Istruzione per uso: Insulina degludec + Liraglutide (Insulinum degludecum + Liraglutidum)

Gruppo farmacologico

Insulina in combinazione

La classificazione (ICD-10) di Nosological

Diabete di E11 "Non persona a carico d'insulina" mellitus

Diabete di Acetonuric, Decompensation di metabolismo di carboidrato, Diabete zucchero indipendente dall'insulina, il tipo 2 di zucchero di Diabete, il Diabete del Tipo 2, il diabete "Non persona a carico d'insulina", diabete insulino-dipendente di Noninsulina mellitus, diabete "Non persona a carico d'insulina" mellitus, resistenza d'Insulina, Insulina diabete resistente mellitus, Coma lactobacillus diabetico, Violazione di metabolismo di carboidrato, diabete del Tipo 2 mellitus, Diabete mellitus il tipo II, Diabete mellitus in età adulta, Diabete mellitus in vecchiaia, Diabete indipendente dall'insulina, Diabete mellitus il tipo 2, il tipo II di diabete indipendente dall'insulina Da zucchero

Caratteristiche

Una combinazione hypoglycemic, consistendo d'insulina degludec e liraglutide (prodotto dal metodo di biotecnologia di DNA recombinant (l'acido desossiribonucleico) l'utilizzazione della tensione Saccharomyces cerevisiae), che hanno meccanismi complementari di azione per migliorare il controllo di glycemic. Cosa analoga d'insulina funzionante a lungo.

Farmacologia

Azione farmacologica - hypoglycemic.

Meccanismo di azione

L'insulina degludec è un'insulina basale che, dopo l'amministrazione SC, forma multhexamers solubile la formazione di un magazzino nel grasso sottocutaneo, wherece c'è un assorbimento continuo e lento d'insulina nella circolazione del sangue, provvedendo un effetto hypoglycemic ultralungo, piatto e stabile di basso ogni giorno la variabilità.

L'insulina degludec chiaramente lega con il recettore d'insulina umano, provvedendo lo stesso effetto farmacologico che insulina umana.

L'effetto hypoglycemic d'insulina degludec è all'utilizzazione aumentata di glucosio da tessuti dopo l'obbligatoria d'insulina ai recettori di muscolo e celle grosse e l'inibizione simultanea di glucosio dal fegato.

Liraglutide è un analogo di GLP-1 umano con omologia del 97% a GLP-1 endogeno umano, che lega e attiva il recettore GLP-1. Il profilo di azione durevole di liraglutide con amministrazione n-to-c è provvisto da tre meccanismi: l'autoassociazione, che ha come conseguenza un assorbimento ritardato; Legando con albumina; la resistenza più alta a DPP-4 ed endopeptidase neutrale (NEP), che conduce a un aumento di T1 / 2 da plasma.

L'effetto di liraglutide è a causa di un'interazione specifica con i recettori GLP-1 e migliorare il controllo di glycemic diminuendo il glucosio di sangue di digiuno e dopo alimentazione. Liraglutide stimola la secrezione d'insulina e riduce la secrezione eccessivamente alta di glucagon in un modo dipendente dal glucosio. Con un aumento della concentrazione di glucosio nel sangue, la stimolazione di secrezione d'insulina e l'inibizione di secrezione glucagon succedono. Viceversa, durante ipoglicemia, il liraglutide riduce la secrezione d'insulina e non tocca con la secrezione di glucagon. Il meccanismo di glucosio di sangue calante è anche associato con un ritardo leggero di svuotamento dello stomaco. Liraglutide riduce il peso del corpo e il tessuto grosso da meccanismi che riducono la fame e riducono il consumo di energia.

Pharmacodynamics

La combinazione d'insulina degludec + liraglutide ha un profilo di pharmacodynamic stabile con una durata di azione che riflette la combinazione di profili individuali d'insulina degludec e liraglutide, che gli permette di esser amministrato una volta al giorno in qualsiasi momento, senza badare a immissione di cibo. Migliora il controllo di glycemic da abbassamento persistente di glucosio di sangue di digiuno e dopo alimentazione.

La diminuzione in concentrazione di glucosio postprandial è stata confermata in un seguito di 4 ore con una colazione standard a cui i pazienti con controllo di glycemic poco soddisfacente hanno partecipato con monoterapia metformin o terapia metformin unita a pioglitazone. La combinazione d'insulina degludec + liraglutide ebbe come conseguenza una diminuzione considerevolmente più pronunciata nell'aumento di postprandial di concentrazione di glucosio del plasma (avaro durante 4 ore rispetto a insulina). Confrontando la combinazione d'insulina degludec + liraglutide e liraglutide, i risultati vicini sono stati ottenuti.

Secrezione d'insulina / funzione di celle di beta pancreatiche

La combinazione d'insulina degludec + liraglutide migliora la funzione di celle di beta del pancreas rispetto a insulina degludec, come mostrato nel modello homeostatic per valutare la funzione di celle di beta del pancreas (la HOMA-beta). La secrezione d'insulina migliorata rispetto a d'insulina degludec fu dimostrata in una subanalisi di 4 ore con una colazione standard in cui i pazienti con controllo di glycemic cattivo furono trattati metformin trattò come monoterapia o in combinazione con pioglitazone durante 52 settimane.

Efficacia clinica e sicurezza

Aggiunta a farmaci hypoglycemic orali

Aggiunta a terapia di metformin nella forma di monoterapia o in combinazione con pioglitazone. L'efficacia e la sicurezza della combinazione d'insulina degludec + liraglutide in confronto a insulina degludec e liraglutide con tutti i farmaci una volta al giorno furono studiate in un di 26 settimane, randomized, controllate, l'etichetta aperta, lo studio di etichetta aperta con un periodo di proroga di 26 settimane coinvolgendo pazienti con diabete del Tipo 2 mellitus. La dose iniziale di una combinazione d'insulina degludec + liraglutide e insulina degludec fu 10 passi di dose e 10 unità rispettivamente, la dose fu aggiustata 2 volte alla settimana aumentando o diminuendo (2 insulina degludec le unità / 0.072 mg liraglutide) a una concentrazione di glucosio di plasma di obiettivo di 4-5 mmol / l in plasma di digiuno. In pazienti dal gruppo di liraglutide, la dose iniziale fu 0.6 mg, e un aumento della dose a una dose di manutenzione di 1.8 mg fu effettuato secondo un programma di aumento di dose fisso di 0.6 mg una volta alla settimana. La dose massima d'insulina degludec + liraglutide la combinazione è stata 50 passi di dose. Nell'insulina degludec il gruppo, la dose massima non è stata istituita.

