Istruzione per uso: Belatacept

Nome depositato del farmaco – Nulojix

Il nome latino della sostanza Belatacept

Belataceptum (genere. Belatacepti)

Gruppo farmacologico:

Farmaci di Immunosuppressive

La classificazione (ICD-10) nosological

Il Rene di T86.1 trapianta la morte e il rigetto: Reazione di rigetto acuto di un rene trapiantato; rigetto di tessuto refrattario in pazienti dopo allogeneic trapianto renale

Presenza di Z94.0 di rene trapiantato: trapianto di rene di Allogeneic; trapianto di rene di Allogeneic; Rene allograft; Allotransplantation del rene; Trapianto Renale

Caratteristiche della sostanza Belatacept

Mezzi di Immunosuppressive. Belatacept è una proteina solubile che consiste di un dominio extracellular modificato di antigene 4 T-linfociti cytotoxic (CTLA-4), in quale due amminoacidi (leucine in 104 posizioni per acido glutamic, alanine in 29 posizioni per tyrosine) Con parte del frammento di FC di IgG1 umano. Belatacept è una proteina recombinant ottenuta usando tecniche d'ingegneria genetica su cultura di cella mammifera isolata.

Farmacologia

Azione di modo - Immunosuppressive.

Pharmacodynamics

Belotacept in modo selettivo modula la chiave costimulatory il segnale richiesto per l'attivazione completa di T-linfociti. I T-linfociti attivati sono i mediatori principali della risposta immunologica al rigetto dell'organo trapiantato. Per completamente attivare T-linfociti, 2 segnali da celle presentanti l'antigene sono richiesti: il primo è per il riconoscimento di un antigene specifico da recettori di T-cella (il segnale 1); Secondo costimulatory (nonspecifico) fa segno legando CD80 e molecole CD86 espresse sulla membrana superficiale a recettori CD28 espressi sulla membrana di linfocita T. Beltacept chiaramente blocca l'interazione di CD28 con CD80 e CD86, in modo selettivo inibendo la chiave costimulatory il segnale richiesto per l'attivazione di linfociti T. Come risultato di modifica del frammento CTLA-4, il belatacept lega più attivamente con CD80 e molecole CD86 che la forma originale di CTLA4-IgG1. Questo permette di portare a termine il livello di immunosuppression necessario per sopprimere il rigetto d'innesto e prevenire la sua disfunzione.

In studi in vitro, il belatacept ha inibito la proliferazione di linfociti T e ha ridotto la produzione di cytokines (IL-2, interferon-γ, IL-4 e TNF-alfa). L'inibizione della risposta di T-linfociti all'antigene allogeneic è il fattore più importante che previene il rigetto di trapianto. In studi preclinici di trapianto renale in primati, belatacept nella forma di monoterapia o in combinazione con terapia standard considerevolmente ha aumentato la vita d'innesto rispetto a placebo, riducendo la produzione di anticorpi contro gli antigeni dell'organo di donatore.

Pharmacokinetics

Sotto sono i valori di parametri pharmacokinetic (i valori avari e gli ambiti di confidenza) in volontari sani dopo un'amministrazione sola di 10 mg / il kg (n = 15); Pazienti con un rene trapiantato dopo amministrazioni ripetute di 10 mg / kg1 (n = 14) e pazienti con un rene trapiantato dopo amministrazioni ripetute di 5 mg / kg2 (n = 14).

Cmax (mkg / millilitro): 300 ± 77 (190-492); 247 ± 68 (161-340) e 139 ± 28 (80-176).

AUC3 (mkg · h / millilitro): 26,398 ± 5175 (18964-40684); 22252 ± 7868 (13575-42144) e 14090 ± 3860 (7906-20510).

T1 / 2 (giorni): 9.8 ± 2.8 (6.4-15.6); 9.8 ± 3.2 (6.1-15.1) e 8.2 ± 2.4 (3.1-11.9).

Autorizzazione sistemica (millilitro / h / kg): 0.39 ± 0.07 (0.25-0.53); 0.49 ± 0.13 (0.23-0.7) e 0.51 ± 0.14 (0.33-0.75).

Vss apparente (l / kg): 0.09 ± 0.02 (0.07-0.15); 0.11 ± 0.03 (0.067-0.17) e 0.12 ± 0.03 (0.09-0.17).

1Dose 10 mg / il kg fu amministrato durante giorno 1 - il giorno di operazione, prima di trapianto; 5, 14 e 28 giorni dopo trapianto.

2 Una dose di 5 mg / il kg fu amministrata una volta ogni 4 settimane (± 3 giorni), cominciando alla fine della 16esima settimana dopo trapianto.

3For i pazienti con trapianto renale, l'AUC fu determinato dopo amministrazioni multiple a intervalli di 4 settimane.

