Istruzione per uso: Laquinimod

Nome depositato del farmaco – Nerventra

Il nome latino della sostanza Laquinimod

Laquinimodum (genere. Laquinimodi)

Nome chimico

5 Chloro N etile 4 metile hydroxy 1 2 oxo N phenyl 1,2 dihydroquinoline 3 carboxamide (e come sale di sodio)

Formula grossolana

C19H17ClN2O3

Gruppo farmacologico:

Altro immunomodulators

La classificazione (ICD-10) nosological

Sclerosi multipla di G35: Sclerosi Disseminata; Sclerosi multipla; sclerosi multipla periodica; sclerosi multipla secondaria e progressiva; Inasprimento di sclerosi multipla; forme miste di sclerosi multipla

Codice di CAS

248282-07-7

Caratteristiche della sostanza Laquinimod

Immunomodulator con effetto protettivo in relazione al sistema nervoso centrale, inteso per cura orale di sclerosi multipla.

Farmacologia

Azione farmacologica - immunomodulating.

Immunomodulator, che ha un effetto protettivo in relazione al sistema nervoso centrale.

Il meccanismo di azione di laquinimod non è completamente capito, comunque, parecchie direzioni della sua attività sono state rivelate. Soprattutto, il laquinimod ha un effetto di modulazione sul sistema immunitario, penetra il BBB e ha un effetto diretto sulle celle del sistema nervoso centrale, non avendo un effetto immunosuppressive comune. In modelli sperimentali, questo è stato manifestato in una diminuzione in demyelination e una diminuzione nel numero di axons.

L'efficacia di laquinimod, istituito in pazienti con sclerosi multipla rimettente la ricaduta, è stata espressa in diminuzione dell'attività della malattia, riduzione di processi atrofici nel cervello, riduzione del rischio di ripetizione della malattia e il numero di ricadute confermate da MRI con contrasto di lesioni focali con gadolinio, così come rallentamento dell'Invalidità di avanzamento di pazienti.

Pharmacokinetics

Il profilo pharmacokinetic di laquinimod è caratterizzato da bioavailability alto, un alto grado di legare con proteine del plasma (più di 98%), l'autorizzazione bassa (0.09 l / h), Vd basso (circa 10 L), il terminale T1 / 2 lungo (circa 80 h). Il pharmacokinetics di laquinimod è lineare in dosi terapeutiche da 0.05 a 0.24 mg / il giorno. Quando applicato una volta al giorno Laquinimod arriva a concentrazioni di equilibrio tra 14 giorni. Le variazioni nella concentrazione quando applicato una volta al giorno sono insignificanti (il circa 30%).

Assorbimento

Quando amministrato, bioavailability assoluto di laquinimod è il circa 90%. Quando preso su uno stomaco vuoto, l'assorbimento è rapido, e Cmax in plasma è raggiunto tra 1 ora dopo amministrazione. Con immissione simultanea di cibo di caloria alta grasso, Tmax aumenta prima di 5 ore, Cmax nel 30%, AUC nel 10%.

Distribuzione

Il VSS laquinimod è la dose indipendente e è circa 10 litri. Laquinimod reversibilemente lega con proteine di plasma sanguigno, principalmente con albumina di siero. L'obbligatoria di proteine del plasma e è il 98%.

Metabolismo

L'autorizzazione di sistema di Laquinimod è bassa, circa 0.09 l / h. Poiché il laquinimod non lega con erythrocytes, la sua autorizzazione quando amministrato è 0.16 l / h (l'autorizzazione del plasma / 0.6), che corrisponde al 0.2% della corrente sanguigna epatica.

Le strade principali di metabolizing laquinimod sono il hydroxylation di 6-, 8-quinoline e il N-demethylation dell'anello di quinoline, principalmente con la partecipazione di CYP3A4 isoenzyme. Metabolites, la concentrazione di cui è il meno di 1% dopo l'amministrazione di laquinimod, non è farmacologicamente attivo.

Escrezione

Laquinimod è excreted dai reni e la bile principalmente nella forma di metabolites. Gli studi clinici hanno istituito che l'approssimativamente 79% della dose è excreted tra 14 giorni dai reni (il 51%) e l'intestino (il 28%). Il circa 3.5% di Laquinimod è excreted immutato. T1 finale / 2 è circa 80 ore.

