Istruzione per uso: Ganirelix (Ganirelixum)

Nome chimico

N-Acetyl-3-D-alanyl-p-chloro-D-phenylalanyl-3-(2-naphthyl)-D-alanyl-L-seryl-L-tyrosyl-N6 (3-pyridinyl) - [(ethylamino) (Ethylimino) metile]-D-Lysyl-L-leucyl-N6 - [(ethylamino) (ethylimino) metile]-L-Lysyl-L-prolyl-D-alaninamide (come diacetate)

Gruppo farmacologico

Ormoni del hypothalamus, la ghiandola pituitaria, gonadotropins e i loro antagonisti

La classificazione (ICD-10) di Nosological

N97 sterilità Femminile

La sterilità femminile in anovulation, la sterilità di Hyperprolactinemic, Hyperprolactinaemia con sterilità, sterilità Endocrina, Sterilità a causa di disfunzione hypothalamic-pituitaria, sterilità di Sterilità, Sterilità, Sterilità sullo sfondo di hyperprolactinaemia, sterilità Funzionale, il Matrimonio è sterile, la Sterilità di genesi ovarica, la Stimolazione della crescita di un bozzolo solo

Z31.1 inseminazione Artificiale

Recinto di uovo, ICSI (Iniezione di Sperma di Intra Cytoplasmic), stimolazione ovarica Controllata, superovulazione Controllata, superovulazione Controllata in inseminazione artificiale, Trattamento d'inseminazione, Fertilizzazione ovulazione artificiale, Prematura, Il programma IVF, Il programma di in fertilizzazione vitro, Superovulazione

Codice CAS124904-93-4

Caratteristiche

La Gonadotropin-liberazione di antagonista di ormone (GnRH). decapeptide sintetico con attività antagonistica alta contro GnRH naturale. L'acetato di Ganirelix è un derivato di GnRH naturale con sostituzioni di amminoacido a posizioni 1, 2, 3, 6, 8 e 10. È solubile in acqua.

Farmacologia

L'azione farmacologica è antigonadotropic.

Il rilascio pulsatile di GnRH stimola la sintesi e la secrezione di luteinizing e ormone stimolante il bozzolo. La frequenza di emissione LH nel mezzo e la fase follicular tarda è approssimativamente 1 espulsione per ora. Queste pulsazioni sono accompagnate da un aumento a breve scadenza di siero i livelli di LH. Nel mezzo del ciclo, un aumento importante di rilascio di GnRH conduce a un aumento del livello di LH, che inizia parecchi processi fisiologici, compreso ovulazione, la ripresa di meiosis nell'oocyte, luteinization. Luteinization conduce a un aumento del livello di progesterone nel siero con una diminuzione di fatto concomitante nel livello di estradiol.

L'acetato di Ganirelix competitivamente blocca i recettori di GnRH gonadotrophs dell'adenohypophysis. Causa l'inibizione reversibile rapida di secrezione gonadotropin endogena dalla ghiandola pituitaria senza stimolazione iniziale del loro rilascio. L'oppressione di secrezione LH è più pronunciata che soppressione di secrezione FSH. Dopo la fine dell'amministrazione di ganirelix, il livello di LH e FSH completamente ritorna ai valori iniziali tra 48 ore.

Il pharmacokinetics di acetato ganirelix fu valutato dalla sua amministrazione a una dose di 0.25 mg una volta ogni giorno durante 7 giorni a volontari femminili sani (n = 15). Dopo che l'amministrazione SC è rapidamente assorbita, Cmax è raggiunto approssimativamente durante 1 ora e è dopo un'amministrazione SC sola di 14.8 ± 3.2 ng / il millilitro. bioavailability assoluto dopo un'iniezione sola di 0.25 mg è il 91.1%, il volume di distribuzione è 43.7 ± 11.4 l. L'obbligatorio con proteine del plasma in vitro è il 81.9%. La concentrazione di equilibrio nel sangue è portata a termine dopo di 3 giorni di trattamento. Pharmacokinetics è dipendente dalla dose nella gamma di dose di 0.125-0.5 mg.