Il pharmacokinetics di belatacept in volontari sani e pazienti con un rene trapiantato è stato comparabile. Con un'infusione endovenosa sola di volontari sani, c'è stato un aumento proporzionale dei valori di Cmax e AUC nella gamma di dose da 1 a 20 mg / il kg. La concentrazione di siero raggiunge lo stato di equilibrio nella 8a settimana quando amministrato nel primo periodo di posttrapianto e rimane stabile con terapia costante durante 6 mesi. Nella determinazione a 1, 4 e 6 mesi dopo trapianto, i valori di Cmin avari furono 22.7 (11.1-45.2); 7,6 (2,1-18) e 4 (1,5-6,6) μg / millilitro, rispettivamente.

Il pharmacokinetics di belatacept non è cambiato con il suo uso durante 1 anno dopo trapianto renale. C il min di belatacept fu mantenuto durante 5 anni dopo trapianto sullo sfondo del regime raccomandato di terapia con belatacept.

cumulation sistemico di belatacept nel corpo fu minimo con amministrazione ripetuta prolungata del farmaco in una dose di 5-10 mg / il kg a intervalli di 1 mese.

Pharmacokinetics in categorie speciali di pazienti

Si ha constatato che l'autorizzazione più alta di belatacept è osservata in pazienti con peso del corpo aumentato.

L'età, il sesso, la razza, la funzione renale (la valutazione del valore di filtrazione glomerular), la funzione di fegato (la valutazione di concentrazione di albumina), il diabete mellitus e le sessioni di dialisi non intaccano l'autorizzazione di belatacept.

Applicazione della sostanza Belatacept

Belatacept in combinazione con GCS e mycophenolate mofetil è usato per prevenire il rigetto di trapianto renale in adulti. Prima dell'inizio di questa terapia, l'appuntamento di un antagonista di recettori IL-2 (basiliximab) è raccomandato.

Controindicazioni

Ipersensibilità a belatacept; Seronegative o stato serological non identificato in merito al virus di Epstein-Barr; periodo di Lattazione; Età a 18 anni (sicurezza ed efficacia non istituita).

Restrizioni

Belatacept deve esser usato con prudenza in pazienti con infezioni periodiche croniche; predisposizione di Stati per infezioni (diabete mellitus). L'introduzione di belatacept deve esser interrotta in caso dello sviluppo di una malattia infettiva.

Gravidanza e allattamento al seno

Ci sono informazioni insufficienti sull'uso di belatacept in donne incinte. Beltacept può esser usato in gravidanza solo se il vantaggio potenziale alla madre è più grande che il rischio potenziale al feto.

Non ci sono anche dati su se belataceptum penetra in latte del seno. A questo proposito, l'allattamento al seno con l'uso di belatacept non deve essere.

La categoria di azione per feto da FDA è C.

Effetti collaterali di Belatacept

Il seguendo è reazioni della droga indesiderabili (NLR) usando belatacept in prove cliniche. NLRs sono presentati per organi e sistemi e frequenza: molto spesso (il 10%); Spesso (il 1% e <il 10%); Raramente (il 0.1% e <il 1%); Raramente (il 0.01% e <il 0.1%).

Infezioni e invasioni: molto spesso - infezioni di distesa urinarie, infezioni di vie respiratorie superiori, bronchite, nasopharyngitis, infezione di CMF; Spesso - sepsi, gastroenterite, semplice e herpes zoster, candidiasis, incl. L'influenza orale, l'influenza, le infezioni di vie respiratorie più basse, la polmonite, rhinitis, la sinusite, pyelonephritis, le infezioni di ferita, poliovirus le infezioni, onychomycosis, la gastroenterite virale, l'infiammazione di tessuto sottocutaneo, il lichene multicolore, l'infezione provocata da Escherichia coli, hanno localizzato infezioni; Raramente - nephropathy causato da polyomavirus, herpes genitale, staphylococcal infezioni, CMF-colite, leukoencephalopathy multifocale progressivo, infezione fungosa del sistema nervoso centrale.

Tumori benigni e maligni (compreso cisti e polipi): spesso - papillomas cutaneo, squamous carcinoma di cella della pelle, carcinoma di cellula basale, lymphocele; Raramente, lymphoproliferative i disordini causato dal virus di Epstein-Barr.

Da parte degli organi di hematopoiesis: molto spesso - anemia, leukopenia; Spesso - thrombocytopenia, neutropenia, leukocytosis, lymphopenia, polycitopenia; Raramente monocytopenia.

Dal sistema immunitario: spesso - una diminuzione nella concentrazione di IgG, una diminuzione nella concentrazione di IgM.