Pharmacokinetics in casi clinici speciali

In pazienti con insufficienza renale moderata (La clausola creatinine 30-59 millilitri / il min / 1.73 m2) con laquinimod a una dose di Cmax di 0.6 mg non ha differito dai valori in volontari sani, AUC aumentato da 1.4 volte.

Il pharmacokinetics di laquinimod in pazienti con insufficienza renale severa (La clausola creatinine <30 millilitri / il min / 1.73 m2) non è stato studiato, perciò, l'uso di laquinimod in questo gruppo di pazienti non è raccomandato.

In pazienti con mite per moderare l'insufficienza epatica (la classe A e B sulla scala di Bambino-Pugh), prendendo laquinimod a una dose di Cmax di 0.6 mg non ha differito dai valori in volontari sani, l'AUC aumentato da 1.2 e 2.3 volte, rispettivamente.

Pharmacokinetics in pazienti con insufficienza epatica severa (la classe C sulla scala di Bambino-Pugh) non è stato studiato, perciò, l'uso di laquinimod in questo gruppo di pazienti non è raccomandato.

Applicazione di sostanza Laquinimod

Sclerosi multipla rimettente ricorrente.

Controindicazioni

Ipersensibilità a Laquinimod, insufficienza epatica severa (la classe C sulla scala di Bambino-Pugh), insufficienza renale severa (Clausola creatinine <30 millilitri / min / 1.73m2), applicazione simultanea con induttori d'isozyme CYP3A4 - carbamazepine, efavirenz, fenobarbitale, phenytoin, rifabutin, Rifampicin; Gravidanza, il periodo di allattamento al seno, bambini meno di 18 anni.

Restrizioni

Pazienti anziani, uso concorrente con potente (itraconazole, ketoconazole, posaconazole, voriconazole, clarithromycin, erythromycin, telithromycin) o moderato (fluconazole, diltiazem, verapamil) inibitori di CYP3A4 isoenzyme, insufficienza epatica mite e moderata, insufficienza renale mite e moderata.

Applicazione in gravidanza e allattamento al seno

L'uso di laquinimod durante gravidanza e durante allattamento al seno è contraindicated (i dati insufficienti su sicurezza ed efficacia). Le donne di età di gravidanza devono usare metodi anticoncezionali affidabili sia durante la terapia di Laquinimod sia durante 4 settimane dopo che è completato.

Effetti collaterali della sostanza Laquinimod

Le reazioni sfavorevoli più comuni con terapia laquinimod sono state il mal di testa (il 19.1%), il mal di schiena / il collo (il 14.6%), il dolore addominale (il 10.3%). Il mal di schiena / il collo, così come un aumento di attività transaminase epatica (il 4.7%) è stato identificato come marcatori di sicurezza.

Le reazioni indesiderabili presentate sotto sono state identificate durante prove cliniche della fase III. La frequenza di reazioni sfavorevoli è classificata secondo CHI le raccomandazioni: molto spesso - il non meno di 10%; Spesso - il non meno di 1% ma il meno di 10%; Raramente - il non meno di 0.1% ma il meno di 1%; Raramente - il non meno di 0.01% ma il meno di 0.1%; Molto raramente (compreso casi isolati) - il meno di 0.01%.

Da parte del sangue e il sistema linfatico: spesso - anemia.

Dalla parte del sistema nervoso centrale: molto spesso - mal di testa; Spesso - un allarme.

Dalla distesa digestiva: molto spesso - dolore nell'addome; Spesso - stitichezza, lesioni di denti e gomme, gonfiandosi; Poco frequente - aridità di mucosa orale.

Da parte del fegato e la distesa biliary: spesso - attività aumentata di fegato transaminases (ALT, GGT, LEGGE).

Dal sistema respiratorio: spesso - tosse; Raramente - bronchospasm.

Dalla pelle e i tessuti sottocutanei: spesso - lesioni della pelle infettive.

Dal musculoskeletal e il tessuto connettivo: molto spesso - mal di schiena / il collo; Spesso - arthralgia; Raramente bursitis.

Dalla parte dei reni e la distesa urinaria: spesso - infezioni di distesa urinarie; Poco frequente - l'impulso improvviso di urinare.

Da parte del sistema riproduttivo e le ghiandole mammarie: spesso - una violazione del ciclo mestruale, un sanguinamento uterino.