Usando la combinazione d'insulina degludec + liraglutide, la diminuzione in HbA1c nella 26esima settimana fu il 1.9% rispetto al valore di linea di base, che mostra un'efficacia più alta rispetto a di liraglutide (la differenza il-0.64%, p <0.0001) e non meno l'Efficacia rispetto a d'insulina degludec (la differenza il-0.47%, p <0.0001). Il peso del corpo è stato ridotto in 0.5 kg con la combinazione d'insulina degludec + liraglutide, la differenza tra la combinazione d'insulina degludec + liraglutide e l'insulina degludec-2.22 kg (p <0.0001), che conferma un'efficacia più alta rispetto a d'insulina degludec. Usando la combinazione d'insulina degludec + liraglutide, una riduzione importante del rischio generale d'ipoglicemia è stata mostrata in confronto a insulina degludec. Si ha mostrato che usando la combinazione d'insulina degludec + liraglutide, la frequenza di sviluppo d'ipoglicemia nella gamma intera di valori di HbA1c è stata meno nell'uso d'insulina degludec.

80.6 Il % di pazienti che riceverono l'insulina degludec + liraglutide la combinazione portò a termine l'obiettivo HbA1c <il 7% dopo di 26 settimane di trattamento. Il risultato è stato statisticamente considerevolmente più grande che questo osservato sia per insulina degludec (il 65.1%) sia per liraglutide (il 60.4%), p <0.0001. La concentrazione di glucosio del plasma digiunante è diminuita da 9.2 a 5.6 mmol / L con la combinazione d'insulina degludec + liraglutide, da 9.4 a 5.8 mmol / L con insulina degludec, da 9 a 7.3 mmol / L con l'uso di liraglutide. La diminuzione è stata simile con la combinazione d'insulina degludec + liraglutide e insulina degludec, ma è stata considerevolmente più alta che con liraglutide (la differenza-1.76 mmol / l, p <0.0001). La dose d'insulina alla fine dello studio è stata 38 unità per la combinazione d'insulina degludec + liraglutide e 53 unità per insulina degludec (la differenza-14.9, p <0.0001).

Dopo di 26 settimane di terapia, il 60.4% di pazienti che riceverono l'insulina degludec + liraglutide la combinazione portò a termine l'obiettivo HbA1c <il 7% senza inveterato * gli episodi d'ipoglicemia. La proporzione di pazienti è stata considerevolmente più alta che nel gruppo d'insulina degludec (il 40.9%) e simile a questo nel gruppo di liraglutide (il 57.7%). L'incidenza di episodi inveterati d'ipoglicemia usando la combinazione d'insulina degludec + liraglutide è stata meno che con l'uso d'insulina degludec, senza badare a controllo di glycemic.

* L'ipoglicemia inveterata è definita come severa (l'episodio che richiede l'aiuto di altra persona) e / o mite (la concentrazione di glucosio del plasma <3.1 mmol / L, senza badare a sintomi).

L'indicatore della frequenza di sviluppo d'ipoglicemia grave, definita come un episodio che richiede l'aiuto di altra persona, fu 0.01 (2 pazienti di 825) per l'anno paziente di esposizione con l'uso d'insulina degludec + liraglutide, 0.01 (2 pazienti di 412) l'Insulina degludec e 0 (0 pazienti di 412) con l'uso di liraglutide. La frequenza di sviluppo d'ipoglicemia notturna è stata lo stesso usando la combinazione d'insulina degludec + liraglutide e insulina degludec.

In pazienti che hanno ricevuto la combinazione d'insulina degludec + liraglutide, nell'insieme, ci sono stati meno effetti collaterali da parte del tratto gastrointestinale che in pazienti che ricevono liraglutide. Questo può essere a causa di un aumento più lento della dose di liraglutide all'inizio di terapia con una combinazione d'insulina degludec + liraglutide rispetto a di questo all'inizio di terapia con liraglutide.

L'efficacia e la sicurezza della combinazione d'insulina degludec + liraglutide persisterono fino alla 52esima settimana di terapia. La diminuzione in HbA1s durante 52 settimane rispetto a del valore di linea di base fu il 1.84% usando la combinazione d'insulina degludec + liraglutide, la differenza rispetto a liraglutide è il-0.65% (p <0.0001) e il-0.46% rispetto a insulina Degludec (p <0.0001). Il peso del corpo è stato ridotto in 0.4 kg con la combinazione d'insulina degludec + liraglutide, la differenza rispetto a insulina degludec-2.8 kg (p <0.0001), e l'incidenza d'ipoglicemia inveterata è rimasta 1.8 eventi per esposizione di Anno paziente, sostenendo una riduzione importante del rischio d'ipoglicemia inveterata rispetto a d'insulina degludec.

Aggiunta a monoterapia con un farmaco dal gruppo di derivati sulfonylurea o una combinazione di metformin e derivati sulfonylurea. L'efficacia e la sicurezza della combinazione d'insulina degludec + liraglutide quando aggiunto a trattamento con il farmaco sulfonylurea come monoterapia o in combinazione con metformin sono state studiate in un di 26 settimane, randomized, uno studio controllato dal placebo, doppio cieco con il concetto di "trattamento allo scopo", in quale 435 diabete del Tipo 2 di pazienti mellitus, di quello che 289 ha ricevuto una combinazione d'insulina degludec + liraglutide. La dose iniziale della combinazione è stata dosi di 10 passi; La dose fu aggiustata 2 volte alla settimana aumentando o diminuendo da 2 passi della dose (2 unità d'insulina degludec / 0.072 mg di liraglutide) alla concentrazione di glucosio di plasma di obiettivo su uno stomaco vuoto di 4-6 mmol / l. Usando la combinazione d'insulina degludec + liraglutide, la diminuzione in HbA1s in settimana 26 fu il 1.45% rispetto a linea di base, che è più efficace che placebo (la differenza il-1.02%, p <0.0001). Il peso del corpo con la combinazione d'insulina degludec + liraglutide aumentato in 0.5 kg, la differenza tra la combinazione e il placebo è stato 1.48 kg (p <0.0001). Utilizzando una combinazione d'insulina degludec + liraglutide, un'incidenza statisticamente considerevolmente più alta d'ipoglicemia inveterata è stata osservata rispetto a di placebo (il 3.52% rispetto a del 1.35% di pazienti, un rapporto di 3.74, p <0.0001).

