L'istruzione di usare: Fesoterodine (Fezoterodinum)

nome chimico

[2 - [(1 R)-3-(di (propan-2-ol) amino) - 1-phenylpropane]-4-(hydroxymethyl) phenyl] - 2-methylpropanoate (come fumarate)

Gruppo farmacologico

m Cholinolytics

La classificazione (ICD-10) nosological

Riflesso di N31.1 neuropathic vescica, non altrove classificata

hyperreflexia, Vescica Iperattiva, detrusor hyperreflexia, detrusor hyperreflexia

N39.3 urination Involontario

Incontinenza urinaria nelle donne, Anishuriya, l'incontinenza Urinaria

R32 l'incontinenza Urinaria inspecificato

giorno enuresis, instabilità di vescica di Idiopathic, incontinenza Urinaria, nocturia, Il disordine della vescica sphincter funzione, urination Spontaneo, forme Miste d'incontinenza urinaria, disordini Funzionali di minzione, disordini di minzione Funzionali, enuresis Funzionale nei bambini, Enuresis

R39.1 Altre difficoltà con minzione

urination frequente, ritenzione urinaria, strangury, flusso Ostruito di urina, Violazione di urination, Violazione di urination, Violazione di svuotamento di vescica, Violazione del deflusso di urina, urination Frequente, Anormalità di urination

CAS di codice 286930-03-8

Caratteristiche

Fesoterodine fumarate è una polvere bianca o quasi bianca; Facilmente solubile in acqua. Peso molecolare 527.66.

Farmacologia

Azione farmacologica - m cholinolytic.

Pharmacodynamics

Fesoterodine è un antagonista competitivo, specifico di recettori muscarinic. Fesoterodine riduce il numero di urination e gli episodi d'incontinenza urinaria imperiosa, aumenta il volume medio con urination.

Non cambia l'intervallo QT sull'ECG.

Electrophysiology del cuore. L'effetto di fesoterodine a una dose di 4 e 28 mg per intervallo QT fu valutato in un doppio cieco, randomized, controllato dal placebo e positivamente controllato (moxifloxacin 400 mg una volta ogni giorno) lo studio parallelo con trattamento quotidiano di uomini e donne all'età di 3 a 261 giorni 44 a 65 anni. I parametri di ECG furono misurati durante il periodo di 24 ore prima di dose, dopo la prima amministrazione e dopo la terza dose del farmaco. La dose di 28 mg fesoterodine è stata scelta perché questa dose, quando preso da metabolizers rapido secondo CYP2D6, conduce all'esposizione di un simile metabolite attivo a quello di metabolizers lenti per CYP2D6 che prende fesoterodine a una dose di 8 mg insieme con CYP3A4 blockers. Gli intervalli corretti QT (QTc) sono stati calcolati usando la correzione di Frederic e il metodo di correzione individuale. La sensibilità dello studio è stata confermata da proroga di QTc sotto l'azione di moxifloxacin.

L'analisi mostra che fesoterodine a dosi di 4 e 28 mg / il giorno non prolunga l'intervallo QT.

L'immissione di fesoterodine è associata con un aumento del tasso cardiaco, che è in correlazione con un aumento della dose. Nello studio descritto sopra, rispetto a di placebo, l'aumento avaro del tasso cardiaco associato con dosi di 4 e 28 mg / il giorno è stato 3 e 11 colpi / il minuto, rispettivamente.

In due studi della Fase 3 controllati dal placebo in pazienti con vescica iperattiva, l'aumento avaro del tasso cardiaco rispetto a di placebo è stato approssimativamente 3-4 colpi / il minuto a una dose di 4 mg fesoterodine / il giorno e 3-5 colpi / il minuto a una dose di 8 mg / il Giorno rispettivamente.

Fesoterodine è rapidamente e intensivamente hydrolyzed da plasma nonspecifico esterases al derivato 5-hydroxymethyl, metabolite principale farmacologicamente attivo che determina l'attività antimuscarinic di fesoterodine.

Pharmacokinetics

Assorbimento. Dopo ingestione, il fesoterodine non è scoperto nel plasma sanguigno a causa d'idrolisi rapida e intensiva con esterases nonspecifico. Bioavailability di metabolite attivo è il 52%. Dopo un'immissione orale sola o multipla di fesoterodine in dosi di 4 a 28 mg, le concentrazioni di metabolite attivo nel plasma sanguigno aumentano di proporzione alla dose. Tmax nel plasma sanguigno - circa 5 ore. Con immissione multipla non accumula.

Assorbimento. Dopo che l'immissione di fesoterodine è bene assorbita. A causa d'idrolisi rapida e vasta con esterases nonspecifico a metabolite attivo - 5-hydroxymethyl-tolterodine - il fesoterodine non è trovato nel plasma sanguigno. Bioavailability di metabolite attivo è il 52%. Dopo un'immissione orale sola o multipla di fesoterodine in dosi da 4 mg a 28 mg, le concentrazioni del plasma di metabolite attivo sono proporzionali alla dose. Tmax in plasma è raggiunto dopo di circa 5 ore. Con uso ripetuto, non si accumula.

