Istruzione per uso: Tacrolimus

Nome depositato del farmaco – Advagraf, Grastiva, Pangraf, Prograf, Protema, Redinesp, Tacrolimus, Tacrolimus-Stada, Tacrolimus-Akri, Tacrolimus-Teva, Tacropic, Takrosel

Il nome latino della sostanza Tacrolimus

acrolimusum (genere. Tacrolimusi)

Nome chimico

3S-[3R * [E (1S *, 3S *, 4S *)], 4S *, 5R *, 8S *, 9E, 12R *, 14R *, 15 *, 16R *, 18 *, 19 *, 26aR *-5,6,8,11,12,13,14,15,16,17,18,19,24,25,26,26a-Hexadecahydro-5,19-dihydroxy-3-[2-(4-hydroxy - 3-methoxycyclohexyl) - 1-methylethenyl]-14,16-dimethoxy-4,10,12,18-tetramethyl-8-15,19-epoxy-3H-pyrido (2-propenyl) [2,1-c] [1,4] oxaazacyclotrikosin-1,7,20,21 (4o, 23esimo)-tetron

Formula grossolana

C44H69NO12

Gruppo farmacologico:

Farmaci di Immunosuppressive

Codice di CAS

104987-11-3

Applicazione di gravidanza e allattamento al seno

La categoria di azione per feto da FDA è C.

L'articolo 1 clinico e farmacologico modello

Pharmacotherapy. Tacrolimus lega con la proteina cytosolic (FKBP12), che è responsabile di cumulation intracellulare del farmaco. FKVP12-tacrolimus complesso chiaramente e competitivamente interagendo calcineurin lo inibisce, che conduce a inibizione dipendente dal calcio di T-cella i sentieri di trasduzione di segnalazione e la prevenzione di trascrizione di un gruppo distinto di geni lymphokine. Sopprime la formazione di linfociti cytotoxic, che sono principalmente responsabili di rigetto d'innesto, riduce l'attivazione di T-cella, la proliferazione di B-cella di persona a carico di T-aiutante e la formazione di lymphokines (come interleukins-2 e 3 e l'interferone della gamma), l'Espressione di recettore interleukin-2.

Pharmacokinetics. Assorbito principalmente dalla distesa GI superiore. L'immissione di cibo con contenuto grosso moderato riduce il tasso e il grado di assorbimento, riduce AUC nel 27% e Cmax nel 50%, Tcmax di aumenti nel 173%. L'isolamento di bile non intacca l'assorbimento. TCmax - 1-3 ore. In alcuni pazienti, il farmaco è ininterrottamente assorbito durante un periodo lungo di tempo, arrivando a un profilo di assorbimento liscio relativo. TCss - 3 giorni dopo amministrazione orale di 0.3 mg / kg / giorno in pazienti con trapianto di fegato. C'è una correlazione pronunciata tra AUC e Cmin nel sangue dopo raggiungimento di Css. La distribuzione dopo amministrazione endovenosa del farmaco ha una natura di due fasi. Molto associato con celle di sangue rosse. Il rapporto della distribuzione nel sangue intero di concentrazioni del plasma è 20:1. connessione con proteine - il 98.8% (principalmente con albumina di siero e alpha-1-acid glycoprotein). Largamente distribuito nel corpo. La distribuzione di volume nel plasma - 1300 litri, in sangue intero - 47.6 litri. L'autorizzazione totale (per concentrazioni in sangue intero) - una media di 2.25 l / h; In pazienti adulti con un fegato e un trapianto renale - 4.1 litri / h e 6.7 l / h, rispettivamente. In bambini con trapianto di fegato, l'autorizzazione totale è 2 volte più alta che in pazienti adulti con trapianto di fegato. È in gran parte metabolized nel fegato con la partecipazione di CYP3A4 con la formazione di 8 metabolites, uno di cui ha l'attività immunosuppressive importante. T1 / 2 da sangue intero - circa 43 ore; In pazienti adulti e bambini con trapianto di fegato - 11.7 ore e 12.4 ore, rispettivamente, in adulti con trapianto renale - 15.6 ore. Dopo IV e l'amministrazione orale, è principalmente excreted con feces, il 2% è excreted nell'urina. Il meno di 1% è visualizzato immutato.

Indizio. Prevenzione e trattamento della reazione di rigetto di fegato, rene e cuore allograft, incl. Resistente a regimi standard di terapia immunosuppressive.

