Istruzione per uso: Olodaterol + bromuro di Tiotropium (Olodaterolum + Tiotropii bromidum)

Gruppo farmacologico

M di Cholinolytics in combinazioni

Beta-adrenomimetics in combinazioni

La classificazione (ICD-10) di Nosological

J42 bronchite Cronica, inspecificata

bronchite periodica, asma di Bronchite, bronchite di respiro affannoso, Bronchite cronica, malattia di rotte aeree Infiammatoria, malattia di bronchi, fumatore del Qatar, Tosse in malattie infiammatorie del polmone e bronchus, l'Inasprimento di Bronchite Cronica, bronchite Cronica, malattia polmonare che fa dell'ostruzionismo Cronica, bronchite di Chronical, fumatori di bronchite Cronici, bronchite spastica Cronica, Bronchite allergica

Enfisema di J43

Enfisema interstiziale, Enfisema, malattia di polmone Cronica, malattia polmonare che fa dell'ostruzionismo Cronica, enfisema polmonare Che fa dell'ostruzionismo, enfisema polmonare Cronico, enfisema polmonare che fa dell'ostruzionismo Cronico

J44 Altra malattia polmonare che fa dell'ostruzionismo cronica

La bronchite allergica, l'asma di Bronchite, la bronchite di Asthmatic, la bronchite di respiro affannoso, la Bronchite è una, malattia di bronchi che fa dell'ostruzionismo, una Brevità di saliva in malattie respiratorie acute e croniche, Tosse in malattie infiammatorie del polmone e bronchus, l'ostacolo di flusso dell'aria Reversibile, la malattia di rotta aerea che fa dell'ostruzionismo Reversibile, la malattia di bronchite Che fa dell'ostruzionismo, la malattia di polmone Che fa dell'ostruzionismo, la bronchite Che fa dell'ostruzionismo, la bronchite Spastica, la malattia di polmone Cronica, le malattie di polmone nonspecifiche Croniche, la malattia polmonare che fa dell'ostruzionismo Cronica, la bronchite che fa dell'ostruzionismo Cronica, la malattia di rotta aerea che fa dell'ostruzionismo Cronica, la malattia polmonare che fa dell'ostruzionismo Cronica, la patologia di polmone Restrittiva

J44.9 malattia polmonare che fa dell'ostruzionismo Cronica, inspecificata

Malattie polmonari che fa dell'ostruzionismo, ostacolo Bronchiale, ostacolo bronchiale, Inasprimento di malattia polmonare che fa dell'ostruzionismo cronica, ostacolo di flusso dell'aria reversibile, ostacolo di rotta aerea Reversibile, panbronchiolitis, Panbronhit, COPD, infezione polmonare Cronica, infezione Cronica delle vie respiratorie più basse, malattia polmonare che fa dell'ostruzionismo Cronica, polmonite che fa dell'ostruzionismo Cronica, malattia di polmone Cronica, malattia polmonare che fa dell'ostruzionismo Cronica, malattia bronchopulmonary Cronica, malattie broncho-polmonari Croniche, ostacolo di Rotta aerea

Caratteristiche

Caratteristiche di sostanze Olodaterol + bromuro di Tiotropium

bronchodilator unito per inalazione.

Farmacologia

Azione farmacologica - bronchodilator.

Pharmacodynamics

Olodaterol - beta2-adrenomimetic l'interpretazione lunga - e tiotropium bromide-m-cholinoblocker - provvedono alle necessità complementare bronchodilation a causa di meccanismo diverso di azione di sostanze attive e localizzazione diversa di recettori di obiettivo nei polmoni.

Olodaterol ha un'affinità alta e una selettività a recettori beta2-adrenergici. L'attivazione di recettori beta2-adrenergici nelle rotte aeree conduce a stimolazione di adenylate intracellulare cyclase, che partecipa alla sintesi di CAMPO. I livelli di CAMPO aumentati causano bronchodilation, rilassando le celle muscolari lisce delle vie respiratorie. Olodaterol è agonist selettivo d'interpretazione lunga beta2-adrenoreceptors con un inizio rapido di azione e un prolungato (non meno di 24 ore) l'effetto. I recettori Beta2-adrenergici sono presenti non solo in celle muscolari lisce, ma anche in molte altre celle, incl. Cellule endoteliali ed epiteliali dei polmoni e il cuore. La funzione esatta di recettori beta2 nel cuore non è completamente capita, ma la loro presenza indica la possibilità di intaccare il cuore di agonists beta2-adrenergico perfino molto selettivo.

Il bromuro di Tiotropium è un antagonista d'interpretazione lunga muscarinic i recettori, l'agente m-holin-blocking spesso chiamato in pratica clinica. Ha la stessa affinità con i subtipi m1-m5 di recettori muscarinic. Il risultato dell'inibizione di recettori m3 nella rotta aerea è il rilassamento di muscoli lisci. L'effetto bronchodilator è la persona a carico di dose e persiste durante almeno 24 ore. Una durata importante di azione è probabilmente associata con una dissociazione molto lenta di bromuro tiotropium da recettori m3: il periodo di mezzodissociazione è considerevolmente più lungo che in bromuro ipratropium. Nel modo d'inalazione di amministrazione, tiotropium il bromuro, come il derivato di ammonio di N-gruppo-di-quattro, esercita un effetto selettivo locale (sui bronchi), mentre a dosi terapeutiche senza causare il m sistemico cholinoblocking gli effetti collaterali. La dissociazione da recettori m2 succede più velocemente che da recettori m3, che indica una predominanza di selettività per il recettore m3 il subtipo sopra recettori m2. L'affinità alta con recettori e dissociazione lenta di bromuro tiotropium da legare con recettori causa un effetto bronchodilator pronunciato e prolungato in pazienti con COPD.

Bronchodilation, che si sviluppa dopo inalazione di bromuro tiotropium, è causato, prima di tutto, da azione locale (sulle vie respiratorie), e non da azione sistemica.