Effetto del cibo. L'immissione del cibo non ha un effetto clinicamente importante sul pharmacokinetics di fesoterodine. In uno studio sugli effetti del cibo sul pharmacokinetics di fesoterodine in 16 volontari maschili sani, l'immissione di cibo di fatto concomitante ha aumentato l'AUC di metabolite attivo di fesoterodine nell'approssimativamente 19% e Cmax nel 18%. Fesoterodine può esser preso senza badare a immissione di cibo.

Distribuzione. metabolite attivo male lega con proteine di plasma sanguigno (l'approssimativamente 50%, principalmente con albumins e alpha1-acido glycoprotein).

Metabolismo. Dopo amministrazione orale, il fesoterodine è rapidamente e intensivamente hydrolyzed a metabolite attivo, che è più lontano metabolized nel fegato a carboxylated, carboxy-N-desisopropyl e N-deisopropyl metabolites con la partecipazione di CYP2D6 e CYP3A4 isoenzymes. Nessuno di questi metabolites contribuisce considerevolmente all'attività antimuscarinic di fesoterodine. I valori avari di Cmax e AUC di metabolite attivo sono stati 1.7 e 2.1 volte più in alto in pazienti con metabolizers lento da isoenzyme CYP2D6, rispettivamente, che in metabolizers rapido.

La variabilità di metabolismo CYP2D6. Cmax e AUC di metabolite attivo sono stati 1.7 e 2 volte più in alto in metabolizers lento per CYP2D6 (l'approssimativamente 7% di caucasici e il 2% di afroamericani), rispetto a di metabolizers rapido.

Escrezione. metabolite attivo è excreted principalmente attraverso i reni (l'approssimativamente 70%). È excreted attraverso i reni nella forma di metabolite attivo (il 16%), carboxymetabolite (il 34%), carboxy-N-desisopropyl metabolite (il 18%) e N-desisopropyl metabolite (il 1%); Una piccola quantità (il 7%) è excreted attraverso l'intestino. T1 / 2 di metabolite attivi dopo amministrazione orale di fesoterodine è approssimativamente 7 ore.

Dipendenza di parametri pharmacokinetics su alcuni fattori

Età e sesso. La correzione della dose del farmaco secondo l'età e il sesso di pazienti non è richiesta.

Bambini. I pharmacokinetics di fesoterodine in bambini non sono stati studiati.

Pazienti anziani. Dopo amministrazione orale di una dose sola di 8 mg fesoterodine, l'avaro (± SD) AUC e Cmax di metabolite attivo, tolterodine 5-hydroxymethyl - in 12 uomini anziani (l'età avara 67 anni) sono stati (51.8 ± 26.1) ng · h / millilitro E (3.8 ± 1.7) ng / millilitro, rispettivamente. Nello stesso studio, avaro (± SD) AUC e Cmax in 12 giovani (l'età avara 30 anni) sono stati (52 ± 31.5) ng · h / millilitro e (4.1 ± 2.1) ng / millilitro, rispettivamente. Il pharmacokinetics di fesoterodine non dipende considerevolmente da età (vedi «Precauzioni»).

Pavimento. Dopo un'immissione orale sola di fesoterodine a una dose di 8 mg, l'avaro (± SD) AUC e Cmax di metabolite attivo in 12 uomini anziani (l'età avara 67 anni) sono stati (51.8 ± 26.1) ng · h / millilitro e (3.8 ± 1,7) ng / millilitro, rispettivamente. Nello stesso studio, avaro (± SD) AUC e Cmax in 12 donne anziane (l'età avara 68 anni) sono stati (56 ± 28.8) ng · h / millilitro e (4.6 ± 2.3) ng / millilitro, rispettivamente. Il pharmacokinetics di fesoterodine non dipende considerevolmente da sesso.

Razza. Il pharmacokinetics di fesoterodine è stato esaminato in volontari maschili giovani, tra chi sono stati 12 rappresentanti di Caucasoid e 12 razze di Negroid, ciascuno che riceve una dose sola di 8 mg di fesoterodine. Avaro (± SD) AUC e Cmax di metabolite attivo - tolterodine 5-hydroxymethyl - in uomini della razza europea sono stati (73 ± 27.8) ng · h / millilitro e (6.1 ± 2.7) ng / millilitro, rispettivamente. Gli avari (± SD) AUC e Cmax di uomini neri sono stati (65.8 ± 23.2) ng · h / millilitro e (5.5 ± 1.9) ng / millilitro, rispettivamente. Il pharmacokinetics di fesoterodine non dipende considerevolmente dalla razza.

Funzione renale deteriorata. Quando la funzione renale di gravità mite e moderata (La clausola creatinine 30-80 millilitri / il min) gli aumenti, Cmax aumenta prima di 1.5 volte, AUC - prima di 1.8 volte. Con disfunzione renale severa (La clausola creatinine <30 millilitri / il min), Cmax aumenta 2 volte, AUC - 2,3 volte.