Uno studio sul metabolismo di acetato ganirelix mostrò che dopo amministrazione sola di sostanza radiolabeled a volontari femminili sani, il farmaco fu scoperto in plasma (il 50-70% di radioattività totale) fino a 4 ore dopo iniezione e in urina (le Dosi del 17.1-18.4%) fino a 24 ore. In feces in forma immutata non è scoperto, ma è determinato nella forma di 1-4 peptides e 1-6 peptides. Studiando l'escrezione di acetato ganirelix, si constatò che dopo iv l'iniezione di 1 mg di acetato 14C-ganirelix una media del 97.2% di radioattività fu trovata in feces e urina (il 75.1% e il 22.1%, rispettivamente) durante 288 ore dopo E l'escrezione urinaria è completata tra un periodo di 24 ore, mentre un'escrezione di riflessione di curva con feces emerge sull'altopiano 192 ore dopo iniezione.

T1 / 2 è stato 12.8 ± 4.3 ore per un'iniezione sola e 16.2 ± 1.6 ore per iniezioni multiple a volontari femminili sani (n = 15).

Ricerche cliniche

L'efficacia di acetato ganirelix è stata valutata in prove cliniche controllate con l'inclusione di pazienti con stato endocrino normale, così come le caratteristiche normali di ultrasuono pelvico. I criteri di esclusione dallo studio hanno incluso la sindrome di ovaia policistica, così come una riserva ovarica minore o la mancanza di ciò.

Gli studi clinici usarono recombinant follitropin la beta per iniezione, che fu amministrata di mattina, cominciando dal 2o - il 3o giorno del ciclo mestruale a una dose di 150 IU. La mattina del 7o - il 8o giorno del ciclo, cioè Cominciando dal 6o giorno dell'introduzione di recombinant FSH (rekFSH), ganirelix l'acetato fu amministrato, mentre la dose di re-FSHP fu aggiustata secondo la risposta individuale delle ovaie a stimolazione. L'introduzione di re-FSHP e ganirelix ha continuato finché almeno 3 bozzoli non sono arrivati a dimensioni di 17 mm o più, dopo quello che gonadotropin umano chorionic (hGH) è stato introdotto per la maturazione finale di bozzoli e l'introduzione di re-FSHP e ganirelix è stato fermato. Oocytes sono stati eliminati ed ECO (in fertilizzazione vitro) o ICSI (intracytoplasmic l'iniezione di sperma) compiuto.

In un multicentro, doppio cieco, randomized lo studio, la dose ottimale di farmaci aveva bisogno di prevenire il rilascio prematuro di LH in iperstimolazione ovarica controllata è stato identificato. Lo studio ha coinvolto 332 pazienti che si sono sottoposti a iperstimolazione ovarica controllata con l'uso di rexFSH. L'acetato di Ganirelix è stato usato a dosi di 0.0625 mg a 2 mg. Al momento di amministrazione di hGH, il livello di siero medio di LH diminuito con dose crescente di ganirelix e le mediane (nelle parentesi ha indicato il percentile 5-95) di livelli di siero di E2 (17 beta estradiol) è stato il 1475 (645-3720), 1110 (424-3780) E il 1160 (384-3910) pg / il millilitro a dosi di ganirelix 0.0625; 0.125 e 0.25 mg, rispettivamente. Le cime più basse di concentrazioni E2 di 823, 703 e 441 pg / il millilitro sono stati determinati a dosi più alte di acetato ganirelix 0.5; 1 e 2 mg, rispettivamente.

La frequenza più alta d'innesto di embrioni (il 21.9%) e l'inizio di gravidanza (il 25%) è stata osservata con un dosaggio di 0.25 mg ganirelix.

Un aumento a breve scadenza di LH non è stato pericoloso per portare a termine la gravidanza con l'uso di dosi di 0.125 mg ganirelix (3 di 6 pazienti) e 0.25 mg (1/1). Inoltre, nessuno dei pazienti con un aumento segnato di PH> 10 IU / l ha mostrato luteinization prematuro (il livello di progesterone del plasma valutato che supera 2 ng / il millilitro).

In un multicentro, un'etichetta aperta, randomized il giudizio valutando l'efficacia e la sicurezza di ganirelix (con l'inclusione di 463 pazienti che hanno ricevuto garnetrex a una dose di 0.25 mg), il rilascio di LH prematuro prima di hCG (un aumento di LH ≥ 10 IU / L con fatto concomitante l'aumento importante di Siero di progesterone più di 2 ng / il millilitro o una diminuzione importante in siero estradiol) è stato osservato nel meno di 1% di casi.