79.2 Il % di pazienti che riceverono l'insulina degludec + liraglutide la combinazione portò a termine l'obiettivo di HbA1c <il 7% dopo di 26 settimane di trattamento, rispetto a del 28.8% di pazienti che ricevono il placebo (p <0.0001). La concentrazione di glucosio del plasma digiunante è diminuita da 9.1 a 6.6 mmol / L con la combinazione d'insulina degludec + liraglutide, da 9.1 a 8.8 mmol / L con placebo (la differenza 2.3 mmol / L, p <0.0001). La dose d'insulina per la combinazione d'insulina degludec + liraglutide alla fine dello studio è stata 28 unità.

Il tasso di sviluppo d'ipoglicemia grave nell'anno paziente di esposizione fu 0.02 (2 pazienti di 288) con la combinazione d'insulina degludec + liraglutide e 0 (0 pazienti di 146) con placebo.

Trasferimento da terapia d'insulina basale

L'efficacia e la sicurezza della combinazione d'insulina degludec + liraglutide rispetto a d'insulina degludec una volta al giorno furono studiate in uno studio doppio cieco randomized di 26 settimane con il concetto di "trattamento allo scopo" il coinvolgimento di pazienti con diabete del tipo 2 mellitus con controllo di glycemic cattivo la terapia d'insulina in disparte Basale (20-40 unità) e metformin solo o in combinazione con un sulfonylurea / la preparazione di argilla. L'insulina basale e sulfonylureas / le preparazioni di argilla sono stati interrotti quando randomized. La dose iniziale di una combinazione d'insulina degludec + liraglutide e insulina degludec è stata 16 passi di dose e 16 unità, rispettivamente; La dose fu aggiustata 2 volte alla settimana aumentando o diminuendo da 2 passi della dose (2 unità d'insulina degludec / 0.072 mg liraglutide) alla concentrazione di glucosio di plasma di obiettivo su uno stomaco vuoto 4-5 mmol / l. La dose permessa massima dell'insulina di combinazione degludec + liraglutide è stata 50 passi della dose e insulina degludec - 50 unità.

La diminuzione in HbA1c alla fine dello studio rispetto al valore di linea di base usando la combinazione d'insulina degludec + liraglutide è stata il 1.9%, che mostra un'efficacia più alta rispetto a d'insulina degludec a una dose massima di 50 unità (la differenza del-1.05%, p <0, 0001). Il peso del corpo è diminuito in 2.7 kg con l'uso d'insulina degludec + liraglutide la combinazione, che indica una diminuzione importante nel livello d'insulina di degludec (la differenza-2.51 kg, p <0.0001), e il rischio generale d'ipoglicemia sviluppante fu lo stesso quando le Combinazioni applicate d'insulina degludec + liraglutide e insulina degludec, nonostante valori più bassi di HbA1c alla fine dello studio quando la combinazione fu usata.

60.3 Il % di pazienti che riceverono l'insulina degludec + liraglutide la combinazione portò a termine l'obiettivo HbA1c <il 7% dopo di 26 settimane di trattamento, rispetto a del 23.1% di pazienti che ricevono l'insulina degludec, p <0.0001. La concentrazione di glucosio del plasma digiunante è diminuita da 9.7 a 6.2 mmol / L con la combinazione d'insulina degludec + liraglutide e da 9.6 a 7 mmol / L con insulina degludec (la differenza-0.73 mmol / L, p <0, 05). La dose d'insulina sia per la combinazione d'insulina degludec + liraglutide sia per l'insulina deglucose alla fine dello studio è stata 45 unità.

Dopo di 26 settimane di terapia, l'obiettivo HbA1c <il 7% fu portato a termine nel 48.7% di pazienti senza episodi d'ipoglicemia inveterata, che fu considerevolmente più grande che nel gruppo d'insulina degludec (il 15.6%).

L'incidenza d'ipoglicemia grave è stata 0.01 (1 paziente di 199) con insulina degludec più liraglutide e 0 (0 pazienti di 199) con insulina degludec. La frequenza di sviluppo d'ipoglicemia notturna è stata lo stesso usando la combinazione d'insulina degludec + liraglutide e insulina degludec.

Altri dati clinici

Ipertensione arteriosa. In pazienti con controllo poco soddisfacente di glycemia contro metformin nella forma di monoterapia o in combinazione con pioglitazone, la combinazione d'insulina degludec + liraglutide ha ridotto la media TRISTE da Hg di 1.8 mm. Arte. Rispetto a di una diminuzione di Hg di 0.7 mm. Arte. Usando l'insulina degludec e a Hg di 2.7 mm. Arte. Usando liraglutide. In pazienti con controllo poco soddisfacente di glycemia, prendendo sulfonylureas nella forma di monoterapia o in combinazione con metformin, la riduzione è stata Hg di 3.5 mm. Arte. Usando una combinazione d'insulina degludec + liraglutide e Hg di 3.2 mm. Arte. (Millimetro di mercurio) con placebo. La differenza è stata statisticamente insignificante. In pazienti con controllo di glycemic poco soddisfacente contro terapia d'insulina basale, la diminuzione TRISTE avara è stata Hg di 5.4 mm. Arte. Usando una combinazione d'insulina degludec + liraglutide e Hg di 1.7 mm. Arte. Usando l'insulina degludec, una differenza statisticamente importante è stata Hg di-3.71 mm. Arte. (P = 0.0028).

Nausea. La proporzione di pazienti che riferirono di nausea in qualsiasi momento di terapia con la combinazione d'insulina degludec + liraglutide fu il meno di 4%; la Nausea è stata transitoria in la maggior parte pazienti.