Funzione renale deteriorata. Quando la funzione renale di gravità mite e moderata (La clausola creatinine 30-80 millilitri / il min) gli aumenti, Cmax di metabolite attivo aumenta prima di 1.5 volte, AUC - prima di 1.8 volte in confronto a questi parametri in volontari sani. Con disfunzione renale severa (La clausola creatinine <30 millilitri / il min), Cmax aumenta 2 volte, AUC - 2,3 volte.

Violazione della funzione del fegato. Se la funzione di fegato è di gravità moderata (la classe B secondo classificazione di Bambino-Pugh), gli aumenti di Cmax prima di 1.4 volte, AUC - prima di 2.1 volte. Il pharmacokinetics di fesoterodine in pazienti con insufficienza epatica severa non è stato studiato.

Violazione della funzione del fegato. Se la funzione di fegato è di gravità moderata (la classe B secondo la classificazione di Bambino-Pugh), Cmax degli aumenti di metabolite attivi prima di 1.4 volte, AUC - prima di 2.1 volte in confronto a questi parametri in volontari sani. Pharmacokinetics di fesoterodine in pazienti con insufficienza epatica severa (la classe C secondo la classificazione di Bambino-Pugh) non è stato studiato.

Indizi

Terapia sintomatica della sindrome di una vescica iperattiva (urination frequente e / o impulsi obbligatori per urination, e / o incontinenza urinaria obbligatoria).

Controindicazioni

L'ipersensibilità, la ritenzione urinaria, le malattie gastrointestinali accompagnate da evacuazione ritardata di contenuti di stomaco, il glaucoma di angolo chiuso incontrollato, myasthenia gravis, la colite ulcerosa, i megadue punti tossici, l'insufficienza epatica severa (la classe C secondo classificazione di Bambino-Pugh), congiungono l'immissione di fesoterodine e gli inibitori forti di CYP3A4 isoenzyme in pazienti con deterioramento Severo o moderato di fegato o funzione renale, bambini e adolescenti meno di 18 anni di età.

Restrizioni all'uso

Le malattie che fa dell'ostruzionismo del sistema urinario che conduce allo sviluppo di ritenzione urinaria (eg BPH), le malattie che fa dell'ostruzionismo del tratto gastrointestinale (eg pyloric stenosis), gastroesophageal il riflusso e / o l'uso di fatto concomitante di farmaci che possono causare o esacerbare le manifestazioni di esophagitis (eg bisphosphonates orale), hanno diminuito motility gastrointestinale, la neuropatia, Controllata da glaucoma di angolo chiuso, ha deteriorato la funzione renale, ha deteriorato la funzione di fegato, l'uso simultaneo di attività media e alta con inibitori di CYP3A4 isoenzyme (unendo i suddetti fattori - la disfunzione renale, ha deteriorato la funzione di fegato, l'inibizione di CYP3A4 isoenzyme - l'esposizione supplementare possibile e la persona a carico della dose aumentano il Rischio di effetti collaterali causati da blocco di m cholinergic i recettori), l'applicazione simultanea con inibitori forti d'isoenzyme CYP2D6. Fesoterodine deve esser usato con prudenza in pazienti che corrono il rischio di prolungare l'intervallo QT (eg, hypokalemia, bradycardia, e l'amministrazione concorrente di farmaci che prolungano l'intervallo QT), e alla presenza di fatto concomitante la patologia cardiaca (in myocardial particolare ischemia, arrhythmia, CHF) che è particolarmente importante quando preso in parallelo con inibitori forti d'isoenzyme CYP3A4.

gravidanza e lattazione

La categoria di azione per feto da FDA è C.

Non sono stati condotti gli studi adeguati e rigorosamente controllati sull'uso di fesoterodine in donne incinte. L'uso di fesoterodine in gravidanza è possibile solo se l'effetto aspettato di terapia supera il rischio potenziale al feto.

Non si sa se fesoterodine è excreted nel latte di donne. Fesoterodine non deve esser usato durante allattamento al seno, tranne quando il vantaggio alla madre supera il rischio potenziale per il neonato.

Effetti collaterali

Le reazioni più comuni sono la bocca secca, la stitichezza, gli occhi secchi e la dispepsia.

Sotto sono le reazioni indesiderabili che succedono molto spesso (≥1 / 10); Spesso (≥1 / 100, ma <1/10) o raramente (≥1 / 1000, ma <1/100); Raramente (≥1 / 10000, ma <1/1000).

Dal sistema cardiovascolare: raramente - tachycardia, un sentimento di palpitazioni.

Dal sistema nervoso: spesso - capogiro, mal di testa; Raramente - perversione di gusto, sonnolenza.

Dalla parte dell'organo di vista: spesso - asciugano occhi, raramente - la vista velata.