Disordini metabolici: molto spesso - hypophosphatemia, hypokalemia, hyperkalemia, dyslipidemia, iperglicemia, hypocalcemia, hypercholesterolemia; Spesso - hypomagnesemia, hyperuricemia, aumento o diminuzione in peso del corpo, acidosi, diabete, disidratazione.

Disturbi mentali: molto spesso - insonnia, ansia.

Disordini neurologici: molto spesso - mal di testa; Molto spesso - tremore, paresthesia; Raramente - encephalitis, sindrome di Guillain-Barre.

Dal CVS: molto spesso - ipertensione arteriosa, hypotension arterioso; Spesso - trombosi venosa, tachycardia, bradycardia, ematomi, atrial fibrillation.

Da parte del sistema respiratorio: molto spesso - tosse, dispnea; Spesso - raucedine, dolore nella cavità orale e la laringe, l'edema polmonare.

Dalla distesa digestiva: molto spesso - stitichezza, diarrea, nausea, vomito, dolore addominale; Spesso - stomatitis, incl. Aphthous, dispepsia, gastrite; Raramente - disordini gastrointestinali.

Dal fegato e i condotti di bile: spesso - attività aumentata di enzimi di fegato, cytolytic epatite.

Dalla pelle e il tessuto sottocutaneo: spesso - l'acne, pruritus, l'alopecia, l'eruzione, hyperhidrosis, ha aumentato la sudorazione di notte, il danno della pelle.

Dal sistema osteomuscular e il tessuto connettivo: molto spesso - arthralgia, mal di schiena, dolore negli arti; Spesso - myalgia, musculoskeletal dolore.

Dalla parte dei reni e la distesa urinaria: molto spesso - un aumento della concentrazione di creatinine, proteinuria, dysuria, il rene trapianta la disfunzione; Spesso - necrosis di tubules renale, nephropathy cronico del trapianto renale, trombosi della vena renale, hematuria, proteinuria, hydronephrosis, l'insufficienza renale, l'incontinenza urinaria; Spesso - trombosi dell'arteria renale.

Sintomi generali e reazioni nel sito d'iniezione: molto spesso - dolore quando amministrato, dolore nel sito d'iniezione, edema periferico, febbre; Spesso - stanchezza, salute cattiva, dolore al petto, divergenza degli orli della ferita, la trombosi di arteriovenous fistula.

In studi clinici in più di 2% di pazienti, gli eventi sfavorevoli seri seguenti furono osservati dal 3o anno dell'uso di belatacept: le infezioni di distesa urinarie, l'infezione di CMF, la febbre, hanno aumentato il siero creatinine la concentrazione, pyelonephritis, la diarrea, la gastroenterite, la disfunzione di trapianto renale, leukopenia, la Polmonite, l'anemia, il carcinoma di cellula basale, la disidratazione.

Le reazioni sfavorevoli più frequenti (più di 20% di pazienti) al 3o anno di uso di belatacept furono la diarrea, l'anemia, le infezioni di distesa urinarie, l'edema periferico, la stitichezza, l'ipertensione, la febbre, la nausea, la disfunzione di trapianto, la tosse, il vomito, leukopenia, hypophosphataemia E un mal di testa.

Le reazioni indesiderabili, come thromboembolism renale e infezione CMF, presa nel terzo anno di trattamento con belatacept, ebbero come conseguenza la cessazione di terapia o il ritiro del farmaco in più di 1% di pazienti.

Interazione

Belatacept è una proteina recombinant che non è metabolized da cytochrome P450 e sistemi di enzima UDF-GT, e perciò non si aspetta che ha la capacità di indurre l'inibizione o l'induzione di questi enzimi. Inoltre, quando l'attività di cytochrome P450 o UDF-GT isoenzymes i cambiamenti come risultato di medicazioni di fatto concomitante prendenti, nessun effetto su metabolismo ed eliminazione di belatacept è aspettata.

Quando la dose di mycophenolate mofetil è amministrata, la vita di acido mycophenolic (metabolite attivo di mycophenolate mofetil) è approssimativamente 40% più alta quando co-administered con belatacept che quando unito a cyclosporine, da belatacept non tocca con hepatoenteric mycophenolic il riciclaggio acido. Il significato clinico dell'aumento della vita di acido mycophenolic è sconosciuto.

La terapia di Immunosuppressive diminuisce l'effetto di vaccinazione.

Belatacept non può esser amministrato concomitantly con altri farmaci attraverso un sistema d'infusione solo.

Overdose

Belatacept è amministrato come un'infusione endovenosa sotto supervisione medica. Le dosi fino a 20 mg / il kg non hanno causato effetti tossici ovvi.

In caso di un'overdose, è raccomandato che il dottore è osservato e, in caso di necessità, il trattamento sintomatico. Nessun caso di overdose è stato riferito.

