Istruzione per uso: Cetrorelix (Cetrorelixum)

Nome chimico

N-Acetyl-3-D-alanyl-4-chloro-D-phenylalanyl-3-(2-naphthalenyl)-D-alanyl-L-seryl-L-tyrosyl-N (3-pyridinyl) (5 '(Aminocarbonyl)-D-ornithyl-L-leucyl-L-arginyl-L-prolyl-D-alaninamide

Gruppo farmacologico

Ormoni del hypothalamus, la ghiandola pituitaria, gonadotropins e i loro antagonisti

La classificazione (ICD-10) di Nosological

Z31.1 inseminazione Artificiale

Recinto di uovo, ICSI (Iniezione di Sperma di Intra Cytoplasmic), stimolazione ovarica Controllata, superovulazione Controllata, superovulazione Controllata in inseminazione artificiale, Trattamento d'inseminazione, Fertilizzazione ovulazione artificiale, Prematura, Il programma IVF, Il programma di in fertilizzazione vitro, Superovulazione

Codice di CAS

120287-85-6

Caratteristiche

L'acetato di Cetrorelix è decapeptide sintetico con ormone gonadotropin-rilasciante l'attività antagonistica (GnRH), un analogo di GnRH naturale con sostituzioni di amminoacido a 1, 2, 3, 6 e 10 posizioni. Solubile in acqua. Peso molecolare 1431.06.

Farmacologia

L'azione farmacologica è antigonadotropic.

GnRH stimola la sintesi e la secrezione di luteinizing e ormoni stimolanti il bozzolo da gonadotrophic adenohypophysis le celle. A causa di estradiol positivo (E2) il feedback nel mezzo del ciclo, il rilascio di aumenti di GnRH, conducendo a un aumento del livello di LH, che inizia parecchi processi, compreso ovulazione nel bozzolo dominante, la ripresa di meiosis in oocytes, aumento successivo di progesterone e luteinization.

L'acetato di Cetrorelix compete con GnRH naturale per legare con i recettori di membrana di celle pituitarie, con ciò controllando il rilascio di LH e FSH in un modo dipendente dalla dose. Con l'introduzione di una dose di 3 mg, la soppressione di secrezione LH comincia approssimativamente dopo di 1 ora, con 0.25 mg amministrati dopo di 2 ore, la soppressione di LH è mantenuta da terapia costante. La durata di azione di cetrorelix dipende dalla dose amministrata: dopo un'amministrazione sola di 3 mg, l'effetto dura durante almeno 4 giorni, per l'effetto di sostegno, 0.25 mg ogni 24 ore è necessario. L'acetato di Cetrorelix ha un effetto repressivo più pronunciato su LH che su FSH. Il rilascio iniziale di gonadotropins endogeno non succede, che è d'accordo con l'effetto antagonistico.

L'effetto di acetato cetrorelix sulla secrezione di LH e FSH è reversibile dopo cessazione di trattamento. Il livello di FSH non cambia usando cetrorelix nella gamma di dose usata per stimolazione ovarica controllata.

Durante trattamento ormonale per stimolare le ovaie l'ovulazione prematura può condurre all'apparizione di uova che non sono adatte per fertilizzazione. Ritardo di persona a carico della dose di Cetrorelix di sollevamento del livello di LH e, perciò, ovulazione prematura indesiderabile.

Pharmacokinetics

Rapidamente assorbito dopo amministrazione di SC, Cmax in plasma è portato a termine approssimativamente 1-2 ore dopo amministrazione. bioavailability assoluto con n / all'introduzione di donne sane - il 85%, legando con proteine del plasma (in vitro) - il 86%.

Parametri di Pharmacokinetic in donne sane dopo amministrazione di SC 3 mg una volta, 0.25 mg una volta e multiplo di 0.25 mg (tra 14 giorni), rispettivamente: Cmax - 28.5 (22.5-36.2); 4.97 (4.17-5.92) e 6.42 (5.18-7.96) ng / millilitro; Tmax - 1.5 (0.5-2) h; 1.0 (0.5-1.5) h e 1.0 (0.5-2) h; T1 / 2 - 62.8 (38.2-108) h; 5.0 (2.4-48.8) h e 20.6 (4.1-179.3) h; AUC-536 (451 - 636) ng · h / millilitro; 31.4 (23.4-42.0) ng · h / millilitro e 44.5 (36.7-54.2) ng · h / millilitro. Con un'iniezione sola di 3 mg, il volume di distribuzione è 1.16 l / il kg, l'autorizzazione del plasma totale è 1.28 millilitri / il min · kg. Durante il giorno di raccolta oocyte in pazienti che ricevono la terapia per stimolazione ovarica controllata, la concentrazione di cetrorelix fu approssimativamente lo stesso nel liquido follicular e il plasma. Con amministrazione successiva di 0.25 e 3 mg, la concentrazione del plasma di cetrorelix fu più bassa o più bassa nel giorno di raccolta oocyte e trasferimento di embrione.