Dati di sicurezza preclinici

Il programma di ricerca preclinico per insulina degludec / liraglutide incluse studi di tossicità fondamentali di fino a 90 giorni in una specie di animale (i ratti di Wistar). La tolleranza locale è stata valutata in conigli e porchi.

I dati preclinici basati su studi di tossicità di dose ripetuti non hanno rivelato nessun pericolo per esseri umani.

Le risposte locali in due studi di conigli e porchi sono state limitate a risposte incendiarie miti.

Gli studi usando una combinazione d'insulina degludec + liraglutide per valutare carcinogenesis, mutagenesis e disordini di fertilità non sono stati condotti. I dati seguenti sono basati sui risultati di studi individuali su insulina degludec e liraglutide.

Insulina Degludec

I dati preclinici si sono basati su studi di sicurezza farmacologici, la tossicità di dose ripetuta, la tossicità potenziale e riproduttiva cancerogena non ha rivelato nessun pericolo per esseri umani.

Il rapporto di attività metabolica e mitogenic d'insulina deglucose è simile a quella d'insulina umana.

Liraglutide

I dati preclinici basati su studi di sicurezza farmacologici, tossicità di dose ripetuta e genotoxicity non hanno rivelato nessun pericolo per esseri umani.

In uno studio di due anni su carcinogenicity in ratti e topi, i tumori delle C-celle di ghiandola tiroidea sono stati rivelati, che non ha condotto a un risultato letale. La dose nontossica in ratti non è istituita. Non furono osservate le scimmie che riceverono la terapia durante 20 mesi, lo sviluppo di questi tumori. I risultati ottenuti da studi di roditore sono quelli per il fatto che i roditori mostrano la sensibilità speciale al meccanismo specifico non-genotoxic mediato dal recettore GLP-1. Il significato dei dati ottenuti per una persona è basso, ma non può esser completamente escluso. L'apparizione di altri neoplasmi associati con la terapia non è stata annotata.

In studi di animale, non c'è stato effetto sfavorevole diretto di liraglutide su fertilità, ma c'è stato un aumento leggero dell'incidenza di prima morte embrionale con la dose più alta applicata. L'amministrazione di liraglutide nel mezzo del periodo gestational causò una diminuzione nel peso del corpo della madre e la crescita fetale con un effetto inspiegato sulle costole in ratti, e in conigli - le anormalità nella struttura dello scheletro. La crescita di neonati fu ridotta in ratti durante terapia con liraglutide, e questa diminuzione persistè dopo della fine di allattamento al seno nel gruppo che riceve dosi alte. Non si sa quello che ha causato una tale diminuzione nella crescita di ratti neonati: una diminuzione in consumo di latte da neonati all'effetto di GLP-1 o una diminuzione in produzione di latte da individui materni a causa di una riduzione della loro immissione calorica.

Pharmacokinetics

In generale, il pharmacokinetics d'insulina degludec e liraglutide con l'amministrazione d'insulina degludec + liraglutide la combinazione non è cambiato clinicamente considerevolmente rispetto a iniezioni individuali d'insulina deglucose e liraglutide.

Le proprietà pharmacokinetic della combinazione d'insulina degludec + liraglutide sono date sotto a meno che non indicato che i dati presentati sono ottenuti amministrando l'insulina degludec o liraglutide separatamente.

Suzione

L'esposizione totale d'insulina degludec è stata lo stesso dopo amministrazione di una combinazione d'insulina degludec + liraglutide e insulina degludec solo, mentre Cmax è stato 12% più alto. L'esposizione totale di liraglutide è stata lo stesso dopo amministrazione di una combinazione d'insulina degludec + liraglutide e liraglutide solo, mentre Cmax è stato più basso nel 23%. La differenza è stata considerata come clinicamente insignificante, poiché la dose iniziale dell'insulina degludec + liraglutide la combinazione e la regolazione di dose dipende dalla concentrazione di glucosio di obiettivo nel paziente particolare.

Basato sui risultati della popolazione il pharmacokinetic l'analisi, l'esposizione d'insulina degludec e liraglutide è aumentato di proporzione alla dose d'insulina degludec + liraglutide nella gamma di dose intera.

Il profilo pharmacokinetic della combinazione d'insulina degludec + liraglutide gli permette di esser amministrato una volta al giorno, e Css d'insulina degludec e liraglutide è portato a termine dopo di 2-3 giorni di amministrazione quotidiana.

Distribuzione

L'insulina degludec e liraglutide in gran parte legano con proteine di plasma sanguigno (> il 99% e> il 98%, rispettivamente).

Metabolismo

Insulina Degludec. Il guasto d'insulina degludec è simile a quella d'insulina umana; Tutti si sono formati metabolites sono inattivi.

Liraglutide. Durante 24 ore dopo l'amministrazione di una dose sola di [3H]-liraglutide a volontari sani, il componente principale nel plasma rimase lyraglutide immutato. Due metabolites sono stati scoperti (il 9% e il 5% del livello di radioattività totale nel plasma sanguigno). Liraglutide è metabolized endogenamente, allo stesso modo a grandi proteine, senza la partecipazione di qualsiasi organo specifico come il sentiero principale di escrezione.

Escrezione

T1 / 2 (la mezzovita) d'insulina degludec è approssimativamente 25 ore, T1 / 2 liraglutide sono approssimativamente 13 ore.

Gruppi pazienti speciali

Pazienti di età avanzata

Secondo i risultati di popolazione pharmacokinetic l'analisi di dati, compreso dati sulla combinazione d'insulina degludec + liraglutide in pazienti meno di 83 anni di età, l'età non ha avuto un effetto clinicamente importante sul pharmacokinetics della combinazione.

Genere

Secondo i risultati di popolazione pharmacokinetic l'analisi, il sesso non ebbe effetto clinicamente importante sul pharmacokinetics della combinazione d'insulina degludec + liraglutide.

Ethnicity

Secondo i risultati della popolazione pharmacokinetic l'analisi, che ha incluso dati su pazienti di Caucasoid, Negroid, la discesa asiatica e ispanica e indiana, ethnicity non ha un effetto clinicamente importante sul pharmacokinetics della combinazione d'insulina degludec + liraglutide.

Funzione di fegato deteriorata

Insulina Degludec. Non ci sono state differenze clinicamente importanti del pharmacokinetics d'insulina deglucal tra pazienti con funzione epatica deteriorata e individui sani.

