Istruzione per uso: Etelcalcetide (Etelcalcetidum)

Gruppo farmacologico di sostanza Calcitonin

Ormoni della tiroide e le ghiandole di paratiroide, i loro analoghi e gli antagonisti (compreso agenti di antitiroide) / 67 /

La classificazione (ICD-10) di Nosological

E21.1 hyperparathyroidism Secondario non altrove classificato

Hyperparathyroidism secondario

N18.9 insufficienza renale Cronica, inspecificata

Edema di genesi renale

La sindrome di immunodeficienza acquisita di Z49.1 che includono la dialisi extracorporeal

Hemodialysis, hemodialysis Cronico, circolazione di Extracorporeal, Trombosi di derivazione di hemodialysis

CAS di codice

1262780-97-1

Farmacologia

Azione farmacologica - kaltsimimimeticheskoe, riducendo il livello di ormone di paratiroide.

Pharmacodynamics

Meccanismo di azione. Etelcalketid è peptide sintetico, il calcio mimetic. Etalkalketid chiaramente lega con calcio recettori sensibili (CaSR) e causa la loro attivazione, che conduce a una diminuzione nella secrezione di ormone di paratiroide (PTH) dalle celle principali della ghiandola di paratiroide.

In pazienti su hemodialysis, una diminuzione nella concentrazione di PTH è in correlazione con la concentrazione di etalkalcetide nel plasma sanguigno. La riduzione della concentrazione di PTH è associata con una diminuzione di fatto concomitante nelle concentrazioni di calcio e fosfato nel siero di sangue.

Dopo un'amministrazione di bolo endovenosa sola di etalkalcetide, la concentrazione di PTH è rapida (tra 30 min). La gravità e la durata della diminuzione in concentrazione PTH aumentano con dose crescente. La riduzione di concentrazione PTH conduce a una diminuzione in concentrazione di calcio e limita l'aumento di concentrazione di fosfato dopo dialisi. Con IV amministrazione di bolo di ethalkalcetide 3 volte alla settimana, la diminuzione in concentrazione PTH persistè durante 6 mesi.

Dati di prove cliniche

Estetcalcetide è stato valutato in tre multicentro di 6 mesi, randomized, prove cliniche doppie cieche, controllate in pazienti con hyperparathyroidism secondario (GPT) in malattia renale cronica chi sono su hemodialysis. Etalkalcetide è stato anche studiato in un multicentro solo, lo studio incontrollato per valutare la sicurezza del trasferimento di pazienti con HGT secondario su hemodialysis da amministrazione orale dello zincalcetus a iniezioni iv di ethalkylcetide.

L'efficacia e la sicurezza di ethecalcetide in pazienti con GPT secondario con CRF che furono su hemodialysis 3 volte alla settimana furono valutate in due multicentro di 6 mesi, randomized, studi doppi ciechi, controllati dal placebo. In ciascuno degli studi, il punto finale primario fu rappresentato dal numero di pazienti che portarono a termine, durante il periodo di valutare l'efficacia di ridurre la concentrazione PTH in più di 30% rispetto al valore di linea di base. I punti finali secondari furono rappresentati dal numero di pazienti con un livello di PTH medio di ≤300 pg / il millilitro e un cambiamento di percentuale da linea di base durante il periodo di valutazione dell'efficacia di tali indicatori come la concentrazione di PTH, calcio corretto dall'albumina nel siero e il prodotto di fosforo di calcio (Circa × P).

In questi studi controllati dal placebo, in totale 1023 pazienti hanno partecipato (509 ha ricevuto etalkalcetide, 514 placebo ricevuto).

Le caratteristiche demografiche e le caratteristiche di linea di base di entrambi i gruppi in entrambi gli studi sono state comparabili. I risultati simili sono stati ottenuti negli studi: durante il periodo di valutazione dell'efficacia di ethecalcetide in confronto a placebo statisticamente considerevolmente aumentò il numero di pazienti che diminuirono la concentrazione di PTH media in più di 30% relativo al valore iniziale, il numero di pazienti con una concentrazione di PTH media <300 pg / il millilitro (La valutazione di efficacia secondaria), e anche causarono una diminuzione statisticamente importante nella concentrazione di PTH, calcio corretto dall'albumina, fosfato e Circa × P. La riduzione della concentrazione di PTH, calcio corretto dall'albumina, fosfato e Circa × P nel siero fu mantenuta durante 78 settimane. Ethylcalcetide ha causato una diminuzione in concentrazione PTH, senza badare al suo valore iniziale, la durata di dialisi il trattamento precedente con cinacalcet e l'uso di forme di sterol di vitamina D.