È feso da peptidases, metabolite principale è (1-4) peptide. Dopo che gli sc l'amministrazione di 10 mg per uomini e donne, cetrorelix e una piccola quantità di peptides (1 - 9), (1-7), (1-6) e (1-4) sono trovati in bile dopo di 24 ore. In studi di vitro, il cetrorelix È Stato stabile in io e II fasi di metabolismo.

Dopo sc l'amministrazione di 10 mg di cetrorelix a uomini e donne, cetrorelix solo immutato è trovato nell'urina. Dopo di 24 ore, i cetrorelix e una piccola quantità di peptides (1-9), (1-7), (1-6) e (1-4) sono trovati nella bile. Il 2-4% della dose è excreted immutato in urina, il 5-10% è excreted con bile nella forma di cetrorelix e quattro dei suoi metabolites. Il solo 7-14% della dose totale è scoperto come cetrorelix immutato e il suo metabolites in urina e bile tra 24 ore. Il resto della dose non poteva esser isolato, perché l'Urina e la bile non furono raccolte durante più di 24 ore.

Gli studi di Pharmacokinetic in pazienti con fegato deteriorato e funzione renale, in bambini e pazienti anziani non sono stati condotti. Le differenze di Pharmacokinetic di razze diverse non sono state determinate. Non sono state scoperte le differenze di Pharmacokinetic tra pazienti sani e pazienti che ricevono la terapia puntata a stimolazione ovarica controllata.

Ricerche cliniche

In 5 studi clinici su acetato cetrorelix (2 studi in prove cliniche della Fase 2 e tre in prove cliniche della Fase 3), 732 pazienti all'età di 19 a 40 anni (l'età avara 32 anni) hanno partecipato. Il 95.5% dei soggetti è stato caucasico; il 4,5% - afroamericani, arabi, asiatici, eccetera. I pazienti con sindrome di ovaia policistica, funzione ovarica vuotata o ovaie nonfunzionanti, pazienti con lo stadio III-IV endometriosis sono stati esclusi dagli studi.

In questi studi, due regimi di dosatura sono stati studiati: dose sola e regimi di dosatura multipli. In prove cliniche della Fase 2, una dose sola di 3 mg fu istituita come minimamente efficace per inibire l'aumento prematuro di LH durante almeno 4 giorni. Nel modo di uso ripetuto, una dose di 0.25 mg è stata considerata di essere la meno efficace. Il grado e la durata di soppressione LH sono stati dipendenti dalla dose.

Due giudizi di prove cliniche della Fase 3 hanno confrontato l'efficacia di una dose sola di 3 mg e hanno ripetuto l'amministrazione di 0.25 mg; nel terzo studio, il cetrorelix è stato studiato solo nel regime di dose multipla di 0.25 mg. Dal 2o - il 3o giorno del ciclo mestruale normale, recombinant FSH o menopausal umano gonadotropin è stato amministrato per stimolare le ovaie. La dose di gonadotropins è stata scelta singolarmente. In uno studio su un regime di dose solo di cetrorelix, l'acetato 3 mg furono dati durante il giorno di stimolazione ovarica controllata quando un livello adeguato di estradiol (400 pg / il millilitro) fu raggiunto, di solito durante giorno 7 (tra 5-12 giorni). Se chorionic umano gonadotropin non fu amministrato tra 4 giorni dopo un'applicazione sola di 3 mg di acetato cetrorelix, 96 ore più tardi il farmaco fu amministrato a una dose di 0.25 mg ogni giorno fino al giorno di amministrazione di chorionic umano gonadotropin incluso.

Risultati dello studio

Oltre a casi di in fertilizzazione vitro (IVF) e iniezione di sperma intracellulare, una gravidanza è stata osservata dopo intrauterina in fertilizzazione vitro.

In cinque prove cliniche della Fase 3 e della Fase 2, 184 donne da 732 ebbero una gravidanza, compreso 21 gravidanze dopo il trasferimento di congelati - gli embrioni fatti scongelare.