Dalla parte dell'organo di udienza ed equilibrio: raramente - vertigine.

Dal sistema respiratorio: spesso - aridità nella gola; Raramente - dolore in laringe e faringe, tosse, aridità di cavità nasale mucosa.

Dal tratto gastrointestinale: molto spesso - aridità di mucosa orale; Spesso - dolore addominale, diarrea, indigestione, stitichezza, nausea, vanità; Raramente - gastroesophageal il riflusso, metta a disagio nell'addome.

Dalla parte del sistema urinario: spesso - dysuria; Raramente - ritenzione urinaria (compreso un sentimento di svuotamento incompleto della vescica, violazione di urination), difficoltà in inizio urination.

Dalla pelle e il tessuto sottocutaneo: raramente - eruzioni della pelle; pelle secca, pelle di prurito; Raramente - alveari, angioedema.

Altro: spesso - insonnia; Raramente - le infezioni di distesa urinarie, la stanchezza, hanno aumentato l'attività ALT; Aumento di attività GGTP; Raramente confusione. In studi clinici, i casi di attività aumentata di enzimi di fegato nel gruppo fesoterodine sono stati registrati alla stessa frequenza rispetto a di questo nel gruppo di placebo.

Risultati di prove cliniche

La sicurezza di fesoterodine è stata valutata in prove cliniche controllate delle Fasi 2 e 3, in cui 2859 pazienti con una vescica iperattiva sono stati inclusi, 2,288 di cui hanno ricevuto fesoterodine. Del numero totale di pazienti, 782 ricevè fesoterodine a una dose di 4 mg / il giorno, e 785 ricevè fesoterodine a una dose di 8 mg / il giorno in studi della fase 2 o 3 durante 8 o 12 settimane. Il circa 80% di questi pazienti prese fesoterodine durante più di 10 settimane in questi giudizi.

In totale 1,964 pazienti hanno partecipato a due studi di sicurezza e di efficacia di 12 settimane sulla fase 3 e l'etichetta aperta successiva ha fatto avanzare studi. In questi due studi combinati, 554 pazienti hanno ricevuto fesoterodine a una dose di 4 mg / il giorno, e 566 pazienti hanno ricevuto fesoterodine a una dose di 8 mg / il giorno.

In studi della Fase 2 e 3 controllati dal placebo messi in insieme, l'incidenza di eventi sfavorevoli seri in pazienti ha trattato il placebo, fesoterodine 4 mg, e 8 mg fesoterodine sono stati 1.9; 3.5 e il 2.9% rispettivamente. Tutti gli eventi sfavorevoli seri sono stati valutati dagli investigatori come senza rapporto o improbabili esser associati con il farmaco di studio, ad eccezione di quattro pazienti che ricevono fesoterodine, ciascuno di cui ha sviluppato uno degli effetti collaterali seri elencati: angina pectoris, dolore al petto, gastroenterite, proroga dell'intervallo QT a ECG.

L'effetto collaterale più frequente in pazienti che ricevono fesoterodine è stato l'aridità nella cavità orale. La frequenza di questo effetto è stata più alta in pazienti che prendono fesoterodine a una dose di 8 mg / il giorno (il 35%) che a una dose di 4 mg / il giorno (il 19%), rispetto a di placebo (il 7%). L'aridità nella bocca ha condotto a cessazione di trattamento a 0.4; 0,4 e il 0,8% di casi in pazienti che ricevono il placebo, fesoterodine 4 mg e 8 mg fesoterodine, rispettivamente. Tra le relazioni da pazienti su bocca secca, la maggior parte delle relazioni furono durante il primo mese di trattamento.

Il secondo effetto collaterale più comune è la stitichezza. L'incidenza di stitichezza è stata il 2% in pazienti che prendono il placebo, il 4% - fesoterodine a una dose di 4 mg / il giorno e il 6% - fesoterodine a una dose di 8 mg / il giorno.

Gli effetti collaterali commentarono in giudizi doppi ciechi, controllati dal placebo delle Fasi 2 e 3 con una durata di trattamento di 12 settimane

Gli effetti collaterali hanno commentato in pazienti che riceverono fesoterodine a dosi di 4 mg / il giorno (n = 554) o 8 mg / il giorno (n = 554) o il placebo (n = 566) durante 12 settimane; sono stati indicati gli effetti sfavorevoli annotati nell'almeno 1% di pazienti e superamento della frequenza di placebo.

Vicino al nome, l'incidenza di questo effetto collaterale è indicata con una dose di 4/8 mg fesoterodine, in parentesi - i dati simili nel gruppo di placebo.

Da parte della distesa digestiva: aridità nella cavità orale 18.8 / il 34.6% (il 7%), stitichezza 4.2 / il 6% (il 2%), indigestione 1.6 / il 2.3% (il 0.5%), Nausea 0.7 / il 1.9% (il 1.3%), dolore nell'addome superiore 1.1 / il 0.5% (il 0.5%).