L'efficacia e la sicurezza di ethecalcetide sono state anche valutate in un di 6 mesi, randomized, cinakalcet-controllate, lo studio doppio cieco che coinvolge 683 pazienti con GPT secondario e CRF chi sono stati su hemodialysis. Ethylcalcetide non fu inferiore a cinacalcetes nel numero di pazienti con una diminuzione in concentrazione PTH avara> il 30% relativo al valore di linea di base durante il periodo di valutazione di efficacia. Etalkalcetide anche ha superato cynocalcet al punto finale secondario: tra pazienti a caso assegnati al gruppo ethalkylcetide, il numero di pazienti con una diminuzione in concentrazione PTH avara> il 50% durante il periodo di valutazione di efficacia fu più alto che nel gruppo di zincalcete. Le differenze statisticamente importanti tra i due gruppi furono assenti per il punto finale secondario, che valutò il numero medio di giorni per settimana con episodi di vomito o nausea durante le 8 prime settimane di trattamento.

Una stima dei cambiamenti nella concentrazione di calcio corretto dall'albumina nel siero trasferendo pazienti dallo zincalcetus a etalkalcetide è stata compiuta in 147 pazienti. I risultati hanno mostrato che il trattamento con ethecalcetid alla dose iniziale di 5 mg è al sicuro cominciare 7 giorni dopo l'abolizione del cinacalcet all'atto di una concentrazione di calcio corretto dall'albumina nel siero> 8.3 mg / dl al momento di trasferimento.

Pharmacokinetics

Suzione. In pazienti con CRF e GPT secondario chi richiedono hemodialysis, i pharmacokinetics di ethalkylcetide sono stati lineari e non sono cambiati durante tempo, dopo iv l'iniezione di una dose sola (5-60 mg) o dopo iv le dosi ripetute (2, 5-20 mg). Dopo iv l'introduzione, il kinetics di ethalkylcetide ha esposto un calo tri-esponenziale. Sullo sfondo d'infusione endovenosa 3 volte alla settimana alla fine di 3-4 ore di hemodialysis, la concentrazione di etalkalcetide nel plasma sanguigno si estese quasi lo stato di equilibrio in pazienti con CRF 4 settimane dopo l'inizio di trattamento, mentre cumulation osservato aumentato da 2-3 volte e T1 efficace / 2 fu 3-5 giorni. In pazienti con funzione renale normale, c'è un'eliminazione rapida di etalkalcetide, mentre in pazienti con CRF che richiedono hemodialysis, il hemodialysis diventa il modo principale di eliminare etalkalcetide.

Distribuzione. Nella popolazione pharmacokinetic il modello, Vss è stato approssimativamente 796 litri. Etalkalcetid prevalentemente lega con albumina di siero da covalent reversibile obbligatorio. La capacità di non-covalent che lega in ethecalcetid è bassa, e la frazione sciolta è 0.53. Il rapporto tra le concentrazioni di 14C-etalkalcetid in plasma sanguigno e sanguigno è circa 0.6.

Metabolismo. Ethylcetcide non è metabolized da isoenzymes del sistema cytochrome CYP450. Nel sangue, l'ethecalcetid si sottopone a biotransformation da scambio di disolfuro reversibile con thiols endogeno con la formazione predominante di si coniuga con albumina di siero.

L'esposizione di prodotti biotransformation in plasma sanguigno è stata approssimativamente 5 volte più alta che quello di ethalkylcetide, e l'AUC di prodotti biotransformation è stato comparabile al profilo di ethalkylcetide.