Gli studi clinici hanno mostrato che la combinazione di olodaterol + tiotropium il bromuro, applicato una volta al giorno di mattina, condusse a un rapido (tra 5 minuti dopo la prima dose) il miglioramento di funzione di polmone. L'effetto della combinazione di olodaterol + tiotropium il bromuro fu superiore all'effetto di bromuro tiotropium a una dose di 5 μg e olodaterol a una dose di 5 μg usati come monoterapia (il volume di espirazione forzata nel primo secondo (FEV1) aumentato con una combinazione di 0.131 litri di olodaterol + tiotropium l'Immissione di bromuro di bromuro tiotropium solo - in 0,058 litri e prendendo solo olodaterol - in 0,125 litri).

Con l'uso di una combinazione di olodaterol + tiotropium il bromuro, rispetto all'uso di bromuro tiotropium e olodaterol come monoterapia, un effetto bronchodilating più importante fu portato a termine, e la portata expiratory volumetrica massima nelle ore del mattino e di sera aumentato.

L'uso di una combinazione di olodaterol + tiotropium il bromuro ha condotto a una riduzione del rischio di inasprimenti di COPD rispetto a di placebo.

La combinazione di olodaterol + tiotropium il bromuro considerevolmente ha migliorato la capacità inspiratory rispetto a bromuro tiotropium, olodaterol o placebo, usato come monoterapia.

La combinazione di olodaterol + tiotropium il bromuro rispetto a di placebo considerevolmente ha migliorato il tempo di tolleranza di esercizio.

Pharmacokinetics

Il pharmacokinetics della combinazione di olodaterol + tiotropium il bromuro è equivalente al pharmacokinetics di olodaterol separatamente usato e bromuro tiotropium.

Olodaterol e bromuro tiotropium sono caratterizzati da pharmacokinetics lineare.

Lo stato fermo di pharmacokinetics di olodaterol fu portato a termine dopo di 8 giorni con applicazione una volta al giorno e il grado di esposizione aumentata nell'uso di una dose sola di 1.8 volte. Lo stato fermo di pharmacokinetics di bromuro tiotropium fu applicato una volta al giorno dopo di 7 giorni.

Suzione. Olodaterol è rapidamente assorbito, dopo inalazione una combinazione di olodaterol + tiotropium il bromuro Cmax di olodaterol è di solito portato a termine tra 10-20 minuti. In volontari sani, dopo inalazione, la combinazione di olodaterol + tiotropium il bromuro, bioavailability assoluto di olodaterol è stato il circa 30%, mentre bioavailability assoluto di olodaterol dopo ingestione come una soluzione è stato <il 1%.

Così, l'effetto sistemico di olodaterol dopo inalazione è principalmente realizzato da assorbimento nei polmoni, e il contributo della porzione inghiottita della dose all'effetto sistemico è trascurabile.

Dopo inalazione di una soluzione di bromuro tiotropium, il circa 33% della dose d'inalazione arriva nella circolazione sistemica. bioavailability assoluto con amministrazione orale è il 2-3%. Cmax è osservato 5-7 min dopo inalazione.

Distribuzione. L'obbligatorio di olodaterol a proteine del plasma è l'approssimativamente 60%, Vd - 1100 litri.

L'obbligatorio di bromuro tiotropium a proteine del plasma è il 72%, Vd è 32 l / il kg. Gli studi preclinici hanno mostrato che il bromuro tiotropium non penetra il BBB.

Biotransformation. Olodaterol è in gran parte metabolized da glucuronization diretto e O-demethylation seguito da coniugazione. Di metabolites identificato dei sei con recettori beta2, solo uno ha inconiugato il derivato demethylated (SOM il 1522) lega, ma questo metabolite non è scoperto nel plasma dopo inalazione prolungata alla dose terapeutica raccomandata o a dosi che superano la dose terapeutica prima di 4 volte. In o-demethylation di olodaterol, cytochrome P450 (isozymes CYP2C9, CYP2C8 e in una piccola dimensione CYP3A4) è coinvolto. Nella formazione di glucuronides di olodaterol ha coinvolto isoforms di uridine diphosphate glycosyltransferase UGT2B7; UGT1A1, 1A7 e 1A9.

Il grado di biotransformation di bromuro tiotropium è trascurabile. Questo è confermato dal fatto che dopo amministrazione endovenosa di bromuro tiotropium a volontari giovani sani, il 74% è excreted dai reni immutati. Il bromuro di Tiotropium è un estero che è spaccato in ethanol-N-methylskopine e acido dithienylglycolic; Questi composti non legano con recettori muscarinic.

In vitro gli studi hanno mostrato che alcuna parte del farmaco (<il 20% della dose dopo amministrazione endovenosa) è metabolized da ossidazione con cytochrome P450 (CYP2D6 e 3A4), seguito da coniugazione con glutathione e la formazione di vario metabolites.

Escrezione. L'autorizzazione totale di olodaterol in volontari sani è 872 millilitri / il min, e l'autorizzazione renale è 173 millilitri / il min. T1 finale / 2 dopo iv l'applicazione di olodaterol è 22 ore, mentre T1 finale / 2 dopo inalazione è approssimativamente 45 ore. Ne consegue che nel caso ultimo l'escrezione dipende più da assorbimento.

Il totale la dose marcata dall'isotopo di olodaterol, excreted attraverso i reni (compreso il composto di genitori e tutto metabolites), è stato il 38% dopo amministrazione endovenosa, dopo amministrazione orale - il 9%. Il totale la dose marcata dall'isotopo, excreted attraverso i reni, di olodaterol inalterato è stato il 19% dopo amministrazione endovenosa. Il totale la dose marcata dall'isotopo, excreted attraverso l'intestino, è stato il 53% dopo amministrazione endovenosa, dopo amministrazione orale - il 84%.

Più di 90% della dose di olodaterol fu ritirato dopo amministrazione endovenosa durante 5 giorni e dopo ingestione - durante 6 giorni. Dopo inalazione, l'escrezione di olodaterol inalterato dal rene durante l'intervallo di dosatura è stata il 5-7% del valore di dose in volontari sani durante lo stato fermo di pharmacokinetics.