In una dose sola di 3 mg cetrorelix, 9 pazienti hanno ricevuto una dose supplementare di 0.25 mg e 2 altri pazienti hanno ricevuto 2 dosi supplementari di 0.25 mg. In entrambi gli studi, il numero medio di giorni per l'immissione di acetato cetrorelix in un regime di dosatura multiplo fece una media di 5 giorni (tra 1-15 giorni). I casi d'intolleranza della droga nella forma di reazioni allergiche non sono stati osservati.

Carcinogenicity, mutagenicity, effetti su fertilità

Gli studi a lungo termine sul carcinogenicity di acetato cetrorelix su animali non sono stati condotti. L'acetato di Cetrorelix non ha esposto genotoxicity in vitro (la prova di Ames, la prova di HPRT con hypoxanthine-guanine phosphoribosyl transferase per mutazioni di gene in celle mammifere, chromosomal la prova di deviazione) e in vivo (chromosomal la prova di deviazione, la prova di micronucleo in topi). polyploidy causati in cultura di cella (fibroblasts del criceto cinese leggero), ma non nel V-79 fanno sondaggi alla ricerca e non in linfociti umani periferici colti e in vitro nella prova di micronucleo nella cultura di cella di polmone di criceto cinese fibroblasts. L'introduzione ad acetato di acetato cetrorelix femminile a una dose di 0.46 mg / il kg durante 4 settimane ebbe come conseguenza la sterilità assoluta, che persistè durante 8 settimane dopo cessazione del farmaco.

Prove di laboratorio

Nel 1-2% di pazienti che ricevono cetrorelix durante trattamento puntato a stimolazione controllata delle ovaie, un aumento triplo del livello di enzimi (ALT, AST, gamma-glutamyltransferase, APF) è stato annotato. Il significato clinico di questi dati non è stato determinato.

Durante la stimolazione delle ovaie da menopausal umano gonadotrophin cetrorelix, l'acetato non ebbe effetti importanti al livello di ormone (eccetto soppressione di livelli LH elevati).

Applicazione di sostanza di Cetrorelix

Prevenga l'ovulazione prematura durante trattamento puntato a stimolazione ovarica controllata seguita da raccolta oocyte e ha assistito attività riproduttive.

Controindicazioni

Ipersensibilità ad acetato cetrorelix, exogenous peptide ormoni, GnRH, cose analoghe di GnRH, gravidanza (presunto o confermato), periodo di lattazione, postmenopausal periodo, renale e / o insufficienza epatica.

Restrizioni

Non inteso per uso da donne 65 anni o più vecchio.

gravidanza e lattazione

L'acetato di Cetrorelix, amministrato a ratti durante i sette primi giorni di gravidanza a dosi fino a 38 μg / il kg (approssimativamente ex la dose terapeutica raccomandata per esseri umani, calcolati per area di superficie del corpo) non ebbe effetto sullo sviluppo di un uovo fertilizzato innestato. Comunque, una dose di 139 μg / il kg (approssimativamente quattro volte la dose umana) ha avuto come conseguenza il riassorbimento dell'uovo fetale e la perdita di postinnesto nel 100% di casi.

Con l'introduzione di acetato cetrorelix a partire dal 6o giorno di gravidanza e approssimativamente fino al tempo di consegna a ratti a una dose di 4.6 μg / il kg (la dose umana di 0.2 pieghe) e i conigli a una dose di 6.8 μg / il kg (0.4-dose di essere umano di Piega), il riassorbimento molto primo dell'uovo fetale e gli errori completi (la perdita di postinnesto totale) fu osservato. Il riassorbimento di feti in animali è una conseguenza logica di cambiamenti nel livello ormonale associato con le proprietà antigonadotropic di acetato cetrorelix, e di conseguenza, la perdita di feto è anche possibile in esseri umani. In animali con una gravidanza, un aumento del numero di casi di anomalie fetali non è stato osservato.

Contraindicated con gravidanza inveterata o sospettata (prima che il trattamento, la gravidanza deve esser esclusa).

La categoria di azione per feto da FDA è X.

Non si sa se l'acetato cetrorelix penetra in latte del seno. Poiché molti farmaci sono excreted in latte umano, e gli effetti di acetato cetrorelix su lattazione e / o i bambini si sono nutriti il latte del seno non sono stati studiati, non deve esser prescritto a donne che allatta.