Liraglutide. I pharmacokinetics di liraglutide sono stati valutati in pazienti con vari gradi di funzione di fegato deteriorata in uno studio di dose sola. Lo studio ha incluso pazienti con funzione di fegato deteriorata da mite (5-6 punti secondo classificazione del Bambino Pugh) fino a grado severo (> 9 punti secondo classificazione del Bambino Pugh). L'esposizione non è stata aumentata in pazienti con funzione epatica deteriorata in confronto a individui sani, così, una violazione di funzione di fegato non ha esercitato nessun effetto clinicamente importante sul pharmacokinetics di liraglutide.

Insufficienza renale

Insulina Degludec. Non ci sono state differenze clinicamente importanti del pharmacokinetics d'insulina deglucose tra pazienti con funzione renale deteriorata e soggetti sani.

Liraglutide. I pharmacokinetics di liraglutide sono stati valutati in pazienti con vari gradi di disfunzione renale in uno studio di dose sola. I pazienti con funzione renale deteriorata da mite (la Clausola calcolata creatinine 50-80 millilitri / il min) a severo (calcu lar creatinine <30 millilitri / il min) e i pazienti con stadio terminale di dialisi di esigenza di malattia renale cronica sono stati inclusi nello studio. Il disturbo di funzione renale non ha esercitato nessun effetto clinicamente importante sul pharmacokinetics di liraglutide.

Bambini

Gli studi sull'efficacia e la sicurezza della combinazione d'insulina degludec + liraglutide in bambini e adolescenti di età inferiore a 18 non sono stati condotti.

Indizi

La combinazione d'insulina degludec + liraglutide è indicata per portare a termine il controllo di glycemic in adulti con diabete del tipo 2 mellitus in combinazione con agenti hypoglycemic orali.

Controindicazioni

Ipersensibilità a insulina degludec o liraglutide; Contraindicated usano a causa di mancanza di dati su efficacia e sicurezza nei gruppi seguenti di pazienti: bambini meno di 18 anni di età; Periodo di gravidanza e allattamento al seno; arresto cordiaco cronico III-IV classe funzionale (secondo la classificazione NYHA); funzione di fegato deteriorata; funzione renale deteriorata di gravità severa; Diabete mellitus il tipo 1, ketoacidosis diabetico; malattia di viscere infiammatoria e gastroparesis diabetico.

Restrizioni per uso

I-II di classe di arresto cordiaco cronico secondo la classificazione NYHA (l'esperienza di uso è limitata); malattie di Ghiandola tiroidea; la pancreatite cronica in anamnesi (vedi "Precauzioni").

gravidanza e lattazione

L'esperienza clinica di usare una combinazione d'insulina degludec + liraglutide, l'insulina degludec o liraglutide in donne incinte è assente. L'uso di una combinazione d'insulina degludec + liraglutide durante gravidanza è contraindicated. Prevedendo o l'inizio di gravidanza, la terapia con una combinazione d'insulina degludec + liraglutide deve esser interrotta.

In studi su funzione riproduttiva in animali, non c'è stata differenza tra insulina degludec e insulina umana in termini di embryotoxicity e teratogenicity. La tossicità riproduttiva è stata mostrata in studi di animale su liraglutide (vedi Dati di Sicurezza Preclinici). Il rischio potenziale a esseri umani è sconosciuto.

L'esperienza clinica di usare la combinazione d'insulina degludec + liraglutide durante allattamento al seno è assente. Non è conosciuto o liraglutide o l'insulina il degloodec penetra in latte del seno umano. In connessione con la mancanza di esperienza di applicazione, la combinazione d'insulina degludec + liraglutide è contraindicated durante allattamento al seno.

In ratti, l'insulina deglutec penetra in latte del seno, la sua concentrazione in latte del seno è stata più bassa che in plasma sanguigno. In studi di animale, si ha dimostrato che la penetrazione di liraglutide e metabolites di una struttura simile in latte del seno sono bassi.

Effetti collaterali

Gli studi clinici sulla combinazione d'insulina degludec + liraglutide non hanno mostrato nessun aumento dell'incidenza di reazioni sfavorevoli specifiche rispetto ai componenti individuali della combinazione: insulina degludec e liraglutide. L'ipoglicemia e i disturbi gastrointestinali sono stati le reazioni indesiderabili il più frequentemente osservate durante terapia con una combinazione d'insulina degludec + liraglutide (vedi "Reazioni sfavorevoli scelte").

Le reazioni indesiderate associate con l'uso della combinazione d'insulina degludec + liraglutide sono elencate sotto in conformità con la classificazione di sistemi di organo e la frequenza di evento. Le categorie di frequenza di evento sono definite come segue: molto spesso (≥1 / 10); Spesso (da ≥1 / 100 a <1/10); Raramente (da ≥1 / 1000 a <1/100); Raramente (da ≥1 / 10000 a <1/1000); Molto raramente (<1/10000) e sconosciuto (la frequenza non può esser determinata dai dati disponibili).

Le reazioni non desiderate registrate durante la fase 3 hanno controllato giudizi

Dal sistema immunitario: raramente - alveari; Raramente - ipersensibilità; Sconosciuto - anaphylactic reazioni.

Dalla parte di metabolismo e nutrizione: molto spesso - ipoglicemia; Spesso - appetito diminuito; Raramente - disidratazione.

Dal tratto gastrointestinale: spesso - nausea, diarrea, vomito, stitichezza, dispepsia, gastrite, dolore addominale, vanità, gastroesophageal riflusso, gonfiarsi; Sconosciuto - pancreatite (compreso pancreatite necrotizing).

Dalla pelle e i tessuti sottocutanei: raramente - eruzione, prudendo; Raramente - ha acquisito lipodystrophy.

Disordini generali e disordini nel sito d'iniezione: spesso - reazioni nel sito d'iniezione; edema periferico poco frequente.

Dati di laboratorio e strumentali: sconosciuto - il tasso cardiaco aumentato.