Il bromuro di Tiotropium dopo amministrazione endovenosa è principalmente excreted dai reni immutati (il 74%). L'autorizzazione totale dopo amministrazione endovenosa di bromuro tiotropium a volontari sani giovani è 880 millilitri / il min. Dopo soluzione per inalazione in pazienti con COPD, l'escrezione renale è il 18.6% (0.93 μg), la parte inassorbita restante è excreted attraverso l'intestino. L'autorizzazione renale di bromuro tiotropium supera l'autorizzazione creatinine, che indica la sua secrezione tubolare. Il terminale T1 / 2 tiotropium il bromuro dopo inalazione è da 27 a 45 h.

Pharmacokinetics in pazienti anziani. Gli studi clinici hanno mostrato che, nonostante l'influenza di età, sesso e peso del corpo su esposizione sistemica a olodaterol, la regolazione di dose non è richiesta.

Negli anziani, c'è una diminuzione in autorizzazione renale di tiotropium (347 millilitri / il min in pazienti con COPD prima dell'età di 65 e 275 millilitri / il min in pazienti con più di 65 anni COPD). Comunque, l'ego non ha condotto a un aumento dei valori di AUC0-6, ss e Cmax, ss.

Razza. Il confronto dei dati pharmacokinetic ottenuti in studi clinici su olodaterol ha rivelato una tendenza verso un'esposizione sistemica più alta a olodaterol in pazienti dal Giappone e altri pazienti della razza asiatica rispetto a di pazienti della razza europea. In studi clinici su olodaterol, usato in dosi che hanno superato la dose terapeutica raccomandata da un fattore di 2, non c'è stata preoccupazione di sicurezza nei pazienti delle razze caucasiche e asiatiche.

Pazienti con funzione renale deteriorata. In pazienti con insufficienza renale severa (La clausola creatinine <30 millilitri / il min) l'esposizione sistemica a olodaterol aumentò da una media di 1.4 volte. Questa esposizione aumentata non dà preoccupazioni su sicurezza, dato l'esperienza ottenuta con l'uso di olodaterol in prove cliniche.

Dopo inalazione di bromuro tiotropium 1 volte al giorno durante un periodo di stato fermo pharmacokinetics in pazienti con COPD e insufficienza renale mite (La clausola creatinine 50-80 millilitri / il min) ci fu un piccolo aumento di AUC0-6, ss nel 1.8-30% e Cmax, ss rispetto a di pazienti con funzione renale normale (La clausola creatinine> 80 millilitri / il min). In pazienti con COPD e moderato a insufficienza renale severa (La clausola creatinine <50 millilitri / il min), iv l'amministrazione di bromuro tiotropium ha avuto come conseguenza un aumento doppio dell'esposizione totale a bromuro tiotropium (AUC0-4 è aumentato del 82% e Cmax è aumentato del 52%) rispetto a di pazienti con funzione renale normale. Un aumento simile di concentrazione del plasma è stato annotato dopo inalazione di polvere secca.

Pazienti con funzione di fegato deteriorata. In pazienti con insufficienza epatica di gravità mite e moderata, l'effetto sistemico di olodaterol non è cambiato. L'effetto sistemico di olodaterol in pazienti con insufficienza epatica di gravità severa non è stato studiato.

Si presume che il fallimento di fegato considerevolmente non intacca il pharmacokinetics di bromuro tiotropium, t. Il bromuro di Tiotropium è principalmente excreted dai reni e da divisione non-enzymatic del legame di estero per formare derivati che non possiedono l'attività farmacologica.

Indizi

La combinazione di olodaterol + tiotropium il bromuro applicato una volta al giorno è indicata per terapia di manutenzione prolungata in pazienti con malattia polmonare che fa dell'ostruzionismo cronica, la bronchite cronica e l'enfisema per ridurre l'ostacolo di rotta aerea e la dispnea di fatto concomitante, ridurre la frequenza di inasprimenti, migliorare la tolleranza di esercizio e la qualità della vita.

Controindicazioni

Ipersensibilità a olodaterol e bromuro tiotropium, un'ipersensibilità precedente ad atropine o i suoi derivati (eg ipratropium bromuro e bromuro oxytropium), bambini meno di 18 anni di età (a causa di mancanza di dati su efficacia e sicurezza).

Restrizioni all'uso

Glaucoma di Ostrogenous, hyperplasia prostatico e ostacolo del collo di vescica; malattie cardiovascolari, incl. Insufficienza coronaria, i disordini di ritmo cardiaci, la proroga d'intervallo di QT, hypertrophic cardiomyopathy che fa dell'ostruzionismo, ipertensione arteriosa, thyrotoxicosis, sequestri; Presenza nell'anamnesi di tali malattie come infarto del miocardio o ricovero in ospedale per arresto cordiaco (durante l'anno precedente), minaccia della vita arrhythmia, paroxysmal tachycardia con il tasso cardiaco> 100; reazioni insolite ad ammine sympathomimetic.

gravidanza e lattazione

Non ci sono dati clinici sull'effetto della combinazione di olodaterol + tiotropium il bromuro su gravidanza. Gli studi preclinici usando dosi alte di olodaterol, diverse volte la dose terapeutica, hanno istituito gli effetti tipici di beta2-adrenomimetics. L'effetto inibitorio di olodaterol su contractility uterino deve esser considerato. La combinazione di olodaterol + tiotropium il bromuro non deve esser usata in donne incinte, a meno che il vantaggio potenziale alla madre non superi il rischio potenziale al feto.

I dati clinici sull'uso di una combinazione di olodaterol + tiotropium il bromuro in donne di allattamento al seno non sono disponibili. La combinazione di olodaterol + tiotropium il bromuro non deve esser usata in donne di allattamento al seno, a meno che il vantaggio potenziale alla madre non superi il rischio potenziale per il bambino.

Per il periodo di applicazione di una combinazione di olodaterol + tiotropium il bromuro, l'allattamento al seno deve esser fermato.

