numero di linfociti è probabilmente il meccanismo primario di immunosuppression causato da coniglio antitumocyte Ig, che riconosce la maggior parte delle molecole coinvolte nella cascata di attivazione di cella T nella reazione di rigetto di trapianto, come CD2, CD3, CD4, CD8, CD11a, CD18, CD25, HLA - il DR e la classe I HLA.

I T-linfociti sono eliminati dalla circolazione del sangue da lysis dipendente dal complemento e, più probabili, a causa di opsonization di T-linfociti con la loro eliminazione successiva dal sistema monocyte-phagocytic.

Il coniglio antimitocyte Ig, oltre a riduzione del numero di T-linfociti, l'attivazione di cause di altre funzioni di linfociti ha frequentato la loro attività immunosuppressive.

In vitro, all'atto di una concentrazione di circa 0.1 mg / il millilitro, Thymoglobuline® attiva linfociti T e stimola la loro proliferazione (allo stesso modo per CD4 + e CD8 + le subpopolazioni) con la sintesi di IL-2 e interferon-γ ed espressione CD25. Questa attività mitogenic è realizzata principalmente attraverso il sentiero CD2-mediato. In concentrazioni di coniglio più alte, antitumocyte Ig sopprime la risposta di linfocita proliferative ad altro mitogens, inducendo un blocco posttranscriptional di interferon-γ e sintesi CD25, ma senza ridurre la secrezione di IL-2. In vitro, Thymoglobuline® della droga non attiva B-linfociti.

Il rischio basso di B-cella sviluppante lymphoma in pazienti ha trattato Thymoglobuline® può esser spiegato dalle ragioni seguenti:

- la mancanza di attivazione di B-linfociti e, come risultato, l'assenza della loro differenziazione in celle del plasma;

- attività di antiproliferative contro B-linfociti e alcune linee di cella lymphoblastic.

Nel corso di immunosuppression dopo trapianto in pazienti che ricevono il trattamento con Thymoglobuline®, lymphopenia profondo si sviluppa appena 1 giorno dopo l'iniziazione di trattamento (una diminuzione nel numero di linfociti in più di 50% rispetto al valore di linea di base). Lymphopenia insiste nel corso del periodo di trattamento e dopo la fine del corso di terapia. In media, il circa 40% di pazienti alla fine del 3o mese là è una riduzione del numero di linfociti da più di 50% della linea di base, ma una diminuzione nel numero di CD4-linfociti persiste per molto tempo e è ancora osservata dopo di 6 mesi, avendo come conseguenza un'inversione del rapporto CD4 / CD8. Controllare di subpopolazioni di linfociti (CD2, CD3, CD4, CD8, CD14, CD9 e CD25) ha confermato la gamma larga di specifici obbligatori della preparazione di Tymoglobulin® a T-linfociti. Durante le 2 prime settimane di trattamento, il numero assoluto di tutte le subpopolazioni di linfociti ad eccezione di linfociti B e monocytes è notevolmente ridotto (in più di 85% per CD2, CD3, CD4, CD8, CD25, CD56 e CD57).

Pharmacokinetics

Dopo la prima infusione di 0.75 mg / la dose di kg di un trapianto renale a un destinatario del trapianto renale, la concentrazione di coniglio Ig nel siero di sangue varia da 10 a 40 μg / il millilitro, che costantemente diminuisce dal momento della prossima infusione (T1 / 2 - 2-3 giorni). Entro la fine del corso di 11 giorni di trattamento, Cmin di coniglio Ig gradualmente aumenta e arriva a 20-170 μg / il millilitro. Dopo la cessazione di trattamento, una diminuzione graduale nella quantità di questo Ig nel sangue è osservata. Tuttavia, nel 80% di coniglio di pazienti Ig può esser scoperto nel plasma sanguigno perfino dopo 2 mesi dopo la fine di terapia.

Approssimativamente nel 40% di pazienti durante i 15 primi giorni dopo l'inizio di trattamento con Thymoglobuline® della droga, anticorpi a coniglio Ig sono rapidamente formati, che conduce a una diminuzione più rapida nel suo Cmin in siero.

Indizio di Thymoglobuline della droga

Immunosuppression in trapianto di organo: prevenzione e trattamento di reazioni di rigetto di trapianto;

Prevenzione di "innesto acuto e cronico contro ospite" reazione dopo hematopoietic trapianto di cellula staminale;

Trattamento di un "innesto acuto contro ospite" reazione, resistente a terapia GCS;

Cura di anemia aplastic.

