Istruzione per uso: Pimecrolimus (Pimecrolimusum)

Gruppo farmacologico

mezzi di dermotropic

La classificazione (ICD-10) di Nosological

Dermatite L20 Atopic

Eczema atopic di prurito, neurodermatitis Comune, malattie della pelle Allergiche, malattie della pelle Allergiche di eziologia noninfettiva, malattie della pelle Allergiche di eziologia nonmicrobica, malattie della pelle Allergiche, lesioni della pelle Allergiche, manifestazioni Allergiche sulla pelle, dermatite Allergica, diatesi Allergica, prurito Allergico dermatosis, Malattia Della pelle Allergica, irritazione della pelle Allergica, Dermatite allergica, dermatite di Atopic, Dermatosis allergico, Diatesi exudative, Pelle Malattia Allergica, Pelle reazione allergica a preparazioni medicinali e chimiche, reazione Della pelle a medicazione, Pelle e malattia allergica, eczema Acuto, dermatite atopic Cronica, diatesi di Exudative, dermatosis allergico Pruriginoso

CAS 137071-32-0

Caratteristiche di Pimecrolimus

Derivato di macromolactam ascomycin. Polvere cristallina bianca o quasi bianca. Solubile in metanolo ed etanolo, insolubile in acqua.

Farmacologia

Azione farmacologica - immunosuppressive, locale antiincendiario, dermatotropic.

Pimecrolimus chiaramente lega con il recettore cytosolic con T-linfociti macrophylline-12 e inibisce la fosfatasi-calcineurin dipendente dal calcio. Come risultato, sopprime l'attivazione di T-linfociti, bloccando la trascrizione di primo cytokines. Soprattutto, in concentrazioni nanomolar inibisce la sintesi di cytokines-interleukin-2 proincendiario e gamma dell'interferone (il Th1-tipo), così come interleukin-4 e interleukin-10 (il Th2-tipo) in celle T umane. Pimecrolimus previene il rilascio di cytokines proincendiario, così come i mediatori d'infiammazione da celle di albero in vitro in risposta ad antigene / la stimolazione di IgE. Pimecrolimus non intacca keratinocytes, fibroblasts e cellule endoteliali.

Pharmacokinetics

Nel trattamento di pazienti adulti con dermatite atopic (con una lesione del 13-62% della superficie del corpo) per un periodo di fino a 1 anno, le concentrazioni registrate di pimecrolimus nel sangue furono a o sotto la sensibilità del metodo di quantitation (meno di 0.5 ng / il millilitro). In pazienti con un livello scopribile di sostanza nel sangue, fu sotto 2 ng / il millilitro, senza accumulazione della sostanza durante tempo. All'assorbimento sistemico basso di pimecrolimus nella sua applicazione locale, nessun parametro pharmacokinetic come AUC, Cmax, T1 / 2, eccetera sono stati determinati. In vitro gli studi hanno mostrato che legare con proteine del plasma è il 74-87%.

Dopo una dose sola di etichettatura radioattiva, O-demethylated metabolites circolanti numerosi sono stati scoperti, con l'approssimativamente 81% di radioattività trovata prevalentemente in feci (il 78.4%) come metabolites, il meno di 1% di radioattività è stato determinato in feces immutato. In studi di vitro usando il fegato umano i microsomes hanno mostrato che pimecrolimus è metabolized con la partecipazione della subfamiglia di enzima CYP3A. In esperimenti di vivo sulla pelle di miniporchi (il miniporco - una razza di porchi per studi di laboratorio) o in vitro sulla pelle della gente biotransformation della sostanza nella pelle non è stato scoperto.

L'esposizione sistemica a pimecrolimus nella forma di crema del 1% fu studiata in 26 bambini all'età di 2-14 anni con dermatite atopic (con una lesione del 20-69% della superficie del corpo). Dopo l'applicazione della crema due volte al giorno durante 3 settimane, la concentrazione pimecrolimus nel sangue fu bassa (meno di 3 ng / il millilitro), e in la maggior parte campioni non è arrivato al limite di scoperta (0.5 ng / il millilitro). In 20 bambini di 23 osservati e solo 13 dei 25 adulti osservati durante il periodo di 3 settimane ebbe almeno un prelievo di sangue con una concentrazione scopribile. A causa del livello basso e non costante di pimecrolimus nel sangue, non è stato possibile istituire una correlazione tra la dimensione della lesione, la quantità di crema applicata e la concentrazione della sostanza nel sangue. In generale, le concentrazioni del plasma misurate in adulti e bambini con dermatite atopic sono state comparabili.