Effetti collaterali

Le reazioni sfavorevoli sono state rivelate sulla base di dati ottenuti durante prove cliniche di una combinazione di olodaterol + tiotropium il bromuro.

Infezioni e infestazioni: nasopharyngitis.

Dalla parte di metabolismo e nutrizione: disidratazione.

Dal sistema nervoso: capogiro, insonnia.

Dalla parte dell'organo di vista: un aumento di IOP, glaucoma, vista sfocata.

Dal CCC: arrhythmia ciliare, le palpitazioni, tachycardia, supraventricular tachycardia, ha aumentato la pressione del sangue.

Da parte del respiratorio, il torace e gli organi mediastinal: tosse, emorragie dal naso, faringite, dysphonia, bronchospasm, laringite, sinusite.

Dal tratto gastrointestinale: aridità insignificante nella bocca, la stitichezza, candidiasis della cavità orale, dysphagia, gastroesophageal riflusso, gingivitis, glossitis, stomatitis, ostacolo intestinale, compreso ostacolo intestinale paralitico.

Dalla pelle: le infezioni della pelle e le ulcere sulla pelle, asciughi la pelle.

Reazioni allergiche: eruzione, prurito, angioedema, alveari, ipersensibilità, compreso reazioni di tipo immediato.

Dal sistema musculoskeletal e il tessuto connettivo: l'arthralgia, che si gonfia nella regione comune, il mal di schiena (questo effetto collaterale è attribuito alla forma di dosaggio, e non ai componenti della combinazione).

Dal sistema renale e urinario: dysuria, ritenzione urinaria (più spesso in uomini con predisposizione di fattori), infezione di distesa urinaria.

Molti di questi effetti non desiderati sono all'azione anticholinergic di bromuro tiotropium o l'azione beta2-adrenomimetic di olodaterol. Perciò, è necessario prendere la possibilità in considerazione di effetti indesiderabili che sono caratteristici della classe intera di beta-adrenomimetics, come arrhythmia, myocardial ischaemia, angina pectoris, hypotension, tremore, mal di testa, nervosismo, nausea, spasmi muscolari, stanchezza, malessere, hypokalemia, iperglicemia e acidosi metabolica.

agonists beta2-adrenergici funzionanti a lungo come olodaterol, uno dei componenti attivi della combinazione di olodaterol + tiotropium il bromuro, aumentano il rischio di incidenti collegati all'asma fatali. La combinazione di olodaterol + tiotropium il bromuro non è indicata per la cura di asma (vedi «Precauzioni»).

Le reazioni di parte seguenti sono discusse in modo più dettagliato in altre sezioni di questa descrizione:

- le reazioni d'ipersensibilità di tipo immediate (vedi «Precauzioni»);

- bronchospasm paradossale (vedi «Precauzioni»);

- il deterioramento di funzioni visive in glaucoma di angolo chiuso (vedi «Precauzioni»);

- la ritenzione urinaria aumentata (vedi «Precauzioni»).

Risultati di prove cliniche in COPD

Poiché le prove cliniche sono state condotte con una serie diversa di condizioni, la frequenza di evento di reazioni sfavorevoli osservate in questi studi potrebbe non coincidere con quelli ottenuti in altri studi e osservati in pratica clinica.

Il programma clinico per la combinazione di olodaterol + tiotropium il bromuro ha incluso 7151 pazienti con COPD in due giudizi di controllo attivi di 52 settimane, un giudizio controllato dal placebo di 12 settimane, tre giudizi d'incrocio con strada sopraelevata controllati dal placebo di 6 settimane e quattro giudizi di durata più corti supplementari. In totale 1988 pazienti hanno ricevuto almeno 1 dose di una combinazione di olodaterol + tiotropium il bromuro. Le reazioni sfavorevoli osservate in studi che durano meno che o uguale a 12 settimane furono coerenti con quelli osservati in giudizi di 52 settimane in cui un database di sicurezza primario era formato.

Il database di sicurezza primario è consistito di una piscina di dati ottenuti da due giudizi di 52 settimane, doppi ciechi, confermativi con controllo attivo e gruppi paralleli. In questi giudizi, 4162 pazienti adulti con COPD (la femmina maschile e del 27.1% del 72.9%) all'età di 40 anni e più vecchio parteciparono. Di questi, 1029 pazienti riceverono una combinazione di olodaterol + tiotropium il bromuro 1 volta per giorno. Questo gruppo consistè principalmente di rappresentanti della razza di Caucasoid (il 71.1%) con un'età media di 63.8 anni e una linea di base calcolata media il livello di FEV1 del 43.2%. In questi due studi, 5 μg di bromuro tiotropium e 5 μg di olodaterol sono stati usati come controlli attivi, il placebo non è stato usato.

Nelle due prove cliniche elencate sopra, le reazioni sfavorevoli sono state osservate nel 74% di pazienti che ricevono la combinazione di olodaterol + tiotropium il bromuro, rispetto a 76.6 e il 73.3% nei gruppi che ricevono 5 μg di olodaterol e 5 μg di bromuro tiotropium, rispettivamente. La proporzione di pazienti che hanno interrotto il trattamento a causa di reazioni sfavorevoli è stata il 7.4% nel gruppo che riceve la combinazione di olodaterol + tiotropium il bromuro, rispetto a 9.9 e il 9% per gruppi di pazienti che ricevono 5 μg di olodaterol e 5 μg di bromuro tiotropium. Il più spesso, la ragione per rifiutare il trattamento è stata un inasprimento di COPD.

Le reazioni sfavorevoli serie più frequenti sono state l'inasprimento di COPD e polmonite.

I dati combinati sul numero e l'incidenza di reazioni sfavorevoli che successero in> il 2% di pazienti COPD all'età di 40 anni e più (e più spesso che in qualsiasi dei gruppi di confronto che usano tiotropium il bromuro e / o olodaterol) in due giudizi confermativi Ciechi doppi di 52 settimane con controllo attivo e gruppi paralleli. Il primo gruppo di cifre è i dati per il gruppo che riceve la combinazione di olodaterol + tiotropium il bromuro 1 volta per giorno (N = 1029, in parentesi nel percento), il secondo per il gruppo di controllo che riceve tiotropium il bromuro a una dose di 5 μg una volta al giorno (N = 1033, Fra parentesi nel percento) e il terzo per il gruppo di controllo che riceve oligoterol a una dose di 5 μg una volta al giorno (N = 1038, in parentesi nel percento).