Controindicazioni

Ipersensibilità a proteine di coniglio o qualsiasi componente del farmaco;

Presenza di infezioni acute o croniche;

Sviluppo di reazioni allergiche all'amministrazione precedente di Timoglobuline® della droga.

Con prudenza: i pazienti che hanno accolto prima il coniglio Ig, perché C'è un rischio di reazioni sviluppanti secondo il tipo di malattia di siero.

Applicazione in gravidanza e lattazione

Poiché gli studi di animale sono inadeguati e è impossibile concludere che c'è un rischio potenziale a esseri umani, la preparazione di Thymoglobuline® in gravidanza deve esser usata solo se il vantaggio alla madre supera il rischio di usare questa medicazione per il feto.

Non si sa se il coniglio anti-thymocyte Ig è excreted in latte del seno. Per il fatto che altri Ig sono excreted in latte del seno, l'allattamento al seno deve esser interrotto per la durata della preparazione di Thymoglobuline®.

Effetti collaterali

La sicurezza di Thymoglobuline® della droga è stata studiata in 240 pazienti che hanno ricevuto il farmaco per prevenire la reazione di rigetto d'innesto acuto dopo un'operazione di trapianto renale.

Le reazioni sfavorevoli elencate sotto rappresentano dati generalizzati per tutte le azioni indesiderate annotate in questo studio, senza badare alla loro connessione con la preparazione Thymoglobuline®.

La frequenza di evento è stata determinata come segue: molto spesso (≥1 / 10), spesso (da ≥1 / 100 a <1/10).

Violazioni dal sangue e il sistema linfatico: molto spesso - lymphopenia, neutropenia, thrombocytopenia.

Disordini dal sistema respiratorio, il petto e gli organi mediastinal: spesso - dispnea.

Disordini dalla distesa digestiva: spesso - diarrea, inghiottendo disordini, nausea, vomitando.

Disordini dalla pelle e i tessuti sottocutanei: spesso - prurito, eruzione della pelle.

Disordini dal musculoskeletal e il tessuto connettivo e le reazioni sistemiche: spesso - myalgia.

Malattie infettive e parassitiche: molto spesso - infezioni.

Neoplasmi benigni, maligni e inspecificati (compreso cisti e polipi): spesso - tumori maligni.

Disordini vascolari: spesso - hypotension.

Disordini generali e disordini nel sito d'iniezione: molto spesso - febbre; Spesso - freddi.

Disordini di sistema immunitario: spesso - malattia di siero.

Infusione di reazioni (RI) e disordini del sistema immunitario: RI può succedere su amministrazione della preparazione Thymoglobuline® dopo infusione di 1 o 2 minuti in un corso solo di trattamento. Le manifestazioni cliniche di RI possono esser espresse dai segni seguenti e i sintomi: febbre, freddi, affanno, nausea / vomito, diarrea, hypotension o ipertensione, disagio, eruzione della pelle e / o un mal di testa grave. RI di Thymoglobuline® della droga è di solito facilmente espresso e rapidamente passa e è soggetto a correzione da una diminuzione nel tasso d'infusione e / o la terapia della droga adatta. Comunque, ci sono relazioni dello sviluppo di reazioni anaphylactic severe e in casi rari (in mancanza di trattamento di emergenza di pazienti con epinephrine (l'adrenalina)-. Sullo sviluppo di reazioni anaphylactic con risultato fatale è stato riferito RI, manifestato nella forma di una sindrome di rilascio di cytokine (SEC) che tocca il rilascio cytokines da monocytes attivato e linfociti. Su SEC serio e potenzialmente minacciante la vita riferito raramente. Nel periodo di postvendere la sorveglianza al mercato annotò casi rari di SEC severo, accompagnando vshegosya cardiorespiratory la disfunzione (compreso hypotension, sindrome di angoscia respiratoria acuta, edema polmonare, infarto del miocardio, tachycardia e / o la morte.