Controindicazioni. Ipersensibilità (compreso macrolides e polyoxyethylated hydrogenated olio di ricino (HCO-60)).

Dosatura. Dentro e IV. La dose è scelta singolarmente, secondo i risultati di controllare la concentrazione del farmaco nel sangue.

Dentro: la dose quotidiana si è divisa in 2 dosi (la mattina e la sera). Le capsule devono esser prese immediatamente dopo averli tolti dal pacco di bolla, il digiuno o 1 ora prima di o 2-3 ore dopo che l'ingestione, la rondine intera, premè con un liquido (preferibilmente l'acqua) o in caso di necessità, i contenuti delle capsule possono esser dissolti in acqua e iniettati attraverso un tubo nasogastric.

Non è consigliato entrare in una corrente! Uso soluzioni solo chiare e incolori. In / nella goccia (5 mg / millilitro diluito con soluzione per destrosio del 5% o soluzione di NaCl del 0.9%). La concentrazione della soluzione per infusione deve differire tra 0.004-0.1 mg / il millilitro. Il volume totale di infusioni in 24 ore è 20-500 millilitri.

Trapianto di fegato.

immunosuppression primario in adulti: orale - 0.1-0.2 mg / kg / giorno. Il farmaco deve esser iniziato 12 ore dopo che l'operazione è completata. Se la condizione del paziente non permette di includere il farmaco, IV infusione è 0.01-0.05 mg / il kg / il giorno durante 24 ore. immunosuppression primario in bambini: orale - 0.3 mg / kg / giorno. Se la condizione del paziente non permette di includere il farmaco, IV infusione - 0.05 mg / il kg / il giorno durante 24 ore.

Terapia di aiuto in adulti e bambini: la dose è di solito ridotta; In alcuni casi, il tacrolimus può esser usato come una monoterapia fondamentale (l'annullamento di fatto concomitante immunosuppressive i farmaci). Migliorando la condizione del paziente dopo che il trapianto può modificare il pharmacokinetics di tacrolimus, che può richiedere la regolazione di dose. I bambini di solito richiedono dosi di 1.5-2 volte la dose per adulti.

Trattamento di reazioni di rigetto in adulti e bambini: le dosi più alte di tacrolimus devono esser usate in combinazione con GCS e corsi corti di mono / polyclonal gli anticorpi. In caso di segni di tossicità, una riduzione di dose di tacrolimus può esser richiesta.

Trapianto renale.

immunosuppression primario in adulti: i pazienti che non si sottopongono a terapia fondamentale (puntato a incentivazione della produzione di anticorpi) oralmente - 0.3 mg / il kg / il giorno. Il farmaco deve esser iniziato approssimativamente 24 ore dopo che l'operazione è completata.

Pazienti che ricevono la terapia fondamentale dentro - 0.2 mg / kg / giorno. Se la condizione del paziente non permette di includere il farmaco, IV goccia - 0.05-0.1 mg / il kg / il giorno durante 24 ore.

immunosuppression primario in bambini: prima di chirurgia - dentro in 0.15 mg / kg. Dopo l'operazione - in / nella goccia 0,075-0,1 mg / kg / giorno durante 24 ore con la transizione a immissione orale di 0.3 mg / kg / giorno.

Terapia di aiuto in adulti e bambini: la dose è di solito ridotta; In alcuni casi, il tacrolimus può esser usato come una monoterapia fondamentale (l'annullamento di fatto concomitante immunosuppressive i farmaci). Migliorando la condizione del paziente dopo che il trapianto può modificare il pharmacokinetics di tacrolimus, che può richiedere la regolazione di dose. La dose è scelta singolarmente, secondo i risultati della valutazione clinica del processo di rigetto e il tolerability del farmaco. Se i segni clinici di rigetto sono ovvi, è necessario considerare il cambio del regime di terapia immunosuppressive.

Trattamento di reazioni di rigetto in adulti e bambini: le dosi più alte di tacrolimus devono esser usate in combinazione con GCS e corsi corti di mono / polyclonal gli anticorpi. In caso di segni di tossicità, una riduzione di dose di tacrolimus può esser richiesta.

Reazione di rigetto del trapianto cardiaco.

Terapia iniziale di reazione di rigetto: orale - 0.3 mg / kg / giorno. Se la condizione clinica del paziente non gli permette di includere il farmaco, IV infusione - 0.05 mg / il kg / il giorno durante 24 ore.