Infezioni e infestazioni: nasopharyngitis 128 (il 12.4%); 121 (il 11.7%) e 131 (il 12.6%).

Da parte del respiratorio, il torace e gli organi mediastinal: tossa 40 (il 3.9%); 45 (il 4.4%) e 31 (il 3%).

Dal sistema musculoskeletal e il tessuto connettivo: mal di schiena 37 (il 3.6%); 19 (il 1.8%) e 35 (il 3.4%).

Altre reazioni della droga sfavorevoli in pazienti che ricevono la combinazione di olodaterol + tiotropium il bromuro, che è successo a una frequenza di o il meno di 3% durante prove cliniche, sono elencate sotto.

Dalla parte di metabolismo e nutrizione: disidratazione.

Dal sistema nervoso: capogiro, insonnia.

Da parte dell'organo di vista: il glaucoma, IOP aumentato, ha offuscato la vista.

Dal CCC: atrial fibrillation, palpitazione severa, supraventricular tachycardia, tachycardia, ipertensione.

Da parte del respiratorio, il torace e gli organi mediastinal: epistaxis, faringite, dysphonia, bronchospasm, laringite, sinusite.

Dal tratto gastrointestinale: bocca secca, stitichezza, oropharyngeal candidiasis, dysphagia, GERD, gingivitis, glossitis, stomatitis, ostacolo intestinale, compreso luoghi paralitici.

Dalla pelle del tessuto sottocutaneo: l'eruzione, il prurito, angioedema, gli alveari, l'infezione della pelle, l'ulcerazione della pelle, asciuga la pelle, le reazioni d'ipersensibilità (compreso reazioni immediate).

Dal sistema musculoskeletal e il tessuto connettivo: arthralgia, tumefazione delle giunture.

Dal sistema renale e urinario: ritenzione urinaria, dysuria, infezione della distesa urinaria.

Interazione

Sebbene nessuno studio speciale su interazioni della droga fosse condotto, tiotropium il bromuro è stato usato in congiunzione con altri farmaci per COPD, compreso methylxanthines, steroidi per amministrazione orale e inalazione, senza segni clinici di interazioni della droga.

Uso combinato a lungo termine di bromuro tiotropium con altro m holinoblokatorami non studiato. Perciò, l'uso combinato a lungo termine di una combinazione di olodaterol + tiotropium il bromuro con altro m cholinoblocking i farmaci non è raccomandato.

L'uso simultaneo di altri farmaci adrenergici può aumentare gli effetti indesiderabili della combinazione di olodaterol + tiotropium il bromuro.

L'uso simultaneo di derivati xanthine, steroidi o diuretici (appartenendo al gruppo di agenti risparmianti il potassio) può accrescere l'effetto hypokalemic di adrenomimetics.

La beta-adrenoblockers può indebolire l'effetto di olodaterol o agire contro questo effetto. In questo caso, l'uso di beta 1-blockers è preferibile, sebbene debbano esser usati con prudenza.

Gli inibitori di MAO, tricyclic gli antidepressivi o altri farmaci capaci di prolungare l'intervallo QTc possono accrescere l'azione della combinazione di olodaterol + tiotropium il bromuro su CCC.

L'uso combinato di olodaterol con ketoconazole ha aumentato l'esposizione sistemica a olodaterol da un fattore di 1.7, che non ha intaccato la sicurezza. Un cambiamento di dose non è richiesto.

Farmaci adrenergici. La prudenza deve esser esercitata con l'amministrazione supplementare di farmaci adrenergici con qualsiasi itinerario di amministrazione. È possibile accrescere l'effetto sympathomimetic di olodaterol, uno dei componenti di una combinazione di olodaterol + tiotropium il bromuro (vedi «Precauzioni»).

Sympathomimetics, xanthine derivati, steroidi o diuretici. Il bromuro di Tiotropium è stato usato in congiunzione con sympathomimetics (la beta-agonists) di corti e funzionanti a lungo, bronchodilators, methylxanthines e steroidi orali o inalati senza aumentare reazioni sfavorevoli. L'uso comune di derivati xanthine, steroidi o diuretici può accrescere qualsiasi azione hypokalemic di olodaterol (vedi «Precauzioni»).

Diuretici «Non risparmio di potassio». La beta agonists può molto deteriorare cambiamenti di ECG e / o hypokalemia che deriva dall'uso di diuretici «non il risparmio di potassio» (come cappio o diuretici thiazide), particolarmente quando la dose raccomandata di beta-agonist è superata. Il significato clinico di questi effetti è sconosciuto, tuttavia metta in guardia deve esser esercitato usando una combinazione di olodaterol + tiotropium il bromuro con diuretici «non il risparmio di potassio».

Gli inibitori di MAO, tricyclic gli antidepressivi, i farmaci che estendono l'intervallo QTc. Con cura speciale, una combinazione di olodaterol + tiotropium il bromuro, così come altri farmaci che contengono beta2 agonists, deve esser usata in pazienti che ricevono inibitori di MAO o gli antidepressivi tricyclic o altri farmaci con una capacità conosciuta di estendere l'intervallo QTc. Questi farmaci possono accrescere l'effetto di adrenomimetics su CCC. Un farmaco con una capacità conosciuta di estendere l'intervallo QTc può esser associato con un rischio aumentato di sviluppare ventricular arrhythmias.