Il postmarketing di sorveglianza del farmaco ha registrato relazioni di reazioni come febbre, eruzione della pelle, arthralgia e / o myalgia, indicando uno sviluppo possibile di malattia di siero. La malattia di siero può succedere tra 5 e 15 giorni dopo l'inizio di terapia con Thymoglobuline® della droga. I sintomi di solito passano da loro o sono rapidamente eliminati dall'introduzione di GCS.

Anche riferito sono stati reazioni sfavorevoli locali come dolore nel sito d'iniezione e thrombophlebitis periferico.

Reazioni indesiderabili a causa di immunosuppression: le infezioni, la ripetizione d'infezione e sepsi sono state annotate in casi di uso di Thymoglobuline® della droga in combinazione con parecchi farmaci immunosuppressive. In casi rari, lo sviluppo di tumori maligni è stato annotato, compreso, ma non limitato per posttrapiantare la malattia lymphoproliferative, così come altro lymphomas e i tumori solidi.

Interazione

È necessario prendere reazioni indesiderabili in considerazione usando le combinazioni seguenti di Thimoglobuline® della droga con le medicine elencate sotto.

- Ciclosporin, tacrolimus, mycophenolate mofetil: il rischio di immunosuppression eccessivo con un rischio di lymphoproliferation;

- viva vaccini attenuati: il rischio di sviluppare forme severe d'infezione di vaccino con risultato fatale possibile. Questo rischio aumenta se il paziente già ebbe una diminuzione in immunità causata dalla malattia sottostante (il midollo osseo aplasia).

Il coniglio antitumocyte Ig può indurre la formazione di anticorpi che reagiscono con altro coniglio Ig. Thymoglobuline® della droga probabilmente non intacca i risultati di utilizzazione di studio clinica abituale di laboratorio Ig.

Comunque, l'effetto di Thymoglobuline® della droga può esser manifestato in prove immunologiche basate sull'uso di anticorpi di coniglio, gli studi di trasversale compatibilità o in prove di cytotoxicity con anticorpi rivestiti di pannelli.

Incompatibilità

Basato su uno studio solo su compatibilità, si ha annotato che la combinazione di Thymoglobuline® della droga, heparin e idrocortisone con una soluzione per infusione di glucosio conduce alla formazione di un precipitoso, e deve perciò esser evitata. Alla mancanza di altri studi di compatibilità, la preparazione di Thymoglobuline® non deve esser mescolata nello stesso contenitore con altri prodotti medicinali, eccetto come indicato nella sezione "Il metodo di amministrazione e dose".

La dosatura e amministrazione

IV, nella forma di infusioni.

Preparazione della soluzione per infusione

I contenuti della fiala con scossone gentile sono dissolti in 5 millilitri d'acqua per iniezione (la concentrazione risultante di Ig è 5 mg / il millilitro). La soluzione ricostituita deve essere chiara o poco opalescente, non contenendo particelle indissolte. Se le particelle insolubili sono presenti, continuano di scuotere la bottiglia dolcemente finché non scompaiono. Comunque, il tempo di dissoluzione non deve superare 2 minuti. Se le particelle sono ancora immagazzinate, i contenuti della fiala non possono esser usati.

È consigliato usare la soluzione ricostituita immediatamente dopo la sua preparazione. Ogni fiala è solo per uso solo. Secondo la dose quotidiana richiesta, può essere necessario ricostruire il lyophilizate in parecchie fiale della preparazione di Thymoglobuline®.

Dopo ricostituzione del lyophilizate in ciascuna delle fiale, le soluzioni ottenute sono unite e la dose quotidiana così ottenuta è diluita in una delle soluzioni per infusione (il cloruro di sodio, isotonic la soluzione per iniezione, il 0.9%, o la soluzione per il 5% di glucosio per iniezione) finché il volume d'infusione finale non è da 50 a 500 millilitri (di solito 50 millilitri / fl.).

È raccomandato l'introduzione immediata di un farmaco diluito. Se il prodotto diluito non può esser usato immediatamente, è permesso immagazzinargli durante non più di 24 ore a una temperatura di 2 a 8 ° C, purché quando la ricostituzione e la diluizione della soluzione della droga sono effettuate, le condizioni dell'asettico controllato siano incontrate.

Devono liberarsi di qualsiasi residuo e i beni di consumo in conformità con i regolamenti in forza.

Il farmaco deve esser iniettato lentamente in una grande vena attraverso un filtro sistemico (0.2 μm) per garantire l'autorizzazione da tracce di particelle insolubili del farmaco.