Escrezione. In pazienti con insufficienza renale cronica che hanno richiesto hemodialysis, il hemodialysis è diventato il modo principale di eliminare etalkalcetide. L'eliminazione efficace di etalkalcetid è successa con un'autorizzazione di hemodialysis di 7.66 l / h. Dopo amministrazione di una dose sola di radiolabeled etkalcetidide, pazienti con CRF e GPT secondario chi richiese hemodialysis, l'approssimativamente 60% di 14C-etalkalcetide fu trovato nel dialysate, e in urina e feces in totale, il 7% durante 175 giorni del periodo di raccolta.

Gruppi pazienti speciali

Fallimento di fegato. Gli studi di pharmacokinetic formali dell'uso di etalkalcetide in pazienti con insufficienza epatica non sono stati condotti. In vitro gli studi hanno mostrato che ethecalcetide non è un substrato, un inibitore o inducer di enzimi CYP450.

Insufficienza renale. Gli studi di pharmacokinetic formali dell'uso di etalkalcetide in pazienti con insufficienza renale da mite a severo non sono stati condotti. Le caratteristiche del pharmacokinetics di ethalkylcetide sono state compilate per pazienti con CRF su hemodialysis. Ethylcetcide è inteso per uso in pazienti con insufficienza renale cronica che sono su hemodialysis.

Peso del corpo, sesso, razza ed età. I risultati di popolazione pharmacokinetic l'analisi indicano che il peso del corpo (da 29 a 163 kg), il sesso, la razza e l'età (a partire da 20 a 93 anni) non influenza il pharmacokinetics di ethalkylcetide.

Età anziana. Il pharmacokinetics di ethecalcetid in pazienti 65 anni di età e più vecchio è simile a quello di pazienti meno di 65 anni di età.

Bambini. Tra pazienti meno di 18 anni di età, gli studi sul pharmacokinetics di ethalkylcetide non sono stati condotti.

Indizi

hyperparathyroidism secondario in pazienti con insufficienza renale cronica che sono su hemodialysis.

Controindicazioni

Ipersensibilità; Hypocalcemia (la concentrazione di calcio regolato dall'albumina nel siero di sangue è sotto il limite più basso di valori normali (vedi "Precauzioni"), la gravidanza, l'allattamento al seno, l'età a 18 anni.

gravidanza e lattazione

Gli studi controllati su ethalkylcetide con la partecipazione di donne incinte non sono stati condotti. In studi preclinici, non ci fu effetto su sviluppo fetale dall'embrione in ratti e conigli con ethalkalcetide endovenoso nel periodo di organogenesis all'atto di un'esposizione 1.8-4.3 volte più in alto che l'esposizione portata a termine in pazienti che ricevono ethalkalcetide quando amministrato in una dose 15 mg 3 volte alla settimana. All'atto di un'esposizione più alta (2.7-7 volte più in alto che l'esposizione in pazienti), la crescita fetale è stata rallentata, che è stato associato con tali manifestazioni tossiche nella femmina come hypocalcemia, il tremore, la perdita di peso e l'immissione di cibo. In studi di ratti durante sviluppo prenatale e post-parto, l'effetto su pubertà, neurobehavioral e funzioni riproduttive nei figli non fu rivelato all'atto di un'esposizione 1.8 volte più in alto che in pazienti che ricevono ethalkalcetide a una dose di 15 mg 3 volte alla settimana. All'atto di un'esposizione simile a questo in pazienti, c'è stato un aumento minimo della mortalità dei figli, un ritardo della coordinazione di consegna e una diminuzione provvisoria nel tasso di crescita post-parto, che è stata associata con tali manifestazioni tossiche nella femmina come hypocalcemia, il tremore, la perdita di peso e l'immissione di cibo. Gli studi in animali non sempre Le permettono di predire la risposta a un farmaco in esseri umani. Non si sa se etikaltsetid può avere un effetto negativo sul feto durante la sua amministrazione durante gravidanza, quindi il suo uso durante gravidanza è contraindicated.

Non si sa se ethecalcetid penetra in latte del seno. Gli studi in ratti hanno mostrato che 14C-etalkalcetid è excreted in latte in concentrazioni simili a quelli in plasma sanguigno. Molti farmaci penetrano in latte umano in esseri umani, dunque prendendo in considerazione le reazioni non desiderate che possono causare etalkalcetidone in neonati, una decisione deve esser presa per abolire il suo uso o allattamento al seno di arresto, valutando il vantaggio percepito di terapia continuante per la madre e il rischio possibile di effetti sfavorevoli sul neonato.