Reazioni indesiderabili individuali

Ipoglicemia. L'ipoglicemia può svilupparsi se la dose di una combinazione d'insulina degludec + liraglutide supera quello che è necessario. L'ipoglicemia grave può condurre a perdita di coscienza e / o le convulsioni, il deterioramento provvisorio o irreversibile di funzione cerebrale o perfino morte. I sintomi d'ipoglicemia tendono a svilupparsi improvvisamente. Possono includere il sudore freddo, la pelle pallida, la stanchezza, l'irritabilità o il tremore, l'ansia, la stanchezza insolita o la debolezza, la confusione, la concentrazione di difficoltà, la sonnolenza, la fame severa, il deterioramento visivo, il mal di testa, la nausea e le palpitazioni.

Reazioni allergiche. Le reazioni allergiche (manifestato da tali segni e sintomi come alveari, eruzioni, prudendo e / o la lingua e le labbra) sono state annotate con l'uso d'insulina degludec e liraglutide, i due componenti della combinazione. Parecchi casi di reazioni anaphylactic con tali sintomi supplementari come hypotension arterioso, palpitazioni, dispnea ed edema periferico sono stati annotati durante l'applicazione di postmarketing di liraglutide. Le reazioni di Anaphylactic possono potenzialmente essere la minaccia di vita.

Reazioni indesiderabili dal tratto gastrointestinale. In pazienti che ricevono la combinazione d'insulina degludec + liraglutide i pazienti, gli eventi gastrointestinali indesiderabili sono stati annotati, compreso nausea, diarrea, vomito, stitichezza, dispepsia, gastrite, dolore addominale, vanità, gastroesophageal il riflusso, gonfiarsi e l'appetito diminuito. Questi sintomi gastrointestinali non desiderati possono succedere più spesso durante l'iniziazione di terapia con la combinazione d'insulina degludec + liraglutide, e le loro manifestazioni di solito diminuiscono tra alcuni giorni o settimane con terapia continua.

Reazioni nel sito di amministrazione. I pazienti che ricevono l'insulina degludec + liraglutide la combinazione ebbero reazioni nel sito d'iniezione (l'ematoma nel sito d'iniezione, il dolore, l'emorragia, erythema, i noduli, la tumefazione, lo scoloramento, il prurito, hyperemia e compaction nel sito d'iniezione). Queste reazioni, di regola, sono state miti e transitorie e in la maggior parte casi sono stati risolti durante terapia continua.

Lipodystrophy. Nel sito d'iniezione il lipodystrophy può svilupparsi (compreso lipogypertrophy, lipoatrophy). L'attaccamento alle regole per cambiare il sito d'iniezione dentro un'area anatomica può aiutare a ridurre il rischio di sviluppare questa reazione.

Aumento del tasso cardiaco (il tasso cardiaco). In studi clinici usando la combinazione d'insulina degludec + liraglutide, ci fu un aumento del tasso cardiaco in confronto a linea di base da una media di 2-3 colpi per minuto (il colpo per minuto). Non sono stati istituiti gli effetti clinici a lungo termine del tasso cardiaco aumentato.

Interazione

Interazione di Pharmacodynamic

Gli studi su interazione con la combinazione d'insulina degludec + liraglutide non sono stati condotti.

Parecchie sostanze intaccano il metabolismo di glucosio e possono richiedere una combinazione di regolazione di dose d'insulina degludec + liraglutide.

La necessità di una combinazione d'insulina degludec + liraglutide riduce altri agenti hypoglycemic, gli inibitori di MAO (la monoammina oxidase), la beta nonselettiva adrenoblockers, gli inibitori ECCEZIONALI (angiotensin la conversione di enzima), salicylates, gli steroidi anabolici e i sulfanilamidi.

La necessità di una combinazione d'insulina degludec + liraglutide aumenta contraccettivi ormonali orali, thiazides, GCS (glucocorticosteroids), le preparazioni di ormone di tiroide, sympathomimetics, somatropin e danazol. I betabloccanti possono mascherare sintomi d'ipoglicemia.

Octreotide / lanreotide può entrambi aumentare o diminuire la necessità di una combinazione d'insulina degludec + liraglutide.

L'alcool e l'etanolo che contiene farmaci possono sia accrescere e ridurre l'effetto hypoglycemic della combinazione d'insulina degludec + liraglutide.

Interazione di Pharmacokinetic

In vitro, una capacità molto bassa di liraglutide e insulina degludec a interazioni pharmacokinetic con altri farmaci associati con il sistema cytochrome P450 e legando con proteine del plasma è stata mostrata. Un ritardo leggero di svuotamento gastrico con l'uso di liraglutide può intaccare l'assorbimento di medicazioni orali usate di concomitantly. Negli studi d'interazione, nessun ritardo clinicamente importante di assorbimento è stato dimostrato.

Warfarin e altri derivati coumarin. Nessuno studio d'interazione è stato condotto. L'interazione clinicamente importante con sostanze attive con solubilità bassa o indice terapeutico stretto, come warfarin, non può esser esclusa. Dopo aver iniziato la terapia con la combinazione d'insulina degludec + liraglutide in pazienti che ricevono warfarin o altri derivati coumarin, il monitoraggio più frequente di MHO è raccomandato.

Paracetamol. Liraglutide non ha intaccato l'esposizione totale di paracetamol dopo l'amministrazione di una dose sola di 1000 mg. La quantità di paracetamol fu ridotta nel 31%, e Tmax medio fu aumentato da 15 min. La correzione della dose con applicazione di fatto concomitante di paracetamol non è richiesta.

Atorvastatin. Liraglutide non ha cambiato l'esposizione totale di atorvastatin in una dimensione clinicamente importante dopo una dose sola di 40 mg atorvastatin. Perciò, la correzione della dose di atorvastatin quando usato in combinazione con liraglutide non è richiesta. Ad applicazione ëè ð àãëóòèäà Ñmàõ atorvastatin è stato abbassato sul 38%, e Tmàh medio è aumentato da 1 fino a 3 ch.

Griseofulvin. Liraglutide non ha cambiato l'esposizione totale di griseofulvin dopo una dose sola di 500 mg. L'età griseofulvin è stata aumentata nel 37%, mentre Tmax medio non è cambiato. La correzione della dose di griseofulvin e altri composti con solubilità bassa e potere in alto penetrante non è richiesta.