Il tasso di amministrazione deve esser aggiustato in modo che la durata totale dell'infusione sia almeno 4 ore.

Il coniglio antimitocyte Ig è di solito usato in combinazione con parecchi farmaci immunosuppressive.

Prima dell'inizio di trattamento, è consigliato compiere un'iniezione endovenosa preliminare di GCS e antistaminici.

Dosatura di regime

Le dosi di Thymoglobuline ® della droga dipendono dagli indizi per uso, lo schema di amministrazione e una combinazione possibile con altri farmaci immunosuppressive. Sotto sono le raccomandazioni standard per il regime di dosatura. Il trattamento può esser fermato senza una riduzione di dose graduale.

Immunosuppression in trapianto di organo

Prevenzione di reazione di rigetto d'innesto acuta: 1-1.5 mg / il kg / il giorno durante 2-9 giorni dopo che il rene, il pancreas o il trapianto di fegato e durante 2-5 giorni dopo trapianto cardiaco, che corrisponde a una dose cumulativa di 2-7.5 Mg / il kg - dopo il trapianto cardiaco e 2-13.5 mg / il kg - dopo trapianto di altri organi.

Trattamento di rigetto acuto di rigetto di trapianto: 1.5 mg / il kg / il giorno durante 3-14 giorni, che corrisponde a una dose cumulativa di 4.5-21 mg / il kg.

Prevenzione di "innesto acuto e cronico contro ospite"

Dopo trapianto di midollo osseo o trapianto di cellula staminale hematopoietic da donatori HLA-non-identical imparentati o da donatori HLA-identici senza rapporto, è raccomandato che in adulti, la preparazione di Thymoglobuline® deve esser amministrata a una dose di 2.5 mg / il kg / il giorno 1-4 giorni prima di trapianto, Che corrisponde a una dose cumulativa di 7.5-10 mg / il kg.

Trattamento di un "innesto acuto contro ospite" reazione, resistente a terapia GCS

La dose è scelta singolarmente e di solito varia da 2 a 5 mg / il kg / il giorno durante 5 giorni.

Cura di anemia aplastic

2.5-3.5 mg / il kg / il giorno durante 5 giorni, che corrisponde a una dose cumulativa di 12.5-17.5 mg / il kg.

Correzione della dose

Sviluppandosi thrombocytopenia e / o leukopenia (compreso lymphopenia e neutropenia), la regolazione di dose è richiesta. In quei casi dove thrombocytopenia e / o leukopenia non sono una manifestazione della malattia sottostante o non sono associati con la patologia per cui Thymoglobuline® della droga è stato usato, è raccomandato:

- la riduzione di dose se il numero di piastrine è da 50,000 a 75,000 celle / mm3 o il numero di leucociti è da 2000 a 3000 celle / mm3;

- sospensione di trattamento con Thymoglobuline® nel caso di thrombocytopenia severo persistente (<50000 celle / mm3) o leukopenia (<2000 celle / mm3).

Overdose

Sintomi: con un'overdose accidentale, può sviluppare leukopenia (compreso lymphopenia e neutropenia) e thrombocytopenia.

Trattamento: queste manifestazioni sono reversibili ed eliminate da regolazione di dose o cessazione di terapia. L'antidoto a Ig anti-thymocyte non esiste.

Istruzioni speciali

Thymoglobuline® della droga deve esser usato solo in un'installazione ospedaliera sotto supervisione medica severa.

Se una reazione anaphylactic succede, l'infusione deve esser fermata immediatamente e la terapia adatta iniziata. Qualsiasi amministrazione successiva di Thymoglobuline® della droga deve solo esser effettuata dopo una valutazione minuziosa del rapporto tra rischi possibili e vantaggi potenziali.

La selezione di dose per la preparazione di Thymoglobuline®, contenendo il coniglio anti-thymocyte Ig, differisce da questo per altro Ig antimitocyte (ATG), tk. La composizione di proteina e le concentrazioni differiscono secondo il tipo di ATG usato. Perciò, deve esser garantito che la dose prescritta è applicabile per il farmaco amministrato.

La conformità esatta con il dosaggio raccomandato e la durata d'infusione può ridurre la probabilità e la gravità di RI. Inoltre, una diminuzione nel tasso d'infusione può anche minimizzare molti di RIs elencati. L'amministrazione preliminare di farmaci antipiretici, GCS e / o gli antistaminici può ridurre sia l'incidenza sia la gravità di queste reazioni sfavorevoli.