Altro: spesso - l'edema periferico, la concentrazione fibrinogen aumentata, ha aumentato il siero amylase l'attività.

In studi controllati dal placebo, il mal di schiena / il dolore del collo è stato annotato nel 14.6% di pazienti che ricevono laquinimod a una dose di 0.6 mg, e nel 8.3% di pazienti che ricevono il placebo. Il dolore grave è stato annotato nel 0.7% di ricezione di pazienti Laquinimod, e nel 0.5% di pazienti che ricevono il placebo.

In tre casi di mal di schiena con l'uso di laquinimod, sono stati descritti come reazioni sfavorevoli serie. La condizione dei due pazienti si è perfezionata dopo terapia sintomatica, il terzo paziente ha richiesto la terapia di fissazione al livello di L5-S1. Tutti i pazienti hanno continuato di partecipare allo studio.

La sindrome Budda-Chiari è stata registrata una volta in un paziente con un fattore di coagulazione V.

In prove cliniche, un aumento di attività transaminase epatica è stato annotato nel 9.3% di pazienti che ricevono laquinimod la terapia, rispetto a del 5.3% nel gruppo di controllo.

Un aumento clinicamente importante di attività di enzima epatica (di 3 pieghe più in alto che UGN) è stato annotato nel 4.7% di pazienti che ricevono laquinimod la terapia, più spesso in uomini. Nel 74% di pazienti l'attività di enzimi epatici è diminuita indipendentemente, nonostante la terapia continua. Non c'è stato aumento di fatto concomitante della concentrazione di bilirubin totale o diretto, nessun segno d'insufficienza epatica è stato annotato.

Nonostante deviazioni minori in emoglobina da normale, non c'è correlazione diretta tra la diminuzione in concentrazione di emoglobina in presa di pazienti Laquinimod.

Interazione

Il metabolismo di Laquinimod è effettuato principalmente con la partecipazione d'isoenzyme CYP3A4.

Con l'uso simultaneo di lachinimod e potente (eg itraconazole, ketoconazole, posaconazole, voriconazole, clarithromycin, erythromycin, telithromycin) o moderato (eg fluconazole, diltiazem, verapamil) gli inibitori d'isoenzyme CYP3A4, l'AUC di Laquinimod può aumentare. Eviti a lungo (più di 1 mese) l'uso di tali combinazioni.

Interazioni separate con inibitori d'isoenzyme CYP3A4:

- con applicazione simultanea con ketoconazole a una dose di 400 mg / il giorno durante 28 giorni in volontari sani, l'AUC di Laquinimod aumentò 3.1 volte senza cambiare il C max l'indice;

- con applicazione simultanea con fluconazole a una dose di 200 mg / il giorno durante 21 giorni in volontari sani, l'AUC di Laquinimod aumentò di 2.5 pieghe senza cambiare il C max;

- con uso di fatto concomitante con cimetidine a una dose di 1600 mg / il giorno durante 21 giorni in volontari sani, AUC e Cmax non è cambiato.

Se Laquinimod è usato con CYP3A4 isoenzyme inducers (eg carbamazepine, efavirenz, il fenobarbitale, phenytoin, rifabutin, rifampicin), la concentrazione di Laquinimod e, in seguito, la sua efficacia può esser ridotta, perciò, l'uso di queste combinazioni non è raccomandato.

Interazioni separate con inducers d'isoenzyme CYP3A4:

- con uso simultaneo con rifampicin a una dose di 600 mg / il giorno durante 21 giorni in volontari sani, l'AUC di Laquinimod diminuì di 5 pieghe senza cambiare il C max l'indice.

Interazione con altri farmaci

Substrati d'isoenzyme CYP1A2. Con uso simultaneo di caffeina con dosi ripetute di Laquinimod (0.6 mg) in volontari sani, AUC e C max di caffeina diminuita da 5 e 2 volte, rispettivamente. Laquinimod è inducer potente d'isoenzyme CYP1A2 e può condurre a una diminuzione segnata nella concentrazione nel plasma sanguigno del farmaco, che è metabolized dall'azione di questo isoenzyme. Usando Laquinimod con substrati CYP1A2 isoenzyme con un indice terapeutico stretto (per esempio, ropinirole, clozapine, theophylline), è necessario aggiustare la dose di substrati CYP1A2 isoenzyme e controllare lo stato clinico del paziente all'inizio dell'applicazione o quando Laquinimod è cancellato. All'inizio dell'applicazione di Laquinimod in questa combinazione, è necessario aumentare la dose di substrati d'isoenzyme CYP1A2 per mantenere la loro efficacia. Con l'annullamento di Laquinimod, la dose dei substrati CYP1A2 isoenzyme deve esser ridotta per prevenire un'overdose che può condurre allo sviluppo di reazioni sfavorevoli serie sulla parte di substrato di CYP1A2 isoenzyme.