Betabloccanti. Gli antagonisti di recettori adrenergici dalla beta (la beta-adrenoblockers) e olodaterol - un componente della combinazione di olodaterol + tiotropium il bromuro - in un'applicazione comune possono reciprocamente sfavorevolmente intaccare l'effetto di ciascuno di questi farmaci. La beta-adrenoblockers non solo blocca gli effetti di beta-agonists, ma può anche causare bronchospasm severo in pazienti con COPD. A questo proposito, i pazienti con COPD, di regola, non devono ricevere il trattamento con betabloccanti. Tuttavia, in condizioni certe (eg la profilassi dopo infarto del miocardio), i betabloccanti non hanno un'alternativa accettabile per uso in pazienti con COPD. In tali casi, cardioselective i betabloccanti deve esser usato, sebbene debbano esser amministrati con prudenza.

Farmaci di Anticholinergic. C'è possibilità d'interazione additiva con farmaci anticholinergic in comune usati. A questo proposito, l'uso combinato di una combinazione di olodaterol + tiotropium il bromuro con altri farmaci che contengono il componente anticholinergic deve esser evitato. Questo può condurre a effetti collaterali anticholinergic aumentati (vedi «Precauzioni»).

Inibitori di cytochrome P450 e proteina di trasporto P-gp. In uno studio su interazione della droga con l'uso di ketoconazole, un inibitore forte di CYP e P-gp, un aumento di 1.7 pieghe di Cmax e AUC di olodaterol è stato osservato. Olodaterol fu valutato in prove cliniche che durano fino a 1 anno a dosi che superano la dose terapeutica raccomandata prima di 2 volte. La correzione della dose di una combinazione di olodaterol + tiotropium il bromuro non è richiesta.

Overdose

Sintomi: un'overdose di olodaterol può condurre a effetti pronunciati tipici di beta2-adrenomimetics, per esempio, myocardial ischemia, pressione del sangue aumentata o diminuita, tachycardia, arrhythmias, palpitazioni, capogiro, nervosismo, insonnia, ansia, mal di testa, tremore, bocca secca, Muscolo di spasmo, nausea, stanchezza, malessere, hypokalemia, iperglicemia e acidosi metabolica.

Quando le dosi alte di bromuro tiotropium sono usate, le manifestazioni di m cholinoblocking l'azione sono possibili. Dopo un'applicazione d'inalazione di 14 giorni di bromuro tiotropium in dosi fino a 40 μg, nessun evento sfavorevole importante fu osservato in individui sani, salvo per l'aridità delle membrane mucose nasali e l'oropharynx, la cui frequenza dipese dalla dose (10-40 μg per giorno). L'eccezione fu una riduzione chiara di salivazione, che comincia a partire dal 7o giorno di applicazione.

Trattamento: la presa di una combinazione di olodaterol + tiotropium il bromuro deve esser interrotta. Il trattamento di aiuto e sintomatico è indicato. In casi severi, il ricovero in ospedale è necessario. L'uso di beta1-blockers può esser raccomandato, ma solo con la cura massima, perché L'uso di questi farmaci può causare bronchospasm.

I rischi associati con overdose di ogni componente della combinazione di olodaterol + tiotropium il bromuro sono elencati sotto.

Bromuro di Tiotropium. L'uso di dosi alte di bromuro tiotropium può causare segni di anticholinergic e i sintomi. Comunque, nessun effetto collaterale anticholinergic sistemico è stato osservato dopo una dose sola di fino a 282 μg di bromuro tiotropium in 6 volontari sani. In studi che coinvolgono 12 volontari sani dopo un'inalazione sola di 141 μg di bromuro tiotropium, la congiuntivite bilaterale e la bocca secca sono state osservate. L'aridità nella bocca / la laringe e l'aridità delle membrane mucose nasali è stata osservata in volontari sani dopo un'inalazione di 14 giorni di una soluzione di bromuro tiotropium a una dose di 40 μg in uno studio dipendente dalla dose (μg 10-40 ogni giorno).

Olodaterol. I segni aspettati e i sintomi di un'overdose di olodaterol sono lo stesso come in stimolazione adrenergica dalla beta eccessiva e includono casi di myocardial ischemia, angina pectoris, ipertensione o hypotension, tachycardia, arrhythmia, battiti del cuore rapidi, capogiro, nervosismo, insonnia, ansia, mal di testa, tremore, aridità Nella bocca, gli spasmi muscolari, la nausea, la stanchezza, il malessere, hypokalemia, l'iperglicemia e l'acidosi metabolica. Come con altri farmaci sympathomimetic, casi di arresto cardiaco e perfino la morte può esser associata con un'overdose di olodaterol.

Il trattamento di un'overdose include l'abolizione dell'uso di una combinazione di olodaterol + tiotropium il bromuro e l'appuntamento di adatti sintomatici e la terapia di manutenzione. L'uso di betabloccanti cardioselective può esser considerato solo in vista del fatto che questi farmaci possono causare bronchospasm. C'è prova insufficiente per suggerire che la dialisi è efficace in sovradosatura di una combinazione di olodaterol + tiotropium il bromuro. In caso di un'overdose è consigliato controllare funzioni cardiache.

Itinerari di amministrazione

Inalazione.

Precauzioni

La combinazione di olodaterol + tiotropium il bromuro non deve esser usata per asma bronchiale. L'efficacia e la sicurezza della combinazione di olodaterol + tiotropium il bromuro in asma bronchiale non sono state studiate.

bronchospasm acuto. La combinazione di olodaterol + tiotropium il bromuro non è indicata per il trattamento di episodi acuti di bronchospasm, cioè Come un'ambulanza.

Ipersensibilità. Dopo l'applicazione di una combinazione di olodaterol + tiotropium il bromuro, lo sviluppo di reazioni d'ipersensibilità di tipo immediato è possibile.

bronchospasm paradossale. L'uso di una combinazione di olodaterol + tiotropium il bromuro, così come altri farmaci inalati, può condurre a bronchospasm paradossale, qualche volta la minaccia della vita. Nel caso di bronchospasm paradossale, la combinazione di olodaterol + tiotropium il bromuro deve esser immediatamente interrotta e la terapia alternativa deve esser prescritta.

Pazienti con funzione renale deteriorata. Da tiotropium il bromuro è excreted principalmente dai reni, i pazienti con insufficienza renale moderata e severa (La clausola creatinine <50 millilitri / il min), usando una combinazione di olodaterol + tiotropium il bromuro, devono esser accuratamente controllati da un medico generico.