Durante il trattamento con Thymoglobuline® della droga e dopo esso, il numero di linfociti e piastrine deve esser controllato. La gravità di lymphopenia e thrombocytopenia può diminuire con una diminuzione nella dose del farmaco.

È consigliato accuratamente controllare il paziente, così come la profilassi antiinfettiva con l'amministrazione simultanea di Thymoglobuline® della droga con altri farmaci immunosuppressive.

Nel processo di produzione di coniglio Ig, i componenti di origine umana (la formaldeide ha trattato erythrocytes e celle thymus) sono usati.

Le misure standard per prevenire il trasferimento di agenti infettivi nell'uso di prodotti medici l'utilizzazione ottenuta di materiale biologico umano includono la selezione attenta di materiale biologico, così come l'uso di misure efficaci per decontaminazione / l'eliminazione di virus nel processo di produzione. Comunque, la possibilità di trasmissione di agenti infettivi non può esser completamente esclusa. Questo rischio anche si rivolge a virus sconosciuti o altri tipi di agenti infettivi. Le misure prese sono state riconosciute come efficaci contro virus di busta come: HIV, epatite B ed epatite C virus e l'epatite nonavviluppata Un virus.

Comunque, le misure prese possono aver limitato l'efficacia in merito a virus nonavviluppati, per esempio parvovirus B19. L'infezione con parvovirus B19 può essere pericolosa per il feto e per individui con tipi certi d'immunodeficienza e anemia. La sicurezza dell'uso di vaccini attenuati vivi in pazienti durante terapia con Thymoglobuline® della droga non è stata investigata; Così, l'immunizzazione con vaccini attenuati vivi non è raccomandata per pazienti che recentemente hanno ricevuto Thymoglobuline® della droga.

Raccomandazioni speciali per l'infusione di Thymoglobuline® della droga

Come con qualsiasi infusione, l'amministrazione di Thymoglobuline® della droga può provocare il dolore, la tumefazione e il rossore nel sito d'iniezione. Il metodo raccomandato di amministrazione di Thymoglobuline® della droga è l'infusione nelle vene principali; Nello stesso momento, è possibile introdurre nelle vene periferiche.

L'influenza sulla capacità di guidare un'auto o compiere il lavoro che richiede una velocità aumentata di reazioni fisiche e mentali. Basato su reazioni non desiderate possibili che possono succedere durante l'infusione di Thymoglobuline® della droga (soprattutto - SIC) i pazienti non sono consigliati di guidare veicoli o partecipare ad altre attività potenzialmente rischiose.

Forma di rilascio

Lyophilizate per la preparazione di una soluzione per infusione, 25 mg. Lyophilizate in una quantità equivalente a 25 mg d'ingrediente attivo, in un bicchiere di vetro del Tipo I, sigillato con un tappo chlorobutyl con rivestimento fluoropolymer e un berretto di alluminio con un berretto di plastica del "Colpetto - da" tipo. Su 1 fl. In una scatola di cartone.

Fabbricante

Genzyme Poliklonals S.A. il 1541, viale Marcel Mérieux, 69280, Marci-l'Etoile, la Francia.

Il proprietario del certificato di registrazione: Genzyme Europe BV. Guimiyr 10, 1411, DD Naarden, I Paesi Bassi.

Le richieste di consumatori sulla qualità del farmaco, così come le informazioni su fenomeni indesiderabili che sono successi durante il suo uso, devono esser mandate al Servizio federale per Supervisione nella Sfera di salute e sviluppo Sociale del Ministero della sanità e sviluppo Sociale della Federazione Russa: 109074, Mosca

Così come all'ufficio rappresentativo di Gruppo Sanofi-aventis in Russia

Condizioni di rifornimento di farmacie

Su prescrizione.

Condizioni d'immagazzinamento di Thymoglobuline della droga

A 2-8 ° C (non si congelano). Trasporto - alla stessa temperatura. È permesso trasportare a una temperatura di 9-25 ° C durante 72 ore.

Tenga dalla portata di bambini.

Durata di prodotto di Thymoglobuline della droga

3 anni.

Non usi dopo che il termine di scadenza stampò sul pacco.