Substrati d'isoenzyme CYP3A4. Ad applicazione simultanea di dosi ripetute di Laquinimod (0.6 mg) con midazolam in volontari sani, un aumento di midazolam AUC è stato osservato approssimativamente di 1.5 pieghe senza cambiare il C max di midazolam.

Laquinimod è un inibitore debole di CYP3A4 isoenzyme, che deve esser considerato quando usato concomitantly con farmaci con un indice terapeutico stretto.

Overdose

Nel corso di studi clinici, non c'è stata prova di un'overdose di laquinimod. Prendendo una dose che supera la dose raccomandata 4 volte (2.4 mg / il giorno), il profilo di sicurezza è rimasto simile al profilo di sicurezza in pazienti che prendono la dose raccomandata.

Trattamento: terapia sintomatica.

Itinerari di amministrazione

Dentro.

Precauzioni per la sostanza Laquinimod

L'uso di Laquinimod può esser accompagnato da un leggero, asymptomatic l'aumento di attività transaminase epatica (ALT, GGT, LEGGE), che può di solito succedere durante i 6 primi mesi di trattamento. Ritorni al livello iniziale di attività di solito succede tra 3 mesi con trattamento continuo.

In pazienti con insufficienza epatica severa (la classe C sulla scala di Bambino-Pugh), l'uso di Laquinimod è contraindicated.

In pazienti con insufficienza renale severa (La clausola creatinine <30 millilitri / il min / 1.73 m2), l'uso di Laquinimod è contraindicated.

Laquinimod è inducer potente di CYP1A2 isoenzyme del sistema cytochrome P450 e l'uso simultaneo con farmaci metabolized da CYP1A2 isoenzyme può condurre a una diminuzione segnata nella loro concentrazione del plasma.

Se Laquinimod è usato contemporaneamente con substrati di CYP1A2 isoenzyme con un indice terapeutico stretto, la regolazione di dose e l'osservazione clinica attenta del paziente all'inizio di trattamento con Laquinimod o con il suo annullamento possono esser richieste. All'inizio di trattamento Laquinimod, la dose del substrato CYP1A2 isoenzyme dovrebbe esser aumentata per mantenere la sua efficacia. Con il ritiro di Laquinimod, la dose del substrato d'isoenzyme CYP1A2 deve esser ridotta per prevenire l'overdose e, in seguito, lo sviluppo di reazioni sfavorevoli serie (vedi "l'Interazione").

Con l'uso simultaneo di Laquinimod e gli inibitori potenti o moderati di CYP3A4 isoenzyme, il Laquinimod AUC può aumentare. È necessario evitare prolungato (più di 1 mese) l'applicazione simultanea di Laquinimod e gli inibitori potenti o moderati di CYP3A4 isoenzyme (vedi "l'Interazione").

Con l'uso simultaneo di Laquinimod con inducers d'isoenzyme CYP3A4, la concentrazione di Laquinimod nel plasma sanguigno e la sua efficacia può diminuire. Non è raccomandato l'applicazione simultanea di Laquinimod con inducers d'isoenzyme CYP3A4 (vedi "l'Interazione").

Nel primo periodo dopo l'iniziazione di trattamento con Laquinimod, una diminuzione di asymptomatic nella concentrazione di emoglobina, di solito di una natura transitoria, senza richiedere la cessazione di Laquinimod o l'uso di terapia antianemica, può esser annotata.

L'influenza sulla capacità di guidare veicoli e i meccanismi. Gli studi speciali non sono stati condotti. Comunque, in caso di sviluppo di reazioni indesiderabili dalla parte del sistema nervoso centrale, la cura deve esser presa compiendo azioni che richiedono una concentrazione aumentata di attenzione e una velocità di reazioni psicomotorie.