I pazienti con deterioramento epatico severo possono richiedere una riduzione di dose; Con CRF, nessuna regolazione di dose è richiesta, comunque, alla presenza di azione nephrotoxic in tacrolimus, è raccomandato che la funzione renale è accuratamente controllata (compreso siero creatinine, QC e diuresis).

Trasferimento con terapia cyclosporine: il trattamento deve cominciare dopo la determinazione della concentrazione di cyclosporine nel plasma sanguigno e lo stato clinico del paziente. L'uso del farmaco deve esser posposto se c'è una concentrazione aumentata di cyclosporine. Praticamente, il trattamento è iniziato 12-24 h dopo la cessazione di cyclosporine. La terapia comincia dalla dose orale iniziale raccomandata per immunosuppression primario in allograft specifico (in adulti e bambini).

Effetto collaterale. Molto spesso (più che 1/10); Spesso (più che 1/100 e meno che 1/10); Non spesso (più che 1/1000 e meno che 1/100); Raramente (più che 1/10000 e meno che 1/1000); Molto raramente (meno che 1/10000, compreso casi soli).

Da parte del CAS: molto spesso - un aumento di pressione del sangue, spesso - pressione del sangue abbassante, tachycardia, arrhythmias, disordini di conduzione, thromboembolism, ischemia, angina pectoris, malattia vascolare; Non spesso - cambia sull'ECG, l'attacco cardiaco, CH, lo shock, myocardial l'ipertrofeo, l'arresto cardiaco.

Dal sistema digestivo: molto spesso - diarrea, nausea, vomitando; Spesso - una violazione della funzione del tratto gastrointestinale (compreso dispepsia), ha aumentato l'attività di enzimi "di fegato", dolore addominale, stitichezza, cambiamenti in peso del corpo, anoressia, infiammazione e ulcere del tratto gastrointestinale, itterizia, disfunzione della distesa biliary e la cistifellea; Non spesso - ascites, ostacolo intestinale, hepatotoxicity, pancreatite; Raramente - fallimento di fegato.

Da parte degli organi di hematopoiesis: spesso - anemia, leukopenia, thrombocytopenia, emorragia, leukocytosis, disordini di coagulazione di sangue; Non spesso - soppressione di hemopoiesis, incl. Pancytopenia, thrombotic microangiopathy.

Dalla parte di funzione urinaria: molto spesso - una violazione di funzione renale (compreso hypercreatininaemia); Spesso - danno di tessuto renale, fallimento renale; Non spesso - proteinuria.

Dalla parte di metabolismo: molto spesso - iperglicemia, hyperkalemia, iperglicemia; Spesso - hypomagnesemia, hyperlipidemia, hypophosphatemia, hypokalemia, hyperuricemia, hypocalcemia, acidosi, hyponatremia, hypovolemia, disidratazione; Non spesso - hypoproteinuria, hyperphosphatemia, amylase aumentato, ipoglicemia.

Dalla parte del sistema musculoskeletal: spesso - convulsioni; Non spesso - myasthenia gravis, artrite.

Dal sistema nervoso e gli organi sensoriali: molto spesso - tremore, mal di testa, insonnia; Spesso il dysesthesia (compreso paresthesia), i disordini visivi, la confusione, la depressione, il capogiro, l'agitazione, la neuropatia, le convulsioni, l'atassia, le psicosi, l'ansia, il nervosismo, il disturbo di sonno, ha deteriorato la coscienza, lability emotivo, le allucinazioni, sentendo il deterioramento, la Violazione di riflessione, encephalopathy; Non spesso - ha aumentato la pressione intracranica, le malattie di occhio, l'amnesia, le cateratte, i disordini di discorso, la paralisi, il coma, la sordità; Molto raramente - cecità.

Da parte del sistema respiratorio: spesso - la violazione di respirare (compreso affanno), pleural l'effusione; Non spesso - atelectasis dei polmoni, bronchospasm.

Dalla pelle: spesso - prurito, alopecia, eruzione, sudorazione, acne, fotosensibilità; Non spesso - hirsutism; Raramente - la sindrome di Lyell; Molto raramente - sindrome di Stevens-Johnson.

Altro: molto spesso - dolore localizzato (compreso arthralgia); Spesso - la febbre, l'edema periferico, asthenia, ha deteriorato urination; Non spesso - tumefazione dei genitali e vaginitis in donne.

Neoplasmi: sviluppo di tumori benigni e maligni, incl. Associato con il virus di Epstein-Barr, lymphoproliferative malattie e cancro della pelle.