Digoxin. L'introduzione di una dose sola di 1 mg digoxin in combinazione con liraglutide ha condotto a una diminuzione in AUC digoxin nel 16% e una diminuzione di Cmax nel 31%. Il tempo medio per arrivare a Cmax fu aumentato da 1 a 1.5 ore. In vista di questi risultati, la correzione della dose di digoxin non è richiesta.

Lysinopril. L'uso di una dose sola di 20 mg lisinopril in combinazione con liraglutide ha condotto a una diminuzione in AUC di lisinopril nel 15%, una diminuzione di C max nel 27%. Tmax medio di lisinopril fu aumentato a partire da 6 a 8 ore. In vista di questi risultati, la correzione della dose di lisinopril non è richiesta.

Contraccettivi ormonali orali. Dopo aver applicato una dose sola di contraccettivo orale, il liraglutide ha condotto a una diminuzione in Cmax di ethinyl estradiol e levonorgestrel da 12 e il 13%, rispettivamente. Tmax di entrambi i composti sullo sfondo dell'uso di liraglutide fu aumentato prima di 1.5 ore. Non c'è stato effetto clinicamente importante sull'esposizione sistemica di ethinylestradiol o levonorgestrel. Così, l'effetto sull'effetto anticoncezionale nell'uso combinato di contraccettivi ormonali orali e liraglutide non è aspettato.

Incompatibilità

Le sostanze aggiunte alla combinazione d'insulina degludec + liraglutide nella forma di una soluzione per amministrazione SC possono causare la distruzione degli ingredienti attivi.

La combinazione d'insulina degludec + liraglutide nella forma di una soluzione per amministrazione SC non può esser aggiunta a soluzioni per infusione.

Questo farmaco non deve esser mescolato con altri prodotti medicinali.

Overdose

I dati su un'overdose di una combinazione d'insulina degludec + liraglutide sono limitati.

Sintomi: quando una dose d'insulina degludec + liraglutide è aggiunta alla dose che supera la dose richiesta, il paziente può prendere l'ipoglicemia.

Trattamento: l'ipoglicemia lieve può esser fermata da ingestione di destrosio o altri prodotti contenenti lo zucchero. Perciò, ai pazienti avvisano di sempre portare prodotti contenenti lo zucchero.

Gli episodi severi d'ipoglicemia, quando il paziente è incapace di aiutarsi, possono esser fermati in / il m o da / iniettando glucagon (0.5-1 mg) da una persona formata o / e iniettando una soluzione per destrosio da un professionista medico. È necessario in / in entrare in una soluzione di destrosio, se tra 10-15 minuti non c'è risposta all'introduzione di glucagon. Dopo restauro di coscienza al paziente è consigliato prendere il cibo ricco del carboidrato per profilassi di ricaduta.

Itinerari di amministrazione

Sottocutaneamente

Precauzioni

Ipoglicemia

L'ipoglicemia può succedere se una dose d'insulina degludec + liraglutide è aggiunta troppo grande nella necessità del paziente. A ipoglicemia può avere come conseguenza un pasto saltante o un'attività fisica attiva imprevista. Quando unito a un farmaco di sulfonylurea, il rischio d'ipoglicemia può esser ridotto riducendo la dose del farmaco sulfonylurea. Le malattie di fatto concomitante dei reni, il fegato o la malattia con surrenale, tiroide o ghiandola pituitaria possono richiedere un cambiamento nella dose d'insulina degludec + liraglutide. I pazienti con miglioramento importante del controllo di glycemia (per esempio, con terapia intensificata) possono provare un cambiamento nei precursori dei sintomi soliti d'ipoglicemia, su cui devono esser in modo adatto informati. In pazienti con corso prolungato di diabete mellitus, i precursori dei sintomi soliti d'ipoglicemia possono scomparire. Come con tutti i prodotti che contengono l'insulina basale, l'effetto prolungato di una combinazione d'insulina degludec + liraglutide può condurre a un ricupero ritardato dopo ipoglicemia.

Hyperglycaemia

L'introduzione di dosi inadeguate e / o la cessazione di terapia hypoglycemic può condurre allo sviluppo d'iperglicemia e, forse, lo sviluppo di coma hyperosmolar. In caso di cessazione di terapia con la combinazione d'insulina degludec + liraglutide, le istruzioni devono esser provviste per iniziare l'alternativa hypoglycemic la terapia. Inoltre, lo sviluppo d'iperglicemia può condurre a malattie di fatto concomitante, particolarmente infettive, e così causare un aumento della necessità di terapia hypoglycemic. Di solito i primi sintomi d'iperglicemia si sviluppano gradualmente, tra alcune ore o giorni. Questi includono la sete, urination frequente, la nausea, il vomito, la sonnolenza, la congestione e l'aridità della pelle, la bocca secca, la perdita di appetito, così come l'odore di acetone nell'aria esalata. Nella situazione d'iperglicemia severa, deve introdurre l'insulina funzionante modo corto. In mancanza di terapia, l'iperglicemia alla fine conduce allo sviluppo di coma hyperosmolar / ketoacidosis diabetico, che può condurre da morire.

Uso simultaneo di farmaci del gruppo thiazolidinedione e le preparazioni d'insulina

I casi di CHF nel trattamento di pazienti con thiazolidinediones in combinazione con preparazioni d'insulina sono stati riferiti, particolarmente se tali pazienti hanno fattori di rischio per CHF. Questo fatto deve esser preso in considerazione nominando la terapia di combinazione di pazienti con thiazolidinediones e una combinazione d'insulina degludec + liraglutide. Quando questa terapia di combinazione è prescritta, è necessario condurre un esame medico di pazienti per identificare segni e i sintomi di CHF, aumento di peso e la presenza di edema periferico. In caso di peggioramento di sintomi di arresto cordiaco in pazienti, il trattamento con thiazolidinediones deve esser fermato.

Disordini visivi

L'intensificazione di terapia d'insulina (un componente dell'insulina degludec + liraglutide la combinazione) con un miglioramento affilato di controllo di glycemic può esser accompagnata da un deterioramento provvisorio nelle manifestazioni di retinopathy diabetico, mentre un miglioramento prolungato di controllo di glycemic riduce il rischio di avanzamento di retinopathy diabetico.