In altro gruppo, 22 bambini all'età di 3-23 mesi con dermatite atopic (con una lesione del 10-92% della superficie del corpo) ebbero una proporzione alta di prelievi di sangue con concentrazioni scopribili entro i limiti di 0.1 ng / il millilitro (il limite di scoperta) a 2.6 ng / il millilitro, che può essere un risultato della più grande superficie del corpo / il rapporto di peso del corpo in questa fascia d'età.

Ricerche cliniche

La valutazione dell'efficacia di pimecrolimus (nella forma di crema del 1%) nella cura di dermatite atopic è stata effettuata in parecchi studi.

La tre Fase 3 gli studi pediatrici (1114 pazienti all'età di 2-17 anni) incluse due di 6 settimane, randomized i giudizi controllati (la fase cieca) con una fase aperta di 20 settimane e uno studio a lungo termine controllato (fino a 1 anno) con uso alternativo di corticosteroids esterno. Di questi pazienti, 542 (il 49%) furono all'età di 2-6 anni. In studi a breve scadenza, il 11% di pazienti che hanno applicato la crema non ha completato lo studio, di quale il 1.5% - allo sviluppo di reazioni sfavorevoli; in uno studio di di un anno - il 32% e il 3%, rispettivamente. La maggior parte pazienti dagli studi incompleti sono stati esclusi a causa di terapia inefficace.

La complicazione locale più frequente, annotata durante studi a breve scadenza in bambini 2-17 anni di età, bruciava nel sito di applicazione di crema - nel 10% di pazienti che hanno usato la crema (nel gruppo di controllo il 13%); in uno studio a lungo termine - il 9% e il 7%, rispettivamente. L'effetto collaterale più comune osservato in studi a breve scadenza è stato il mal di testa - il 14% (nel gruppo di controllo - il 9%), in uno studio di di un anno - nasopharyngitis il 26% (il 21%), l'influenza il 13% (il 4%), la faringite il 8% (il 3%), l'infezione virale il 7% (il 1%), la febbre il 13% (il 5%), la tosse il 16% (il 11%), il mal di testa il 25% (il 16%). Dei 843 pazienti all'età di 2-17 anni che applicarono la crema, 9 pazienti (il 0.8%) presero l'eczema herpetic (in 5 chi usò solo la crema e 4 pazienti ebbero la crema e corticosteroids). In 211 bambini del gruppo di controllo, non ci sono stati casi di eczema herpetic. La maggior parte di eventi sfavorevoli sono stati miti o moderati.

Due di 6 settimane identici, randomized, il multicentro controllato giudizi della Fase 3 inclusero 403 pazienti all'età di 2-17 anni con mite per moderare la dermatite atopic. Il maschio / il rapporto di genere femminile è stato l'approssimativamente 50%, il 29% di pazienti è stato afroamericano. All'inizio dello studio, il 59% di pazienti ebbe la malattia moderata con un punteggio di lesione di superficie del corpo medio del 26%. Il circa 75% ebbe la dermatite atopic con una lesione della faccia e / o l'area del collo. I pazienti del gruppo principale (267 bambini) usarono la crema del 1% che contiene pimecrolimus, i pazienti di gruppo di controllo (136 bambini) - la base della crema, entrambi gli agenti esterni furono applicati all'area intaccata intera (il 5% al 96%) due volte al giorno durante 6 settimane.

Alla fine dello studio (6 settimane più tardi), secondo l'IGI (gli Investigatori la Valutazione Globale), là non furono nessun segno di malattia o furono praticamente assenti nel 35% dei pazienti che applicarono la crema, rispetto al 18% del gruppo di controllo. Più pazienti del gruppo principale (il 57%) ebbero completo o quasi completi la scomparsa del prurito rispetto a del gruppo di controllo (il 34%). La scomparsa di prurito è stata accompagnata da un miglioramento della condizione di pazienti con dermatite atopic.

In 2 studi indipendenti in bambini con l'uso di una crema per la cura di dermatite atopic di gravità mite e moderata, un effetto importante nel trattamento fu osservato dal 15esimo giorno di terapia. Dei sintomi principali di dermatite atopic (erythema, l'infiltrazione / papule la formazione, lichenification, excoriation) prima del 8o giorno di terapia, tali manifestazioni come erythema, infiltrazione / la formazione di papules è diminuita (in confronto al controllo).