Reazioni allergiche e anaphylactic.

Sviluppo di malattie virali, batteriche, fungose e protozoal; Peggioramento del corso di malattie infettive prima diagnosticate.

In casi rari, c'è stato uno sviluppo d'ipertrofeo ventricular o ipertrofeo dell'interventricular septum, registrato come cardiomyopathy, principalmente in bambini. I fattori di rischio preesistono la malattia cardiaca, l'uso di GCS, l'ipertensione, ha deteriorato la funzione renale o epatica, l'infezione, l'iperidratazione, l'edema.

In caso di accidente / a o l'iniezione perivascular, l'irritazione può succedere nel sito di amministrazione.

Quando amministrato oralmente, l'incidenza di effetti collaterali è più bassa che con / nell'introduzione.

Overdose. Sintomi: il tremore, il mal di testa, la nausea, il vomito, l'infezione, urticaria, il letargo, ha aumentato concentrazioni di azoto di urea di sangue e hypercreatininaemia, ha aumentato l'attività ALT.

Trattamento: sintomatico; Dopo amministrazione orale - lavage gastrico e / o immissione di adsorbents (carbone di legna attivato). Non c'è antidoto specifico. A causa del peso molecolare alto, la solubilità povera in acqua e un legame alto con erythrocytes e proteine del plasma, non si aspetta che la dialisi sia efficace. In pazienti individuali (con una concentrazione molto alta del farmaco nel plasma sanguigno), i hemofiltration e diafiltration sono stati efficaci, riducendo concentrazioni della droga tossiche. L'esperienza clinica di direzione di overdose è limitata.

Interazione. L'immissione simultanea di sostanze che inibiscono o inducono CYP3A4 può intaccare il metabolismo di tacrolimus, e di conseguenza ridurre o aumentare la concentrazione di tacrolimus nel plasma sanguigno.

Può intaccare il metabolismo di farmaci metabolized da CYP3A4 (compreso cortisone, testosterone).

All'alto grado di legare con proteine tacrolimus, l'interazione con altri farmaci con affinità alta con proteine di sangue (compreso NSAIDs, anticoagulanti orali e agenti hypoglycemic per amministrazione orale) è possibile.

Il ricevimento simultaneo di neuro-e farmaci nephrotoxic (compreso aminoglycosides, inibitori di gyrase, vancomycin, co-trimoxazole, NSAIDs, ganciclovir, acyclovir) aumenta il rischio di neuro-e nephrotoxicity.

Il rischio di hyperkalemia aumenta con uso simultaneo con K + e i diuretici risparmianti il potassio (compreso amiloride, triamterene, spironolactone).

L'introduzione di vaccini attenuati vivi contro terapia tacrolimus deve esser evitata (l'efficacia di vaccino può esser ridotta).

Aumenti la concentrazione di tacrolimus nel plasma sanguigno (può richiedere la correzione della loro dose): ketoconazole, fluconazole, itraconazole, clotrimazole, voriconazole, nifedipine, nicardipine, erythromycin, clarithromycin, josamycin, inibitori di proburlone di HIV, danazol, ethinyl estradiol, omeprazole, BMPC (incl. Diltiazem), nefazodone, succo di pompelmo.

Cali la concentrazione di tacrolimus nel plasma sanguigno (può richiedere la correzione della loro dose): rifampicin, phenytoin, fenobarbitale, Erba di san Giovanni.

Tacrolimus aumenta la concentrazione di phenytoin nel plasma sanguigno.

Methylprednisolone può aumentare o diminuire la concentrazione di tacrolimus.

Gli Amphotericin B, ibuprofen aumentano il rischio di sviluppare tacrolimus nephrotoxicity.

Aumenti T1 / 2 cyclosporine, con l'aumento possibile di effetti tossici. Non è raccomandato l'amministrazione simultanea di cyclosporine e tacrolimus in pazienti che prima hanno ricevuto cyclosporine. È consigliabile avere cura trasferendo pazienti da cyclosporine a terapia tacrolimus (un controllo della concentrazione di cyclosporin è necessario).

Inibisca il metabolismo di tacrolimus: bromocriptine, cortisone, dapsone, ergotamine, gestodene, lidocaine, mephenytoin, miconazole, midazolam, nilvadipine, poretidron, quinidine, tamoxifen, oleandomycin, verapamil.