Infezioni: infezione di distesa urinaria 3.2 / il 4.2% (il 3.1%), infezione di vie respiratorie superiore 2.5 / il 1.8% (il 2.2%).

Dalla parte degli occhi: occhi secchi 1.4 / il 3.7% (il 0%).

Da parte del sistema genitourinary: dysuria 1.3 / il 1.6% (il 0.7%), ritenzione urinaria 1.1 / il 1.4% (il 0.2%).

Da parte del sistema respiratorio: tossa 1.6 / il 0.9% (il 0.5%), l'aridità nella gola 0.9 / il 2.3% (il 0.4%).

Disordini generali: edema periferico 0.7 / il 1.2% (il 0.7%).

Dalla parte del sistema musculoskeletal: mal di schiena 2 / il 0,9% (il 0,4%).

Dalla parte del sistema nervoso centrale: insonnia 1.3 / il 0.4% (il 0.5%).

Dalla pelle: 0.7 avventati / il 1.1% (il 0.5%).

Cambiamenti in indicatori di laboratorio: un aumento di ALT 0.5 / il 1.2% (il 0.9%), un aumento di GGT 0.4 / il 1.2% (il 0.4%).

I pazienti anche riceverono fesoterodine durante fino a 3 anni in uno studio della fase 2 espanso aperto e due giudizi della fase 3 controllati. Secondo dati combinati da tutti i giudizi aperti, 857, 701, 529 e 105 pazienti riceverono fesoterodine durante almeno 6 mesi, 1 anno, di 2 anni e 3 anni rispettivamente. Gli effetti sfavorevoli osservati durante giudizi aperti lunghi sono stati simili a quelli osservati in studi controllati dal placebo di 12 settimane e hanno incluso la bocca secca, la stitichezza, gli occhi secchi, la dispepsia e il dolore addominale. Gli effetti collaterali più comuni - la bocca secca e la stitichezza - sono state in la maggior parte casi miti per moderarsi in gravità.

Gli effetti collaterali seri, forse associati con immissione fesoterodine e hanno annotato più di 1 volta durante uno studio di triennial aperto, includa il seguendo: ritenzione urinaria (3 casi), diverticulitis (3 casi), stitichezza (2 casi), sindrome d'intestino irritabile (2 casi), Proroga dell'intervallo QT sull'ECG (2 casi).

Postmarketing di esperienza

Dagli occhi: vista velata.

Dal CCC: palpitazione.

Disordini generali: reazioni d'ipersensibilità, compreso angioedema, con ostacolo di rotta aerea, edema facciale.

Dalla parte del sistema nervoso centrale: capogiro, mal di testa, sonnolenza.

Dalla pelle: urticaria, prudendo.

Poiché questi messaggi sono spontanei, la loro frequenza e rapporto di causa-e-effetto con immissione fesoterodine non possono esser in modo affidabile determinati.

Interazione

Interazione farmacologica

La prudenza deve esser esercitata quando l'amministrazione di fatto concomitante con fesoterodine di altro m holinoblokatorov (eg amantadine, tricyclic gli antidepressivi, alcun antipsychotics), t. Questo può condurre aumentato terapeutico e gli effetti collaterali (soprattutto, la stitichezza, l'aridità di mucosa orale, sonnolenza, ritenzione urinaria).

Fesoterodine può ridurre l'efficacia di farmaci che stimolano il motility del tratto gastrointestinale, come metoclopramide.

Farmaci di Antimuscarinic. L'uso combinato di fesoterodine con altri farmaci antimuscarinic che causano l'aridità nella bocca, la stitichezza, la ritenzione urinaria e altri effetti farmacologici anticholinergic può aumentare la frequenza e / o la gravità di tali effetti. Anticholinergics può potenzialmente modificare l'assorbimento di alcun concomitantly i farmaci usati a causa di effetti anticholinergic su motility gastrointestinale.

Interazione di Pharmacokinetic

All'atto di concentrazioni terapeutiche di metabolite attivo di fesoterodine non inibisce l'attività d'isozymes CYP1A2, CYP2V6, CYP2S8, CYP2C9, CYP2C19, di CYP2D6, CYP2E1 e CYP3A4, e non induce l'attività d'isozymes CYP1A2, CYP2V6, CYP2C9, CYP2C19 o CYP3A4. Così, la probabilità dell'influenza di fesoterodine sull'autorizzazione di farmaci metabolized con la partecipazione di questi enzimi è trascurabile.

Inibitori forti d'isoenzyme CYP3A4. Quando l'applicazione ketoconazole a una dose di 200 mg due volte al giorno per inibizione di 5 giorni osservò isoenzyme CYP3A4, avendo come conseguenza un aumento di Cmax e AUC di metabolite attivo di fesoterodine dopo aver ricevuto fesoterodine 2 di 8 mg e 2.3 volte rispettivamente a metabolizers rapido da isoenzyme CYP2D6 e In 2,1 e 2,5 volte per metabolizers lento su isoenzyme CYP2D6.