In un di 6 settimane, randomized, un giudizio controllato con una fase aperta di 20 settimane in bambini all'età di 3-23 mesi, il 11% di bambini che hanno usato la crema e il 48% dei bambini di gruppo di controllo (chi ha usato la base alla panna) non ha completato questo studio; La causa di esclusione non è stata l'evento di effetti collaterali. In questo studio di 6 settimane, i bambini che hanno usato la crema hanno provato un'incidenza più alta di alcuni effetti collaterali che il gruppo di controllo: febbre il 32% (nel gruppo di controllo il 13%), infezione di vie respiratorie superiore il 24% (il 14%), nasopharyngitis il 15% (il 8%), gastroenterite il 7% (il 3%), media di otite il 4% (il 0%) e diarrea il 8% (il 0%). Nella fase aperta dello studio, l'incidenza degli effetti collaterali elencati sopra è stata comparabile a controllo.

In uno studio di 6 mesi sulla sicurezza di crema in bambini all'età di 3-23 mesi, il 16% dei bambini che usarono la crema e il 35% dei bambini nel gruppo di controllo fu escluso dallo studio, e, in connessione con lo sviluppo di effetti collaterali, il 1.5% (nel gruppo di controllo il 0%). Sullo sfondo di terapia alla panna, l'incidenza di tali effetti sfavorevoli come febbre il 30% (nel gruppo di controllo il 20%), l'infezione di vie respiratorie superiore il 21% (il 17%), tosse il 15% (il 9%), l'ipersensibilità il 8% (il 2%), teething il 27% (il 22%), il 9% vomitante (il 4%), rhinitis il 13% (il 9%), il danno della pelle virale il 4% (il 0%), rhinorrhea il 4% (il 0%) e il 4% stridor (il 0%).

L'effetto di pimecrolimus (nella forma di una crema) sullo sviluppo del sistema immunitario in bambini è sconosciuto.

L'efficacia e la sicurezza di pimecrolimus in pazienti 65 anni di età o più vecchio non sono istituiti a causa di numero inadeguato di osservazioni (solo 9 pazienti di questa fascia d'età sono stati inclusi nello studio della Fase 3).

Carcinogenicity, mutagenicity, effetti su fertilità

Uno studio sul carcinogenicity di pimecrolimus in topi quando ingerito (nutrendosi per un indagine gastrico inserito attraverso il naso) ha rivelato un aumento statisticamente importante dell'incidenza di lymphoma in maschi e femmine con dosi alte (rispetto all'amministrazione della base della crema sola), con una dose di circa 45 mg / il kg / il giorno (258-340 MPDR sulla base di confronto AUC). Non c'è stata prova di tumore sullo sfondo di prendere pimecrolimus a dosi di circa 15 mg / il kg / il giorno (60-133 MPDH basati sul confronto AUC).

In ratti con amministrazione orale, un aumento statisticamente importante dell'incidenza di thymoma benigno in maschi e femmine è stato scoperto con dosi di 10 mg / il kg / il giorno (nell'amministrazione della base della crema sola). In altro studio simile, i dati sono stati ottenuti sull'evento di thymoma in ratti maschili con dosi di 5 mg / il kg / il giorno (rispetto al controllo - l'introduzione di una base alla panna). Non c'è stata prova dell'apparizione di tumori con pimecrolimus in ratti maschili ha trattato 1 mg / il kg / il giorno (1.1 MPDC sulla base di confronto AUC) e in femmine ha trattato 5 mg / il kg / il giorno (21 MPDC basati su confronto AUC).

In uno studio di 52 settimane su photocarcinogenicity, il tempo medio per iniziare la formazione di tumore della pelle in topi calvi dopo che un'esposizione locale permanente a irraggiamento UV (40 settimane di trattamento e 12 settimane di seguito) è stata meno con l'uso di una base alla panna. Gli effetti supplementari su formazione di tumore con l'aggiunta dell'ingrediente attivo, pimecrolimus, alla base alla panna, non sono stati annotati.

Nessun mutagenic o attività clastogenic di pimecrolimus sono stati scoperti in in prove di vitro, compreso prova di Ames, il topo lymphoma la prova di cella (L5178Y), prova di deviazione di cromosoma su celle di criceto cinesi (V79), e in vivo in prova di micronucleo in topi.