Disordini dalla parte dell'organo di vista. I pazienti devono essere familiari con l'uso corretto di una combinazione di olodaterol + tiotropium il bromuro. Non permetta alla soluzione o l'aerosol di entrare negli occhi. Il dolore o il disagio negli occhi, la vista sfocata, halos visivo intorno alle sorgenti di luce unite ad arrossimento degli occhi causati da edema della congiuntiva e la cornea, possono essere sintomi di glaucoma di angolo chiuso acuto. Sviluppando qualsiasi combinazione di questi sintomi, deve immediatamente contattare uno specialista. Le gocce per occhio che hanno un effetto miotic non sono considerate il trattamento efficace.

Effetti cardiovascolari. Olodaterol, come altro beta2-adrenomimetics, può avere un effetto clinicamente importante su CCC in alcuni pazienti (il tasso cardiaco aumentato, la pressione del sangue aumentata e / o l'apparizione dei sintomi corrispondenti). Se questi sintomi succedono, il trattamento dovrebbe esser interrotto. Inoltre, si ha riferito che beta2-adrenomimetics ha condotto a cambiamenti di ECG come appiattimento dell'onda T e la depressione di segmento di S., sebbene il significato clinico di questi cambiamenti sia sconosciuto.

Hypokalemia. Beta-2-adrenomimetics in alcuni pazienti può condurre allo sviluppo di hypokalemia, che crea i prerequisiti per l'evento di effetti indesiderabili su CAS. La riduzione della concentrazione di potassio nel siero di sangue è di solito a breve scadenza e non richiede il suo rifornimento. In pazienti con COPD severo, il hypokalemia può aumentare a causa d'ipoxia e trattamento di fatto concomitante e aumentare il rischio di arrhythmias.

Iperglicemia. L'uso inalato di grandi dosi di beta2-adrenomimetics può condurre a un aumento della concentrazione di glucosio nel plasma sanguigno.

La combinazione di olodaterol + tiotropium il bromuro non deve esser usata in combinazione con nessun altro farmaco che contiene l'interpretazione lunga beta2-adrenomimetics.

L'influenza sulla capacità di guidare veicoli e i meccanismi. Gli studi per studiare l'effetto sulla capacità di guidare veicoli e i meccanismi non sono stati effettuati. La cura deve esser presa compiendo questi tipi di attività; il maggio prende il capogiro o la vista offuscata.

Il rischio di morte ha frequentato l'asma. I dati da grandi studi controllati dal placebo con pazienti di asma hanno indicato che beta2-adrenomimetics può aumentare il rischio di morte associata con asma. Non ci sono dati per istituire se l'interpretazione lunga beta2-adrenomimetics intacca l'aumento di mortalità in pazienti con COPD.

In uno studio controllato dal placebo di 28 settimane negli Stati Uniti, un aumento di mortalità in pazienti ha trattato salmeterol è stato mostrato confrontando la sicurezza di altra interpretazione lunga beta2-adrenomimetic (salmeterol) con placebo con ogni aggiunta a standard anti-asthmatic la terapia. Il rischio aumentato di morte associata con asma è considerato un effetto classico d'interpretazione lunga beta2-adrenomimetics, compreso olodaterol, uno dei componenti attivi di una combinazione di olodaterol + tiotropium il bromuro. Studia sufficiente per istituire il rapporto tra l'aumento di mortalità collegata all'asma in pazienti che ricevono la combinazione di olodaterol + tiotropium il bromuro non sono stati compiuti. L'efficacia e la sicurezza della combinazione di olodaterol + tiotropium il bromuro in pazienti con asma non sono state istituite. La combinazione di olodaterol + tiotropium il bromuro non è indicata per la cura di asma.

Inasprimento della malattia e gli episodi acuti. Il trattamento con una combinazione di olodaterol + tiotropium il bromuro non deve esser iniziato in pazienti con inasprimento di COPD, che può essere una condizione minacciante la vita. La combinazione di olodaterol + tiotropium il bromuro non è stata studiata in pazienti con inasprimento di COPD. L'uso di una combinazione di olodaterol + tiotropium il bromuro in un tale stato è inadeguato.

La combinazione di olodaterol + tiotropium il bromuro non deve esser usata per alleviare sintomi acuti, cioè Nella forma di terapia di emergenza per il trattamento di episodi acuti di bronchospasm. L'uso di una combinazione di olodaterol + tiotropium il bromuro per alleviare sintomi acuti non è stato studiato, e le dosi elevate di questa combinazione con tali scopi non devono esser usate. I sintomi acuti devono esser trattati con beta2-adrenergics inalato d'interpretazione corta.

Prima di trattamento di avviamento con una combinazione di olodaterol + tiotropium il bromuro, i pazienti che prima hanno usato l'interpretazione corta hanno inalato beta2-adrenomimetics in una base regolare (per esempio, 4 volte al giorno) deve esser avvertito sulla necessità di rifiutare l'uso regolare di questi farmaci e usarli solo per il sollievo sintomatico di sintomi respiratori acuti. Nominando una combinazione di olodaterol + tiotropium il bromuro, il medico generico essente presente deve anche prescrivere che un'interpretazione corta inalasse beta2-adrenomimetic e istruisca il paziente su come usare il farmaco. Un aumento della dose di beta2-adrenomimetic inalato d'interpretazione corta è un segno di un inasprimento della malattia che richiede l'intervento medico immediato.

L'inasprimento di COPD può essere acuto durante parecchie ore o cronico durante parecchi giorni o più a lungo. I segni di un inasprimento della malattia sono la mancanza di controllo sui sintomi di bronchoconstriction con l'uso di una combinazione di olodaterol + tiotropium il bromuro, una diminuzione nell'efficacia di inalazioni beta2-adrenergiche funzionanti modo corto o la necessità di un uso più frequente di beta2-adrenomimetics di un'azione più corta che solito. In tali casi, la condizione del paziente deve esser immediatamente riesaminata e la strategia di trattamento di COPD rivista. Un aumento della dose quotidiana di una combinazione di olodaterol + tiotropium il bromuro al di sopra di raccomandato in una tale situazione è inaccettabile.