La formazione di anticorpi

L'amministrazione di una combinazione d'insulina degludec + liraglutide può condurre alla formazione di anticorpi a insulina degludec e / o liraglutide. In casi rari, la formazione di anticorpi può ordinare una combinazione di regolazione di dose d'insulina degludec + liraglutide di prevenire lo sviluppo d'iperglicemia o ipoglicemia. In un numero molto piccolo di pazienti, la terapia di combinazione con insulina degludec + liraglutide può causare la formazione di anticorpi specifici a insulina degludec; Anticorpi che trasversale reagiscono con insulina umana o anticorpi a liraglutide. La formazione di anticorpi non è associata con una diminuzione nell'efficacia della combinazione d'insulina degludec + liraglutide.

Pancreatite acuta

L'uso di recettore GLP-1 agonists è stato associato con un rischio di prendere la pancreatite acuta. In studi clinici e uso di postregistrazione, relazioni di pancreatite acuta con l'uso di liraglutide, un componente dell'insulina degludec + liraglutide la combinazione è stato ottenuto. I pazienti devono esser informati dei sintomi caratteristici di pancreatite acuta. In caso di sviluppo sospettato di pancreatite, l'uso di una combinazione d'insulina degludec + liraglutide deve esser interrotto; Nel caso di conferma di pancreatite acuta, la terapia non deve esser ricominciata con una combinazione. La cura deve esser presa usando una combinazione in pazienti con pancreatite in storia.

Malattie di ghiandola tiroidea

In studi clinici usando il recettore di GLP-1 agonists, compreso liraglutide, l'insulina degludec + liraglutide la combinazione le reazioni di tiroide componenti, indesiderabili sono state annotate, compreso un aumento di concentrazione calcitonin nel sangue, il gozzo e il neoplasma di tiroide, particolarmente in pazienti con una malattia di Tiroide esistente. A questo proposito, la combinazione d'insulina degludec + liraglutide in questi pazienti deve esser usata con prudenza.

Malattia di viscere infiammatoria e gastroparesis diabetico

L'esperienza di usare la combinazione d'insulina degludec + liraglutide in pazienti con malattia di viscere infiammatoria e gastroparesis diabetico è assente. A questo proposito, l'uso di combinazione in tali pazienti è contraindicated.

Disidratazione

In studi clinici, i segni e i sintomi di disidratazione, compreso disfunzione renale e insufficienza renale acuta, sono stati annotati in pazienti che ricevono il recettore di GLP-1 agonists, incl. Liraglutide, un componente di una combinazione d'insulina degludec + liraglutide. I pazienti che ricevono una combinazione d'insulina degludec + liraglutide devono esser informati del rischio potenziale di disidratazione associata con effetti collaterali gastrointestinali e osservare che misure precauzionali prevengono hypovolemia.

Cuore Electrophysiology (QTc)

Gli studi sull'effetto della combinazione d'insulina degludec + liraglutide sull'intervallo QTc non sono stati compiuti. L'effetto di liraglutide su ripolarizzazione myocardial è stato studiato nello studio con la determinazione dell'intervallo QTc. Liraglutide all'atto di concentrazione di equilibrio quando amministrato a dosi quotidiane fino a 1.8 mg non ha condotto a un prolungamento dell'intervallo QTc. Per quanto riguarda insulina degludec, non c'è stata differenza statisticamente importante tra insulina degludec e la preparazione di referenza a cambiare la durata dell'intervallo QTc rispetto al valore di linea di base basato su analisi ECG in prove cliniche di 12 mesi.

Fertilità

L'esperienza clinica di usare la combinazione d'insulina degludec + liraglutide in merito a fertilità è assente. Se il paziente vuole diventare incinto, allora il trattamento con insulina degludec + liraglutide deve esser fermato.

Prevenzione d'introduzione erronea

I pazienti devono esser informati della necessità di controllare sempre l'etichetta sulla penna di siringa prima d'iniezione per evitare per caso di iniettare altro farmaco injectable per curare il diabete invece di una combinazione d'insulina degludec + liraglutide.

Gruppi pazienti speciali

Pazienti di età avanzata (≥65 anni). La combinazione d'insulina degludec + liraglutide può esser usata in pazienti anziani. La necessità ha aumentato il controllo di glycemic e la regolazione di dose individuale.

Insufficienza renale. Usando la combinazione d'insulina i degludec + liraglutide in pazienti con funzione renale deteriorata di grado mite o moderato, controllo di glycemic aumentato e regolazione di dose individuale sono necessari. L'uso d'insulina degludec + liraglutide in pazienti con funzione renale deteriorata, compreso pazienti con stadio terminale di malattia renale cronica, è contraindicated.

Violazione della funzione del fegato. Al momento, l'esperienza di usare la combinazione d'insulina degludec + liraglutide in pazienti con funzione di fegato deteriorata è limitata, e perciò il suo uso in questo gruppo di pazienti è contraindicated.

Bambini e adolescenti. L'uso della combinazione d'insulina degludec + liraglutide in bambini e adolescenti di età inferiore a 18 è contraindicated alla mancanza di dati di efficacia e di sicurezza.

Le popolazioni in cui nessuno studio è stato condotto

Gli studi di commutazione a una combinazione d'insulina degludec + liraglutide con terapia d'insulina basale in una dose> 40 unità non sono stati compiuti.

Gli studi della transizione da terapia con recettore GLP-1 agonists non sono stati condotti.

Gli studi usando una combinazione d'insulina degludec + liraglutide in combinazione con inibitori DPP-4, argilla o insulina prandial non sono stati compiuti.

L'influenza sulla capacità di guidare veicoli e i meccanismi. Quando l'ipoglicemia, la capacità di pazienti di concentrarsi e la velocità di reazione possono esser compromesse. Questo può essere pericoloso in situazioni dove questa capacità è particolarmente necessaria (per esempio, guidando veicoli o lavorando con meccanismi).

Ai pazienti devono avvisare di prendere misure per prevenire lo sviluppo d'ipoglicemia nella direzione di veicoli o lavoro con meccanismi. Questo è particolarmente importante per pazienti con una mancanza o una diminuzione nella gravità di precursori dei sintomi d'ipoglicemia o episodi frequenti d'ipoglicemia. In questi casi, la considerazione deve esser data alla desiderabilità di guidare un veicolo o compiere un tal lavoro.