Carcinogenicity, mutagenicity, effetti su fertilità

Gli studi a lungo termine sulla tossicità di acetato ganirelix su animali per valutare il suo potenziale carcinogenicity non sono stati effettuati. Non ha indotto mutazioni nella prova di Ames (S.typhimurium ed E.coli) e le deviazioni chromosomal in vitro in una prova usando celle di ovaia di criceto cinesi.

Indizi

Inibizione di aumento massimo prematuro di secrezione LH in donne sotto iperstimolazione ovarica controllata in programmi di cura di sterilità usando tecnologie riproduttive assistite.

Controindicazioni

Ipersensibilità, incl. A GnRH o qualsiasi altra cosa analoga di GnRH, gravidanza o gravidanza sospettata.

gravidanza e lattazione

Contraindicated in gravidanza o gravidanza sospettata (prima che il trattamento, la gravidanza deve esser esclusa).

Quando l'acetato ganirelix fu amministrato a ratti incinti e conigli a partire da 7o giorno al breve termine, a dosi fino a 10 e 30 mcg / il giorno, rispettivamente (approssimativamente 0.4 e 3.2 volte la dose per esseri umani, basati sulla Superficie di area del corpo), ci fu un aumento della percentuale di riassorbimento dei figli. Non c'è stato aumento di disordini fetali. Non ci sono stati cambiamenti collegati al farmaco in fertilità, caratteristiche fisiche o comportamentali nei figli di ratti femminili che ricevono ganirelix l'acetato durante gravidanza e lattazione. L'effetto su riassorbimento fetale è una conseguenza di un cambiamento nel livello di ormone alle proprietà antigonadotropic del farmaco, che può condurre a perdita fetale in esseri umani (non deve esser usato in donne incinte).

La categoria di azione per feto da FDA è X.

Contraindicated in allattamento al seno (è sconosciuto se il farmaco penetra in latte del seno).

Effetti collaterali

Le reazioni sfavorevoli che sono state osservate in prove cliniche controllate completate a partire dal primo giorno di applicazione di acetato ganirelix (n = 794) a conferma di gravidanza da ultrasuono nel 1% di pazienti che usano farmaci e non sono state direttamente collegate a presa della medicazione.

Dolore addominale (gynecological) (il 4.8%), embrione / morte fetale (il 3.7%), mal di testa (il 3.0%), sindrome d'iperstimolazione ovarica (il 2.4%), vaginale sanguinante (il 1.8%), Reazioni nel sito d'iniezione (il 1.1%), nausea (il 1.1%), dolore addominale (gastrointestinale) (il 1.0%).

In postmarketing di studi, i casi rari di reazioni d'ipersensibilità sono stati annotati, compreso reazioni anaphylactoid dopo la prima dose.

Anomalie congenite

Secondo i risultati di studi clinicamente completati, di 283 neonati avuto pazienza le donne che usano ganirelix l'acetato, 3 ebbero anomalie congenite serie (compreso hydrocephalus / meningocele, omphaloceles) e 18 ebbe anomalie congenite meno severe (incl. Nevo, etichette della pelle, seno sacrale, hemangioma, torticollis / asimmetria di cranio, piede equino, le dita supplementari, subluxation del fianco, torticollis / palato alto, ernia ombelicale, ernia inguinale, hydrocele, testicolo senza incontrare opposizione, hydronephrosis. La connessione causale tra queste anomalie congenite e acetato di Ganirelix non è stata scoperta.

Interazione

L'uso con altri farmaci non è stato studiato sufficientemente, perciò, la probabilità d'interazione della droga non può esser esclusa.

Itinerari di amministrazione

PC.

Precauzioni

Può esser nominato solo da uno specialista con esperienza nella cura di sterilità.

In postmarketing di studi, i casi rari di reazioni d'ipersensibilità sono stati annotati, compreso reazioni anaphylactoid dopo la prima dose (vedi "Effetti collaterali").

Prima di terapia di avviamento, il paziente deve esser avvertito sulla durata di trattamento, la necessità di controllare procedure e il rischio di reazioni sfavorevoli possibili. Il medico generico essente presente deve esser informato sulle medicazioni che il paziente ha preso poco prima dell'inizio di trattamento o continua di prendere in parallelo con la prescrizione del farmaco.

La sicurezza e l'efficacia del farmaco non sono state istituite per donne che pesano meno di 50 kg o più di 90 kg.

In caso di corsi ripetuti di trattamento, il farmaco deve esser usato solo dopo una valutazione attenta del grado di rischio potenziale e l'efficacia di trattamento.