In inibitori forti riceventi paralleli d'isoenzyme CYP3A4 (eg atazanavir, clarithromycin, indinavir, itraconazole, ketoconazole, nefazodone, nelfinavir, saquinavir, telithromycin, ritonavir e tutti i regimi ritonavir-aumentati di terapia antiretroviral basata su inibitori di proburlone), la dose massima di fesoterodine non deve superare 4 mg.

Inibitori di CYP3A4 isoenzyme di attività moderata. Gli studi valutando l'effetto di inibitori di mezzo di attività CYP3A4 (eg amprenavir, aprepitant, diltiazem, erythromycin, fluconazole, fosamprenavir, verapamil, il succo di pompelmo) sul pharmacokinetics di fesoterodine, sono stati condotti. Comunque, in questo caso, anche si aspetta un aumento dell'esposizione di metabolite attivo di fesoterodine, sebbene fino a un grado minore che con l'immissione simultanea di inibitori forti di CYP3A4 isoenzyme.

Inibitori di CYP3A4. Quando l'applicazione comune di fesoterodine e ketoconazole (200 mg, 2 volte al giorno durante 5 giorni) - un inibitore potente di CYP3A4 - Cmax e AUC di metabolite attivo di fesoterodine aumentato da 2 e 2.3 volte, rispettivamente, dopo amministrazione orale di 8 mg fesoterodine da metabolizers CYP2D6 rapido. In metabolizers lento per CYP2D6, Cmax e AUC di metabolite attivo di fesoterodine aumentato da 2.1 e 2.5 volte, rispettivamente, con co-amministrazione di ketoconazole (200 mg due volte al giorno durante 5 giorni). Cmax e AUC sono stati 4.5 e 5.7 volte più in alto, rispettivamente, in individui che sono stati metabolizers lento per CYP2D6 e hanno ricevuto ketoconazole rispetto a soggetti chi sono stati metabolizers rapido per CYP2D6 e non hanno preso ketoconazole. In uno studio separato nell'uso combinato di fesoterodine con ketoconazole (200 mg 1 volta per giorno durante 5 giorni) C max e AUC di metabolite attivo di fesoterodine fu aumentato 2.2 volte in metabolizers rapido su CYP2D6 e 1.5 e 1.9 volte Rispettivamente in metabolizers debole per CYP2D6. Cmax e AUC sono stati 3.4 e 4.2 volte più in alto, rispettivamente, in individui che sono stati metabolizers lento per CYP2D6 e prendevano ketoconazole, rispetto a soggetti chi sono stati metabolizers rapido per CYP2D6 e non hanno preso ketoconazole.

L'effetto clinicamente importante di inibitori moderati di CYP3A4 sul pharmacokinetics di fesoterodine non è stato rivelato. In uno studio su interazione della droga che valuta l'uso combinato di un inibitore moderato di CYP3A4-fluconazole (200 mg due volte al giorno durante 2 giorni) con una dose sola di 8 mg di fesoterodine preso 1 ora dopo la prima dose di fluconazole durante giorno 1 dello studio, l'avaro (l'ambito di confidenza del 90%) di Cmax e AUC di metabolite attivo di fesoterodine fu l'approssimativamente 19% (il 11-28%) e il 27% (il 18-36%), rispettivamente.

L'effetto di inibitori deboli di CYP3A4 (eg, cimetidine) non è stato valutato; Non si aspetta che supererà l'effetto di inibitori moderati.

Induttori d'isoenzyme CYP3A4. Quando rifampicin è usato a una dose di 600 mg una volta al giorno, l'induzione d'isoenzyme CYP3A4 è annotata, che conduce a una diminuzione di Cmax e AUC di metabolite attivo di fesoterodine da 70 e il 75%, rispettivamente, dopo che 8 mg di fesoterodine sono amministrati oralmente. Il terminale T1 / 2 di metabolite attivo non è cambiato. L'induzione di CYP3A4 isoenzyme può condurre a una diminuzione nella concentrazione di fesoterodine sotto il livello terapeutico. L'ammissione insieme con inducers forte fesoterodine d'isoenzyme CYP3A4 (eg carbamazepine, rifampicin, il fenobarbitale, phenytoin, le preparazioni di Erba di san Giovanni perfumed) non è raccomandata.

Inibitori d'isoenzyme CYP2D6. L'amministrazione simultanea di fesoterodine con inibitori forti di CYP2D6 isoenzyme può condurre a un aumento di esposizione e il rischio di sviluppare eventi sfavorevoli. Può essere necessario ridurre la dose di fesoterodine a 4 mg.

Contraccettivi orali. Fesoterodine non tocca con la soppressione di ovulazione causata da contraccettivi ormonali orali. Alla presenza di fesoterodine, non ci sono stati cambiamenti in concentrazioni del plasma dei componenti di contraccettivi orali combinati che contengono ethinylestradiol e levonorgestrel.