Metabolismo tacrolimus indotto: carbamazepine, metamizole, isoniazid.

Può intaccare il metabolismo di contraccettivi orali (i metodi alternativi di contraccezione devono esser usati).

È necessario evitare l'uso comune del concentrato ricostituito per infusioni con altri farmaci che cambiano il pH della soluzione (compreso acyclovir e ganciclovir), perché In mezzo alcalino il tacrolimus non è stabile.

Istruzioni speciali. Le raccomandazioni per portare a termine la concentrazione richiesta del farmaco in tutto nel sangue: nel primo periodo postin vigore, Cmin tacrolimus deve esser controllato in sangue intero. Quando amministrato oralmente per determinare Cmin, i prelievi di sangue devono esser ottenuti 12 ore dopo aver preso tacrolimus, immediatamente prima della prossima dose. La frequenza di controllo di Cmin dipende dalla necessità clinica. Poiché il tacrolimus ha un'autorizzazione bassa, la correzione del regime di dosatura può volere parecchi giorni finché i cambiamenti nella concentrazione del farmaco nel sangue non diventano apparenti. Cmin deve esser controllato 2 volte alla settimana durante il primo periodo di posttrapianto e poi periodicamente durante terapia di manutenzione. È anche necessario per il monitor Cmin dopo un cambiamento di dose, un regime immunosuppressive, o dopo un uso comune con farmaci che possono intaccare la concentrazione di tacrolimus in sangue intero. I risultati dell'analisi di studi clinici suggeriscono che il trattamento di successo è portato a termine a Cmin sotto 20 ng / il millilitro.

In pratica clinica, durante il primo periodo di posttrapianto, Cmin in sangue intero fu 5-20 ng / il millilitro in fegato trapianta destinatari e 10-20 ng / il millilitro in pazienti con un trapianto renale. Perciò, durante terapia di manutenzione, la concentrazione della droga nel sangue deve essere 5-15 ng / il millilitro nel fegato e il rene trapianta destinatari.

Lo sviluppo di malattie lymphoproliferative ha frequentato il Virus di Epstein-Barr (EBV), che può esser causato da immunosuppression eccessivo prima dell'uso di questo farmaco, è stato annotato. Trasferendosi a terapia tacrolimus, il fatto concomitante anti-lymphocytic la terapia è contraindicated. I bambini EBV-negativi meno di 2 anni di età hanno un rischio aumentato di prendere malattie lymphoproliferative (prima che il trattamento, la definizione serological di EBV è necessaria).

Penetra attraverso la placenta e è excreted in latte del seno. La sicurezza di uso in donne incinte non è istituita, quindi non prescriva il farmaco durante gravidanza, tranne quando il vantaggio voluto alla madre supera il rischio potenziale al feto. Durante il periodo di trattamento è consigliato cancellare l'allattamento al seno.

Nel periodo di posttrapianto iniziale, è necessario controllare la pressione del sangue, ECG, lo stato neurologico e ophthalmologic, la concentrazione di glucosio di sangue di digiuno, le proteine del plasma, gli elettroliti (particolarmente K +), il fegato e la funzione renale, il conteggio globulare del sangue clinico, la coagulazione di sangue.

A causa del rischio potenziale di prendere malattie della pelle maligne durante trattamento, l'esposizione a luce del sole e radiazione UV deve esser limitata, proteggendo la pelle con abbigliamento e utilizzazione di creme con un fattore protettivo alto.

Si concentri per la preparazione di una soluzione per amministrazione endovenosa contiene polyoxyethylated hydrogenated l'olio di ricino, che può causare reazioni anaphylactic. Il rischio di sviluppare una reazione anaphylactic può esser ridotto introducendo un concentrato ridotto per un tasso basso o da preamministrazione di antistaminici.

Devono liberarsi di concentrato non usato per IV amministrazione in un'ampolla aperta o la soluzione ricostituita non usata immediatamente per evitare la contaminazione batterica.

Tacrolimus è incompatibile con cloruro di polivinile (assorbito da POLIVINILCLORURO) - i tubi, le siringhe, nasogastric gli indagini, eccetera avevano l'abitudine di preparare e amministrare un concentrato per infusioni o contenuti di capsula, l'indagine non deve contenere il cloruro di polivinile.

Durante il periodo di trattamento è consigliato trattenersi da esercitare attività potenzialmente pericolose che richiedono una concentrazione aumentata di attenzione e una velocità di reazioni psicomotorie (compreso guida).