Funzione riproduttiva. Non ci sono dati sull'effetto di ethalkylcetide su funzione riproduttiva umana. In ratti, l'effetto su funzione riproduttiva non è stato osservato.

Effetti collaterali

Secondo dati sull'uso di etalkalcetide in pazienti in studi controllati dal placebo e in uno studio con controllo attivo, le reazioni sfavorevoli più comuni sullo sfondo di trattamento sono una diminuzione in concentrazione di calcio nel sangue, gli spasmi muscolari, la diarrea, la nausea e il vomito. In la maggior parte pazienti, questi eventi sono stati di gravità mite o moderata e sono stati di una natura provvisoria. La fine di trattamento a causa di reazioni sfavorevoli è successa principalmente a causa di una diminuzione nella concentrazione di calcio nel sangue, la nausea e il vomito.

Le reazioni indesiderabili che sono state identificate come almeno forse associato con il trattamento di ethecalcetid basato su dati probatori e la valutazione del rapporto di effetto della causa sono elencate sotto secondo la classificazione seguente: molto spesso (≥1 / 10); Spesso (≥1 / 100, <1/10); Raramente (≥1 / 1000, <1/100); Raramente (≥1 / 10000, <1/1000); Molto raramente (<1/10000).

Dalla parte di metabolismo e nutrizione: molto spesso - una diminuzione nella concentrazione di calcio nel blood1; Spesso - hypocalcemia1, hyperkalemia2, hypophosphatemia.

Dal sistema nervoso: spesso - mal di testa, paresthesia3.

Dal cuore: spesso - decompensation 1 CHF.

Dalla parte delle navi: spesso - hypotension arterioso.

Dalla distesa digestiva: molto spesso - nausea, vomito, diarrea.

Dal sistema musculoskeletal e il tessuto connettivo: molto spesso - spasmi muscolari; Spesso - myalgia.

Descrizione di reazioni sfavorevoli individuali

Hypocalcemia. Nel programma di studio clinico ethkalcetide, gli asymptomatic diminuiscono in concentrazione di calcio sotto 7.5 mg / dL, o la diminuzione di asymptomatic nella concentrazione di calcio corretta dall'albumina nella gamma di 7.5 a 8.3 mg / dL che ha richiesto il trattamento o lo studio è stato deciso di essere clinicamente importante, è stato registrato come una diminuzione in Calcio di concentrazione nel sangue. Una diminuzione nella concentrazione di calcio corretta dall'albumina sotto 8.3 mg / dL, accompagnato da manifestazioni cliniche, è stata registrata come hypocalcemia, indicando i sintomi oggettivi e soggettivi relativi. La maggior parte degli eventi presentati dalla diminuzione di asymptomatic in concentrazione di calcio nel sangue e hypocalcemia con manifestazioni cliniche sono stati miti o moderati in gravità. Nei dati messi in insieme di studi controllati dal placebo, la proporzione di pazienti che almeno una volta registrarono un siero la concentrazione di albumina di siero aggiustata dall'albumina di <7 mg / dl (il 7.6% nel gruppo di trattamento) fu più alta nel gruppo di ET che nel gruppo di placebo Etilkaltsetidom, il 3.1% nel gruppo di placebo), 7.5 mg / dL (il 27.1% nel gruppo ethealkylcetide, il 5.5% nel gruppo di placebo) e <8.3 mg / dl (78, il 6% nel gruppo di trattamento ethealkalcetide, il 19.4% nel gruppo di placebo). In questi studi, il 1% di pazienti nel gruppo di trattamento ethecalcetid e il 0% di pazienti nel gruppo di placebo hanno interrotto il trattamento a causa della "concentrazione di calcio di siero bassa indesiderabile".