Contraccettivi orali. L'interazione fu studiata in 30 donne sane che prendono contraccettivi orali che contengono 0.03 mg di ethinyl estradiol e 0.15 mg di levonorgestrel in uno studio d'incrocio con strada sopraelevata con 2 periodi. I pazienti sono stati randomized a concomitantly ricevono il placebo o fesoterodine (8 mg una volta ogni giorno) durante il 114esimo giorno del ciclo ormonale per 2 cicli consecutivi. I pharmacokinetics di ethinyl estradiol e levonorgestrel furono valutati durante il 13esimo giorno di ogni ciclo. Fesoterodine ha aumentato AUC e Cmax ethinylestradiol nel 1-3% e ha ridotto AUC e Cmax levonorgestrel nel 11-13%.

Warfarin. In uno studio trasversale scomponibile, 14 volontari maschili sani (18-55 anni di età) riceverono una dose orale sola di 25 mg warfarin o riceverono la stessa dose durante il terzo giorno dopo fesoterodine 1 volte al giorno durante 9 giorni a una dose di 8 mg. Rispetto all'uso di warfarin solo, Cmax e AUC di S-warfarin sono stati più bassi nel 4% ~, mentre Cmax e AUC di R-warfarin sono stati più bassi nell'approssimativamente 8% e il 6% quando preso concomitantly, non implicando nessun interazione pharmacokinetic importante.

Non ci sono stati statisticamente cambiamenti significativi nei parametri pharmacodynamic misurati dell'attività di anticoagulante di warfarin (MNmax, AUCMNO), solo una diminuzione leggera in MNOmax ~ il 3% è stata osservata quando unito all'uso di solo un warfarin.

Overdose

Sintomi: un'overdose di m holinoblokiruyuschih fondi, incl. Fesoterodine, può condurre allo sviluppo di effetti anticholinergic severi. In studi clinici, il fesoterodine si è mostrato per essere un farmaco al sicuro in dosi fino a 28 mg / il giorno incluso.

Trattamento: terapia sintomatica, lavage gastrico, amministrazione di carbonio attivato, ECG monitoraggio e correzione d'intervallo QT.

Con lo sviluppo di effetti anticholinergic centrali severi (eg le allucinazioni, l'esaltazione segnata), l'appuntamento di physostigmine è raccomandato. Con convulsioni o eccitazione pronunciata, i benzodiazepines sono prescritti. Quando il fallimento respiratorio è effettuato IVL. Con tachycardia, i betabloccanti sono usati. Quando l'urina è ritardata, la vescica è catheterized. Con mydriasis, le gocce per occhio con pilocarpine sono prescritte.

Itinerari di amministrazione

Dentro.

Precauzioni

Ci sono relazioni dello sviluppo di angioedema nell'uso di fesoterodine. In alcuni casi, questo effetto collaterale si è sviluppato dopo la prima dose di farmaci. Nel caso di sviluppo angioedema, il fesoterodine deve esser ritirato e la terapia adatta prescritta.

Angioedema. Ci sono relazioni di edema della faccia, le labbra, la lingua e / o la laringe prendendo fesoterodine. In alcuni casi, l'angioedema si è sviluppato dopo la prima dose. Angioedema, associato con ostacolo delle vie respiratorie superiori, può essere la minaccia di vita. Con lo sviluppo di angioedema, fesoterodine la terapia deve esser immediatamente interrotto e la terapia adatta e / o le misure per garantire che la rotta aerea patency deve esser effettuata immediatamente.

Prima dell'iniziazione di terapia fesoterodine, le cause organiche della sintomatologia devono esser escluse. Fino a oggi, la sicurezza e l'efficacia di fesoterodine in pazienti con neurogenic detrusor l'iperattività non sono state istituite.

Prima dell'appuntamento di fesoterodine, è necessario valutare altre cause di urination rapido (il trattamento in corso di arresto cordiaco o malattia renale). Se c'è infezioni della distesa urinaria, la terapia antibiotica adatta deve esser effettuata.

Infanzia. La sicurezza e l'efficacia di fesoterodine in bambini non sono state investigate.

Età anziana. Non c'è necessità di aggiustare la dose negli anziani. I pharmacokinetics di fesoterodine non sono considerevolmente intaccati da età.

Dei pazienti del 1567 che riceverono fesoterodine a una dose di 4 o 8 mg / il giorno in studi controllati dal placebo sull'efficacia e sicurezza di fesoterodine nelle fasi 2 e 3, 515 (il 33%) fu 65 anni di età o più vecchio e 140 (il 9%) all'età di 75 anni e più vecchio. In questi studi, non ci fu differenza della sicurezza o l'efficacia di fesoterodine tra pazienti più giovani che 65 anni di età e la gente 65 anni di età o più vecchio. Tuttavia, la percentuale di effetti sfavorevoli antimuscarinic, incl. La bocca secca, la stitichezza, la dispepsia, aumentò l'urina residua, il capogiro (solo a una dose di 8 mg), e l'infezione di distesa urinaria, fu più alta in pazienti all'età di 75 anni e più vecchia, rispetto a di pazienti più giovani.