Nello studio sull'effetto di pimecrolimus (l'ingestione) su fertilità e lo sviluppo fetale dall'embrione in ratti, ci sono state violazioni di periodicità di estro, morte di postinnesto di feti, diminuzione quantitativa in rifiuti a dosi di 45 mg / il kg / il giorno (38 MPHC basati su confronto AUC). Le influenze su fertilità in ratti femminili a dosi di 10 mg / il kg / il giorno (12 MPDC sulla base di confronto AUC) non sono state osservate. Le influenze su fertilità in ratti maschili a dosi di 45 mg / il kg / il giorno (23 MPDC sulla base di confronto AUC) non sono state anche osservate.

Applicazione di Pimecrolimus

Secondo la Referenza di Scrivania di Medici generici (2005), pimecrolimus nella forma di crema del 1% è indicato per trattamento a lungo termine a breve scadenza e intermittente di miti per moderare la dermatite atopic in pazienti con stato immune normale all'età di 2 anni e più vecchio, in chi l'uso di terapia convenzionale alternativa è considerato indesiderabile per rischio potenziale, o nel trattamento di pazienti resistenti a terapia convenzionale.

Controindicazioni

Ipersensibilità.

gravidanza e lattazione

In studi su sviluppo fetale dall'embrione in animali con l'applicazione dermica di pimecrolimus nella forma di crema del 1%, nessun effetto tossico sull'organismo femminile e l'organismo di feto è stato osservato quando applicato a dosi di 10 mg / il kg / il giorno in ratti (0.14 MPDT, calcolati come area superficiale del corpo), 10 mg / il kg / il giorno in conigli (0.65 MPHP basati sul confronto AUC). La crema fu rivolta durante 6 ore al giorno durante organogenesis (il 621esimo giorno di gravidanza in ratti e il 620esimo giorno di gravidanza in conigli).

Quando pimecrolimus è amministrato oralmente (2 settimane prima di accoppiarsi e durante 16 giorni di gestazione in ratti o 6-18 giorni in conigli) a dosi fino a 45 mg / il kg / il giorno (38 MPDC sulla base di confronto AUC) a ratti e 20 mg / il kg / il giorno (3.9 MPHC basati su confronto AUC) i conigli non hanno mostrato nessuna tossicità a ratti femminili, ma la tossicità fetale dall'embrione è stata annotata (la morte di postinnesto di feti e diminuzione quantitativa in rifiuti di ratto, senza difetti inerenti allo sviluppo nei feti.) I conigli non hanno mostrato sostanze di effetti tossiche sul corpo di femmine, gli embrioni ksichnosti e teratogenicity.

Lo studio su peri-e lo sviluppo post-parto in ratti con pimecrolimus amministrato a partire dal 6o giorno di gravidanza fino a 21 giorni di lattazione mostrarono che solo 2 di 22 femmine diedero alla luce per vivere figli prendendo le dosi più alte di 40 mg / il kg / il giorno. A dosi di 10 mg / il kg / il giorno (12 MPDC sulla base di confronto AUC), non c'è stato effetto su sopravvivenza post-parto e sviluppo di generazione F1, maturazione successiva e fertilità.

In studi su sviluppo fetale dall'embrione in ratti e conigli, si mostra che quando pimecrolimus è amministrato verso l'interno, passa attraverso la placenta.

La categoria di azione per feto da FDA è C.

Quando la gravidanza è possibile solo se necessario (gli studi adeguati e rigorosamente controllati su sicurezza di uso in donne incinte non sono stati condotti, l'esperienza di uso durante gravidanza è limitata e non permette di valutare la sicurezza di uso).

Le donne di allattamento al seno devono fermare l'allattamento al seno o l'uso di una crema (gli studi dell'isolamento del farmaco con latte del seno dopo che l'applicazione di attualità non è stata condotta, non si sa se pimecrolimus entra in latte del seno).

Effetti collaterali

In studi della sicurezza di pimecrolimus nella forma di crema del 1%, nessun caso di contatto sensitization, fototossicità, fotoallergia o reazione incendiaria cumulativa è stato riferito.