Allungamento dell'intervallo QTc, causato da hypocalcemia. Nei dati messi in insieme di studi controllati dal placebo, la proporzione di pazienti con l'allungamento d'intervallo di QTcF massimo più grande che 60 ms relativo al livello di linea di base (il 1.2% nel gruppo ethecalcetide, il 0% nel gruppo di placebo) fu più alta nel gruppo di ET che nel gruppo di placebo. La proporzione di pazienti che ebbero QTcF massimo> 500 ms dopo l'esame iniziale (misurato prima della procedura di dialisi) fu il 4.8% nel gruppo di trattamento ethecalcetide e il 1.9% nel gruppo di placebo.

Decompensation di CHF (arresto cordiaco cronico). In una combinazione di studi controllati dal placebo, la proporzione di pazienti che ebbero il CHF decompensation l'esigenza di ricovero in ospedale fu il 2.2% nel gruppo di trattamento ethecalcetide e il 1.2% nel gruppo di placebo.

Interazione

Non ci sono dati sulle interazioni della droga pharmacokinetic di ethalkylcetide. In vitro, l'ethecalcetide non ha soppresso o ha indotto l'attività di cytochrome CYP450 isoenzymes e non è stato il loro substrato. In vitro, l'ethecalcetide non è stato un substrato per proteine dei trasporti di efflux e proteine di cattura (P-gp, BCRP, OAT1 e 3, OATP1B1 e 1B3, OST2, PERT1 e 2). In vitro, ethecalcetide anche non ha mostrato la capacità di inibire proteine di trasportatore comuni (P-gp, BCRP, OAT1, OAT3, OATP1B1, OATP1B3, OCT2 o pompa di esportazione di sali di bile).

Altri farmaci che riducono la concentrazione di calcio. L'uso simultaneo di altri farmaci che riducono la concentrazione di calcio nel siero di sangue ed ethalkalcetide può condurre a un rischio aumentato di hypocalcemia (vedi "Precauzioni").

Overdose

Non ci sono dati clinici sull'overdose di ethecalcetid. Per pazienti che ricevono la dialisi, l'etalkalcetide fu amministrato in una dose sola fino a 60 mg o in una dose multipla fino a 22.5 mg 3 volte alla settimana alla fine della procedura di dialisi.

Sintomi: può condurre a hypocalcemia con o senza manifestazioni cliniche e richiedere il trattamento.

Trattamento: sebbene etalkalcetid sia excreted in dialisi, il hemodialysis non è stato studiato come una terapia per la sua overdose. Per a condotta tempestiva stanziano interventi in caso di un'overdose, è necessario controllare la concentrazione di calcio di siero e osservare che il paziente identifica sintomi di hypocalcemia.

Itinerari di amministrazione

In / in (endovenosamente).

Precauzioni

Hypocalcemia

Etalkalcetid riduce la concentrazione di calcio di siero e può condurre allo sviluppo di hypocalcemia (vedi "Effetti collaterali"). Il trattamento con ethecalcetid non deve esser iniziato in pazienti con CRF che sono su hemodialysis, con una concentrazione di albumina di siero corretta dall'albumina più in basso che NGN (vedi Controindicazioni).

Segua il paziente per identificare hypocalcemia. Il controllo di calcio di siero in siero deve esser compiuto prima di terapia, tra 1 settimana dopo iniziazione di terapia o regolazione di dose, e ogni 4 settimane di trattamento. Le manifestazioni cliniche possibili di hypocalcemia includono paresthesia, myalgia, spasmi muscolari e convulsioni. Al paziente devono avvisare di consultare un dottore in caso di sintomi di hypocalcemia. Con una diminuzione clinicamente importante nella concentrazione di calcio corretto dall'albumina nel siero di sangue, è necessario effettuare misure puntate ad accrescimento della concentrazione di calcio nel siero di sangue.

Ventricular arrhythmia e proroga d'intervallo QT, causata da hypocalcemia

La riduzione della concentrazione di calcio nel siero di sangue può condurre a un allungamento dell'intervallo QT, che, a sua volta, può esser accompagnato dallo sviluppo di ventricular arrhythmia. In pazienti con sindrome di proroga QT congenita, proroga di storia di QT, proroga d'intervallo di QT o morte cardiaca improvvisa in storia di famiglia e altre condizioni profetiche di proroga d'intervallo QT e ventricular arrhythmia sviluppo, monitoraggio attento di concentrazione di calcio di siero Nel tempo di trattamento con ethecalcetid.