Uso eccessivo di una combinazione di olodaterol + tiotropium bromuro e applicazione insieme con altra interpretazione lunga beta2-adrenomimetics. La combinazione di olodaterol + tiotropium il bromuro, così come altri farmaci inalati che contengono beta2-adrenomimetics, non deve esser usata più spesso che raccomandato in un superamento di dose raccomandato o in combinazione con altri farmaci che contengono l'interpretazione lunga beta2-adrenomimetics, Questo può condurre a un'overdose. Ci sono dati su effetti cardiovascolari clinicamente importanti e morti associate con uso eccessivo di farmaci sympathomimetic inalati.

Reazioni d'ipersensibilità di tipo immediata. Dopo aver applicato la combinazione di olodaterol + il tiotropium il bromuro, le reazioni d'ipersensibilità di tipo immediato come urticaria, angioedema (compreso tumefazione delle labbra, la lingua, la laringe), l'eruzione, bronchospasm, anaphylaxis, o pruritus può svilupparsi. Se tali reazioni succedono, immediatamente fermi la terapia con una combinazione di olodaterol + tiotropium il bromuro e consideri terapie alternative. I pazienti con una storia conosciuta d'ipersensibilità ad atropine e i suoi derivati, amministrando tiotropium il bromuro strutturalmente vicino ad atropine, devono esser accuratamente osservati usando una combinazione di olodaterol + tiotropium il bromuro per l'evento di reazioni d'ipersensibilità simili.

bronchospasm paradossale. Come altri farmaci inalati, la combinazione di olodaterol + tiotropium il bromuro può causare bronchospasm paradossale, incl. Minaccia a vita. Se bronchospasm paradossale succede, la combinazione di olodaterol + tiotropium il bromuro deve esser fermata immediatamente e una terapia alternativa è prescritta.

Effetti cardiovascolari. Olodaterol, come altro beta2-adrenomimetics, può causare effetti cardiovascolari clinicamente importanti in alcuni pazienti, manifestati dal tasso cardiaco aumentato, TRISTE o il PAPÀ, e / o l'apparizione dei sintomi corrispondenti. Quando questi effetti succedono, l'uso di una combinazione di olodaterol + tiotropium il bromuro deve esser sospeso. Inoltre, si sa che la causa di beta-adrenomimetics i cambiamenti di ECG, come appiattimento dell'onda T, proroga dell'intervallo QTc e depressione del segmento di S. Il significato clinico di queste osservazioni è sconosciuto. L'interpretazione lunga beta2-adrenomimetics deve esser usata con prudenza in pazienti con malattia cardiovascolare, particolarmente con arresto cordiaco, arrhythmia cardiaco, hypertrophic cardiomyopathy che fa dell'ostruzionismo e ipertensione.

Malattie accompagnatorie. Olodaterol, come altre ammine sympathomimetic, deve esser usato con prudenza in pazienti con disordini convulsi o thyrotoxicosis, una proroga conosciuta o sospettata dell'intervallo QT e una risposta insolita a trattamento con ammine sympathomimetic. C'è prova che IV iniezione di beta2-adrenomimetic-led albuterol-imparentato un inasprimento di diabete esistente mellitus e ketoacidosis.

Deterioramento di funzioni visive in glaucoma di angolo chiuso. La combinazione di olodaterol + tiotropium il bromuro deve esser usata con prudenza in pazienti con glaucoma di angolo chiuso. Il medico generico essente presente e il paziente devono prendere in considerazione i segni e i sintomi di glaucoma di chiusura dell'angolo acuto (eg, il dolore e il disagio nell'occhio, la vista offuscata, le aureole visive o le immagini a colori unite a rossore degli occhi causati da conjunctival hyperemia ed edema corneale). Deve esser istruito il paziente sulla necessità di consultazione immediata di un dottore nello sviluppo di qualsiasi di questi segni o sintomi.

Il deterioramento della condizione ha frequentato la ritenzione urinaria. La combinazione di olodaterol + tiotropium il bromuro deve esser usata con prudenza in pazienti con un ritardo di urina. Il medico generico essente presente e il paziente devono prendere in considerazione i segni e i sintomi di hyperplasia prostatico e l'ostacolo del collo di vescica (eg la difficoltà urination urinante, doloroso), particolarmente in pazienti con hyperplasia prostatico e ostacolo del collo di vescica. Deve esser istruito il paziente sulla necessità di consultazione immediata di un dottore nello sviluppo di qualsiasi di questi segni o sintomi.

Funzione renale deteriorata. Da tiotropium il bromuro è excreted principalmente dai reni, il monitoraggio attento di effetti collaterali anticholinergic in pazienti con deterioramento renale moderato o severo (La clausola creatinine meno che o uguale a 60 millilitri / il min) la ricezione di una combinazione di olodaterol + tiotropium il bromuro deve esser intrapresa.

Hypokalemia e iperglicemia. La beta-adrenomimetics può causare hypokalemia importante in alcuni pazienti, che possono condurre a effetti cardiovascolari sfavorevoli. La diminuzione in livelli di potassio di siero è di solito transitoria e non richiede il rifornimento. L'inalazione di dosi alte di beta2-adrenomimetics può causare un aumento del livello di glucosio nel plasma sanguigno.

In pazienti con COPD severo, il hypokalemia può essere potentiated da ipoxia e medicazione di fatto concomitante (vedi «l'Interazione»), che può aumentare la sensibilità ad arrhythmias cardiaco.

In studi clinici con uso prolungato di olodaterol, le diminuzioni clinicamente importanti in livelli di potassio nel siero di sangue o cambiamenti in livelli di glucosio di sangue sono state poco frequenti e comparabili a quelli osservati con placebo. L'uso di olodaterol non è stato studiato in pazienti con controllo insufficiente di diabete mellitus.