In un lungo (1 anno) lo studio su una crema con uso alternativo di corticosteroids esterno in pazienti all'età di 2-17 anni, il 43% di pazienti che usarono la crema ebbe bisogno di corticosteroids (rispetto a del 68% nel gruppo di controllo). Corticosteroids furono usati durante più di 7 giorni nel 34% dei pazienti nel gruppo principale e nel 54% del gruppo di controllo. In pazienti che hanno usato la crema e corticosteroids esterno nello studio, gli effetti collaterali come impetigine, infezioni della pelle, la superinfezione (la dermatite atopic infettiva), rhinitis, urticaria ha apparito più spesso (in confronto a pazienti che usano solo la crema).

In 3 randomized, doppi ciechi, ha controllato studi pediatrici (843 pazienti nel gruppo principale) e uno studio controllato in adulti (328 pazienti nel gruppo principale), la terapia alla panna è stata interrotta a causa di effetti collaterali di 48 pazienti (il 4%) di in totale 1171 il paziente rispetto a di 13 pazienti (il 3%) di 408 pazienti nel gruppo di controllo. Le ragioni per fermare la terapia sono state principalmente reazioni nel sito di infezioni della pelle e applicazione. La reazione locale più frequente osservata durante lo studio bruciava nel sito di applicazione della crema (nel 8-26% di pazienti).

Interazione

Le interazioni possibili con altri farmaci (compreso immunizzazione) non sono state sistematicamente studiate. A causa del livello molto basso di pimecrolimus nel sangue con la sua applicazione di attualità, gli effetti sistemici d'interazione sono improbabili, ma non esclusi. L'uso di fatto concomitante di inibitori della subfamiglia di enzima CYP3A, come erythromycin, itraconazole, ketoconazole, fluconazole, il canale di calcio blockers, cimetidine, eccetera, deve esser effettuato con prudenza.

Overdose

I casi di overdose con l'uso di crema, così come l'ingestione accidentale non è stato annotato.

Itinerari di amministrazione

Esternamente.

Precauzioni per Pimecrolimus

Non è consigliato usare la crema in bambini meno di 2 anni.

Non applichi la crema ad aree intaccate da infezione virale acuta. Poiché la valutazione dell'efficacia e la sicurezza della crema nella cura di dermatite atopic infettiva non sono state effettuate, è necessario curare un'infezione della pelle o valutare il rischio e il vantaggio voluto dal suo uso prima del suo uso.

I pazienti con dermatite atopic hanno una predisposizione a sbucciare infezioni, e il trattamento in corso può aumentare il rischio d'infezione con varicella zoster i virus (varicella zoster o il simplesso di herpes) e il simplesso di herpes o l'apparizione dell'eczema di herpetiform di Keposi.

Le reazioni locali (bruciando nel sito applicativo) che succedono nei primi giorni di applicazione alla panna (di solito scompaiono durante non più di 5 giorni) hanno un grado facile o moderato di gravità e diminuzione quando la condizione si perfeziona.

In prove cliniche usando la crema, 14 casi di lymphadenopathy (il 0.9%), per lo più associato con infezioni e antibiotico e sensibile, furono riferiti, la maggior parte di cui ebbero un'eziologia chiara o una tendenza verso normalizzazione. Con lo sviluppo di lymphadenopathy durante il periodo di applicazione della crema, è necessario istituire la causa; in mancanza di un'eziologia chiara di lymphadenopathy o alla presenza di mononucleosis infettivo acuto, l'uso della crema deve esser fermato, e i pazienti devono esser controllati prima della normalizzazione della condizione.

In prove cliniche, 15 casi (il 1%) di pelle papilloma lo sviluppo sono stati annotati in pazienti che usano la crema (il più giovane dei pazienti ha avuto 2 anni, il più vecchio ha avuto 12 anni). In casi di aggravamento del processo di formazione papilloma della pelle, o con resistenza a terapia standard, è necessario smettere di usare la crema finché le verruche non sono completamente eliminate.

Nonostante la mancanza di fototossicità applicando la crema, i pazienti devono evitare l'esposizione a luce del sole diretta e irraggiamento UV durante trattamento. in studi su carcinogenicity in animali, una diminuzione nel tempo d'inizio di formazione di tumori della pelle sotto l'influenza d'irraggiamento UV fu osservata rispetto allo sfondo dell'applicazione della crema.

I dati sull'uso di crema in pazienti con insufficienza immune sono assenti.

È necessario evitare di ottenere la crema negli occhi.