Convulsioni

La soglia di disponibilità convulsa può esser ridotta con una diminuzione importante nella concentrazione di calcio nel siero di sangue. In pazienti con disordini convulsi nella storia, il monitoraggio attento di concentrazione di calcio di siero durante trattamento con ethecalcetid deve esser fatto.

Decompensation di CHF

Riducendo la funzione del myocardium, il hypotension e il CHF può esser associato con una diminuzione importante nella concentrazione di calcio nel siero di sangue. In pazienti con CHF in storia (che può esser associato con una diminuzione in concentrazione di calcio di siero), il monitoraggio attento di calcio di siero nel corso di trattamento con ethecalcetid deve esser garantito.

Uso simultaneo con altri farmaci

I pazienti che ricevono ethalkalcetid non devono esser assegnati un cynocaletz. La loro applicazione simultanea può condurre allo sviluppo di hypocalcemia severo.

Etalkalketid deve esser amministrato con prudenza a pazienti che ricevono qualsiasi altro farmaco che riduce la concentrazione di calcio nel siero di sangue. I pazienti che ricevono altri farmaci che riducono la concentrazione di calcio nel siero devono esser accuratamente controllati.

Malattia di osso di Adynamic

Con soppressione prolungata della concentrazione di PTH sotto 100 pg / il millilitro, lo sviluppo di malattia di osso adynamic è possibile. Se la concentrazione PTH cade sotto la gamma di obiettivo raccomandata, è necessario ridurre la dose o cancellare la terapia con forme di sterol di vitamina D e / o ethalkalcetide. Dopo ritiro, la terapia è ripresa a dosi più basse per mantenere la concentrazione PTH dentro la gamma di obiettivo.

Gruppi pazienti speciali

Bambini. In bambini, la sicurezza e l'efficacia di ethalkylcetide non sono state istituite.

Pazienti anziani. Non ci sono state differenze clinicamente importanti di sicurezza ed efficacia tra pazienti 65 anni di età e pazienti più anziani e più giovani (> 8 e <65 anni). Non ci sono state differenze di concentrazioni del plasma di etalkalcetide tra pazienti 65 anni di età e pazienti più anziani e più giovani (> 8 e <65 anni). Di 503 pazienti che ricevono etalkalcetide in giudizi controllati dal placebo, 177 pazienti (il 35.2%) furono all'età di 65 anni e più anziani.

Fallimento di fegato. Ethylcalcetide non è esposto a metabolismo epatico, quindi si aspetta che il fallimento di fegato non avrà un effetto importante sull'escrezione di ethalkylcetide. L'effetto d'insufficienza epatica sul pharmacokinetics di ethecalcetide non è stato studiato.

Insufficienza renale. Etalkalcetid è indicato per pazienti su hemodialysis. L'effetto del grado di gravità d'insufficienza renale sul pharmacokinetics di ethecalcetide non è stato studiato.

Immunogenicity

La valutazione dell'immunogenicity di ethalkylcetide è stata effettuata per mezzo di uno studio immunologico basato su superficie plasmon la risonanza, che ha permesso la scoperta di anticorpi obbligatori a ethecalcetide. In studi clinici, gli anticorpi sono stati scoperti nel 7.1% (71 di 995) i pazienti con HTT secondario hanno trattato etalkalcetide fino a 6 mesi (il 80.3% di loro (57 di 71) dell'anticorpo sono stati scoperti all'Indagine iniziale).

Nessun cambiamento nel profilo di pharmacokinetic, la risposta clinica o la sicurezza profila alla presenza di anticorpi a ethecalcetide inizialmente presentano o sviluppato durante trattamento sono stati annotati. Se c'è un sospetto della formazione di anticorpi a ethecalcetide, che è accompagnato da effetti clinicamente importanti, è necessario decidere se si deve condurre una prova di laboratorio supplementare per scoprire anticorpi.

L'influenza sulla capacità di guidare veicoli e il lavoro con macchine. Gli studi sull'effetto di ethalkylcetide sulla capacità di guidare veicoli e il lavoro con meccanismi non sono stati effettuati.