Effetti collaterali

La sicurezza di acetato cetrorelix fu valutata in prove cliniche controllate in 949 pazienti che ricevono la terapia per stimolazione ovarica controllata, all'età di 19-40 anni (l'età avara 32 anni), il 94% di loro il caucasico. L'acetato di Cetrorelix è stato amministrato a una dose di 0.1 mg a 5 mg una volta o più volte. Reazioni sfavorevoli sistemiche dall'inizio di trattamento con acetato cetrorelix a conferma di gravidanza con ultrasuono, osservato nel 1% di pazienti: moderi a sindrome d'iperstimolazione ovarica severa severa (la sensazione di tensione e dolore addominale, vomito, diarrea, respiro di difficoltà) il 3.5% (N = 33), la nausea - il 1.3% (n = 12), il mal di testa - il 1.1% (n = 10).

Reazioni locali (di solito transiente, intensità media, a breve scadenza): rossore, erythema, emorragia sottocutanea, prurito, tumefazione. Durante postricerca di marketing, i casi rari di reazioni d'ipersensibilità sono stati annotati, compreso reazioni anaphylactoid.

In uno studio di indizi senza rapporto con sterilità (il cancro ovarico), una reazione anaphylactic severa seguita tossendo, l'eruzione, hypotension fu osservata in un paziente dopo di 7 mesi di trattamento con acetato cetrorelix a una dose di 10 mg / il giorno.

Nella Fase 3 dello studio clinico su acetato cetrorelix ci sono state 2 nascite di un bambino morto.

Anomalie congenite

Secondo i risultati di prove cliniche completate, 316 neonati da madri che usarono l'acetato cetrorelix ebbero le anomalie seguenti: uno dei gemelli ebbe anencephaly (morì 4 giorni dopo nascita), il secondo fu nato normale; Un bambino è stato nato con un difetto dell'interventricular septum e un bambino con glaucoma congenito bilaterale.

In quattro casi, la gravidanza è terminata con un aborto medico nella Fase 2 e la Fase 3 di uno studio su trattamento puntato a stimolazione ovarica controllata (c'è stato anormalità principali: ernia di diaphragmatic, trisomia 21 paia di cromosomi, la sindrome di Klinefelter, malformazioni multiple, trisomia 18 paia di cromosomi). In tre dei quattro casi, l'iniezione di sperma intracellulare è stata compiuta, il quarto metodo ha usato IVF.

Le piccole anomalie congenite hanno incluso: capezzoli supplementari, strabismo bilaterale, hymenal infezione, nevo congenito, hemangioma e sindrome QT prolungata. Il rapporto causale tra le anomalie descritte e l'immissione di acetato cetrorelix è sconosciuto. I fattori multipli, genetici e altri (compreso trattamento puntato a incentivazione delle ovaie, IVF, gonadotropins e il progesterone e non solo questi fattori) creano difficoltà in determinazione della causa.

Interazione

In studi in vitro una probabilità bassa d'interazione con farmaci metabolized con la partecipazione di cytochrome P450 o le reazioni di coniugazione di subire è stata annotata, ma è impossibile completamente escludere la possibilità di una tal interazione.

Overdose

I dati su overdose di acetato cetrorelix 0.25 e 3 mg in esseri umani non fanno. Le dosi sole fino a 120 mg sono stati bene tollerati da pazienti hanno trattato su indizi all'infuori di sterilità.

Itinerari di amministrazione

PC.

Precauzioni

L'acetato di Cetrorelix deve esser prescritto da un medico generico con esperienza nella cura di disordini riproduttivi. Prima di terapia di avviamento, il paziente deve esser avvertito sulla durata di trattamento, la necessità di controllare procedure e il rischio di reazioni sfavorevoli possibili. L'osservazione attenta di pazienti con ipersensibilità a GnRH dopo la prima iniezione è necessaria.

Nel caso di una sindrome d'iperstimolazione ovarica, il trattamento sintomatico (il riposo, gli elettroliti endovenosi o i colloidi, heparin la terapia) è compiuto.

Il sostegno della fase luteal (un'attività puntata a sostegno dell'inizio di gravidanza) deve esser condotto in conformità con la pratica generalmente accettata di attività riproduttive.

Alla mancanza di esperienza clinica di stimolazione ripetuta di ovulazione con il farmaco durante corsi ripetuti di trattamento deve esser usato con prudenza e solo dopo valutazione attenta del grado di rischio potenziale e l'efficacia di trattamento.