Violazione della funzione del fegato. In insufficienza epatica severa (la classe C secondo la classificazione di Bambino-Pugh), l'uso di fesoterodine è contraindicated (vedi «Controindicazioni», «Pharmacokinetics»), t. Gli studi in questo gruppo di pazienti non hanno fatto. In pazienti con funzione di fegato deteriorata di gravità mite e moderata (la classe B secondo la classificazione di Bambino-Pugh), la regolazione di dose non è richiesta (vedi «Pharmacokinetics»).

Funzione renale deteriorata. In disfunzione renale severa (La clausola creatinine <30 millilitri / il min), non è consigliato prendere una dose di più di 4 mg fesoterodine. In pazienti con funzione renale deteriorata di gravità mite e moderata (La clausola creatinine da 30 a 80 millilitri / il min) (vedi «Pharmacokinetics»), la regolazione di dose non è richiesta.

Pavimento. La regolazione della dose secondo il sesso di pazienti non è richiesta.

Razza. La regolazione della dose in pazienti del caucasico e la razza di Negroid non è richiesta.

myasthenia pseudoparalitico gravis (myasthenia gravis). Fesoterodine deve esser usato con prudenza in pazienti con myasthenia gravis - una malattia caratterizzata da una diminuzione in attività cholinergic nella sinapsi neuromuscular.

Uso combinato con inibitori d'isoenzyme CYP3A4. Le dosi di fesoterodine più grande che 4 mg non sono raccomandate in pazienti che prendono inibitori forti di CYP3A4 (eg, ketoconazole, itraconazole, clarithromycin).

Alla presenza di inibitori moderati di CYP3A4 (eg erythromycin, fluconazole, diltiazem, verapamil e il succo di pompelmo), la regolazione di dose non è richiesta. Sebbene l'effetto di inibitori CYP3A4 deboli (eg cimetidine) non sia stato valutato in prove cliniche, un po' d'interazione pharmacokinetic è stata aspettata, sebbene meno che questo osservato con inibitori moderati di CYP3A4 (vedi «l'Interazione»).

Uso combinato con inibitori d'isoenzyme CYP3A4

L'uso combinato di fesoterodine e gli inibitori forti d'isoenzyme CYP3A4 in pazienti con severo (La clausola creatinine ≤30 millilitri / il min) e moderato (La clausola creatinine 30 a 50 millilitri / il min) sono contraindicated in funzione renale deteriorata o hanno deteriorato la funzione di fegato di gravità moderata. Fesoterodine deve esser evitato con inibitori forti di CYP3A4 in pazienti con disfunzione renale mite (La clausola creatinine 50 a 80 millilitri / il min) e il disordine di funzione di fegato mite.

L'uso simultaneo di fesoterodine con inibitori moderati di CYP3A4 deve esser evitato in pazienti con funzione renale deteriorata di grado severo o con funzione di fegato deteriorata di gravità moderata.

Con l'uso simultaneo di fesoterodine e gli inibitori moderati d'isoenzyme CYP3A4, i pazienti con mite per moderare l'insufficienza renale o un disordine di funzione di fegato mite non devono superare una dose di 4 mg.

In pazienti con fegato normale e la funzione di rene quando l'immissione combinata di inibitori forti d'isoenzyme CYP3A4 (compreso ketoconazole, itraconazole, clarithromycin) la dose quotidiana non deve superare 4 mg una volta al giorno; Quando amministrato con inibitori moderati di CYP3A4 (compreso erythromycin, fluconazole, diltiazem, verapamil, succo di pompelmo), una risposta individuale e tolerability di fesoterodine devono esser valutati prima di aumentare la dose.

L'influenza sulla capacità di guidare veicoli e usare la tecnologia sofisticata. La cura deve esser presa avanzando e lavorando con macchine allo sviluppo possibile di effetti collaterali come vista ridotta, capogiro e sonnolenza.

Influenza sul sistema nervoso centrale. L'immissione di fesoterodine è associata con effetti anticholinergic dal sistema nervoso centrale (vedi «Effetti collaterali»). Una varietà di effetti anticholinergic è stata riferita dal CNS, compreso come mal di testa, capogiro e sonnolenza. I pazienti devono esser controllati per scoprire segni di effetti anticholinergic dal CNS, particolarmente all'inizio di trattamento e con dosi crescenti. Deve esser avvisato pazienti per non guidare il veicolo e non lavora con attrezzature complesse finché non sanno come fesoterodine li intacca. Se il paziente sviluppa effetti anticholinergic dal sistema nervoso centrale, la considerazione deve esser data a riduzione della dose o arresto fesoterodine.

istruzioni speciali

Le targhe con rilascio prolungato di fesoterodine contengono il lattosio. Perciò, non possono esser prescritti a persone che soffrono di disordini metabolici congeniti rari: intolleranza a galactose, lactase insufficienza o glucosio-galactose malabsorption.