Itinerari di amministrazione

IV.

Istruzioni speciali

Posttrapianti il disordine lymphoproliferative

Nominando belatacept, il rischio di posttrapianto lymphoproliferative aumenti di malattia (originalmente con il coinvolgimento del sistema nervoso centrale). L'attenzione speciale deve esser prestata a pazienti con disordini neurologici e cognitivi recentemente diagnosticati e cambiamenti comportamentali, così come peggioramento della sintomatologia già esistente.

In studi clinici, l'uso di belatacept in pazienti seronegative per il virus di Epstein-Barr ha condotto a un'incidenza considerevolmente più alta di posttrapianto lymphoproliferative la malattia rispetto a di pazienti seropositive. Perciò, prima che l'appuntamento di belatacept deve determinare lo stato serological del paziente per questo virus. Contraindicated nell'uso di belatacept in pazienti con seronegative o stato serological non identificato.

Altri fattori di rischio per lo sviluppo di posttrapianto lymphoproliferative la malattia sono l'infezione CMF e l'uso di farmaci antilymphocytic nel caso di rigetto acuto del trapianto. La cura deve esser presa usando questi farmaci. È consigliato prevenire l'infezione CMF durante almeno 3 mesi dopo la chirurgia di trapianto renale.

Infezioni

L'uso di immunosuppressants, compreso belatacept, può aumentare la sensibilità a infezioni batteriche, virali, fungose e protozoal, compreso infezioni opportunistiche, tubercolosi, herpes, che può condurre serio, compreso. Fatale, conseguenze. La prevenzione d'infezione CMF è raccomandata durante almeno 3 mesi dopo trapianto, particolarmente in pazienti in pericolo. La prevenzione di PCP è raccomandata durante almeno 6 mesi dopo trapianto. Prima dell'appuntamento di belatacept, una pelle tuberculin la prova deve esser compiuta per scoprire la presenza d'infezione di tubercolosi. Se c'è una reazione positiva prima che l'appuntamento di belatacept, la terapia antitubercolosa standard deve esser compiuta.

Leukoencephalopathy multifocale progressivo (PML)

PML è un'infezione opportunistica rara del sistema nervoso centrale causato da JC-polyomavirus. PML è di solito diagnosticato da rapide letture cerebrali usando MRI o CT, così come esaminando il liquido cerebrospinal alla presenza di DNA JC-poliomavirus dal metodo di reazione a catena polymerase. In caso di sospetto di PML e se è impossibile confermare la diagnosi da metodi standard, una biopsia cerebrale può esser usata. L'attenzione speciale deve esser fatta a pazienti con sintomi recentemente diagnosticati di disordini neurologici e cognitivi, così come a pazienti con cambiamenti comportamentali e disordini cognitivi. Se PML è scoperto, il paziente deve considerare la riduzione della dose di terapia immunosuppressive o cancellazione di lui, prendendo il rischio in considerazione di rigetto del rene trapiantato.

Nephropathy causato dal virus polyoma

In vista del rischio aumentato di sviluppare nephropathy causato da polyomavirus, il monitoraggio è necessario per identificare il rischio di prendere questa malattia in pazienti che ricevono immunosuppressive la terapia. Identificando segni di nephropathy virale, la possibilità di ridurre la terapia immunosuppressive deve esser considerata in conformità con le raccomandazioni per l'uso di mycophenolate mofetil. Il regime di dosaggio di belatacept non è consigliabile per modificare; La riduzione delle sue dosi e il cambiamento nel regime di dosaggio in studi clinici non è stata studiata.

Tumori

In connessione con il rischio aumentato di prendere tumori maligni, compreso cancro della pelle, i pazienti con immunosuppressants devono proteggere la pelle da esposizione a radiazione UV.

Reazioni allergiche

Le reazioni allergiche all'amministrazione di belatacept furono osservate nel 5% di pazienti che ricevono belatacept durante 3 anni. Se una reazione allergica seria o anaphylaxis succedono, l'uso di belatacept deve esser interrotto.

Vaccinazione

Durante trattamento con belatacept e tra 3 mesi dopo il suo annullamento, la vaccinazione con vaccini vivi non deve esser effettuata. Le medicazioni che intaccano il sistema immunitario, compreso belatacept, possono ridurre l'efficacia di vaccinazione.

L'influenza sulla capacità di guidare veicoli e il lavoro con meccanismi. L'influenza sulla capacità di guidare veicoli e il lavoro con meccanismi non è istituita. Il paziente deve esser informato che con lo sviluppo di malessere e debolezza durante il periodo di trattamento, è necessario trattenersi da guidare automezzi ed esercitare attività potenzialmente pericolose che richiedono una concentrazione aumentata di attenzione e una velocità di reazioni psicomotorie.