Possibilità di Mildronate In Pratica Neurologica

Attualmente, l'incidenza della popolazione di mondo è caratterizzata da comorbidity severo, in caso di un ruolo importante alla combinazione di fattori di rischio come obesità, fumo, abuso di alcool, insufficienza di ormone acquisita, diabete. Questa situazione riflette la gravità di comorbidity basato su specifico per il genere e specifico per l'età. Questo, certamente, crea difficoltà in correzione di disordini di organo multipli che si alzano sotto l'influenza di questi fattori determina le difficoltà reali di correzione medica e la selezione di farmaci adatti.

Da questo punto di vista i cyto-protettori degni di nota chi per definizione nessun favorito pone come obiettivo, sono capaci di prevenire gli effetti di influenze negative l'agente nocivo su vitalità di cella e influenza dei siti locali di respirazione di tessuto e metabolismo, considerevolmente migliorare la tolleranza di tessuto per fattori nocivi (ischemia, l'ipoxia, la pressione, l'alcool o il danno tossico). In condizioni di myocardial normale perfusion e cervello la fonte principale di energia è l'utilizzazione di acidi grassi liberi (FFA), che sono stati prima istituiti valutano R.J. Bing (1953-1965) e ha confermato in studi numerosi successivi (J.C. Shippetal, 1961; L.H. Opie, 1968; J.R. Neely, H.E. Morgan, 1974). Nel cuore durante ischemia e metabolismo di carnitine-persona-a-carico di effetti adrenergico di acidi grassi con accumulazione di acidi grassi liberi e metabolites ossidato - catena lunga acyl-CoA e acyl-carnitine (AI Toleyskis e al, 1986; BZ Simkhovich il 1988; FE Hulletal, 1975. AL Shugetal, 1978). La catena lunga acylcarnitine inibisce Na +-K + ATPase, Ca2 + accresce il rilascio dal magazzino al citoplasma, Na di inibizioni + - Ca2 + - lo scambio (J.M. Woodetal, 1977; R.J. Adamsetal, 1979; J. McMillan-Woodetal, 1977). Questo fatto è caratterizzato in questo gli SLC riciclano dà l'energia di uscita massima per unità del substrato, e l'ossidazione completa di una molecola acida palmitic ha formato 134 ATP e stearic - 147, mentre l'ossidazione aerobic di una molecola di glucosio - 32 molecole ATP, mentre anaerobic glycolysis - solo 2 (AL Shugetal, 1975). Usando il substrato siccome un'efficienza di energia di cella SLC è 30% più alta che con glucosio, ma la loro disposizione è associata con un consumo di ossigeno più alto e perciò ischemia l'ossidazione di glucosio di substrato preferita diventa.

Il disavanzo di ossigeno in cardiomyocytes (CMC), non solo promuove l'accumulazione di prodotti di metabolismo di FFA intermedi - acylcarnitine, acyl-CoA, ma inibizione di pyruvate dehydrogenase, così eliminando la possibilità che ricicla pyruvate, per mezzo di cui è quasi completamente convertito in lattato, che si accumula nel cytosol, insieme con H +, conduce a una diminuzione in pH intracellulare e ha deteriorato la funzione di CMC. Inoltre, i prodotti intermedi di metabolismo FFA inibiscono adeninnukleotidtranslokazu mitochondria e impedisce il trasferimento di fosfati di energia attraverso la loro membrana, aiutando a ridurre la carenza di energia CMC e attivazione ulteriore di glycolysis. L'intensità di questi processi aumenta con gravità crescente del processo di malattia che contribuisce all'apparizione di acidosi grave, che è unita allo sviluppo di primi disordini funzionali, e più tardi con la morte di celle myocardial a causa di danno di membrana di cella (F.C. Messineoetal, 1982). I meccanismi più importanti dell'effetto nocivo di acidi grassi liberi includono:

1) inibizione di utilizzazione di glucosio;

2) inagganciamento di ossidazione e phosphorylation nella catena di trasporto di elettroni di mitochondria;

3) cambiamenti nelle proprietà degli enzimi di membrana con una diminuzione in permeabilità di membrana;

4) l'inibizione di mitochondrial funziona e il tasso di sintesi ATP;

5) aumento di permeabilità di membrana a ioni di calcio e la risposta adrenergica dall'aumento associata del tessuto intaccato.

Il tessuto emergente l'acidosi lattica causa l'inagganciamento di oxidative phosphorylation e sovraccarico gli ioni di calcio di CMC, attiva phospholipase A2, seguito dall'iniziazione di lipid peroxidation e danno a strutture di membrana (S.V. Pande, M.C. Blanchaer, 1971; A.L. Shugetal, 1975). Così, in mancanza di primo reperfusion prima reversibile metabolico inevitabilmente diventano irreversibili e conducono a morte di cella.

Nel trattamento di pazienti con cardiopatia ischemica (CHD), gli approcci tradizionali hanno mirato a miglioramento della consegna di ossigeno alle celle del myocardium e riduca la loro necessità di esso. Adrenoceptor blockers, nitrati e antagonisti di calcio hanno antianginal cambiando hemodynamic parametri (il tasso cardiaco e la forza di contrazione, migliorando la corrente sanguigna coronaria, calando pre-e afterload sul cuore, eccetera). Questo gruppo di farmaci sebbene possa prevenire l'angina, ma non è capace di completamente prevenire l'evento di episodi d'infarto del miocardio e proteggere CMCs da cambiamenti di ischemic. La chirurgia di by-pass di arteria coronaria e la trombosi coronarica angioplasty anche non risolvono il problema, poiché 2/3 della malattia di arteria coronaria persiste dopo chirurgia.

La soluzione di questo problema è stata la definizione di «rimodernamento metabolico del myocardium» in arresto cordiaco cronico in pazienti con la malattia cardiaca ischemic, che include:

1) i cambiamenti nel metabolismo di energia del myocardium hanno frequentato l'insufficienza di energia cellulare, la disfunzione di mitochondria e myo-infarto di commutazione che ricicla FFA;

2) i cambiamenti nell'attività di enzimi intracellulari che eseguiscono funzioni regolatrici (NON, la proteina kinase C, kinases mitogen-attivato, eccetera).;

3) cambiamenti in homeostasis ionico CMC, particolarmente depositi e rilascio intracellulare di ioni di calcio;

4) cambiamenti molecolari CMC con rinforzo del loro apoptosis;

5) la violazione del sistema di fattori di trascrizione nucleari che regolano l'espressione di una varietà di proteine intracellulari;

6) cambiamenti nell'attività metabolica della sostanza intercellulare del myocardium con formazione collagen aumentata da fibroblasts.

Dunque l'utilità di myocardial cytoprotection come un nuovo approccio nella cura di questa malattia per proteggere dagli effetti di ischemia CMC.

Per l'esecuzione di azioni correttive su metabolismo carnitine-dipendente di acidi grassi in condizioni di danno di ischemic e Istituto adrenergico di Sintesi Organica, hanno offerto l'Accademia di Scienze di SSR lettone un farmaco che inibisce l'ossidazione della beta di metabolismo di carnitine-persona-a-carico di acidi grasso di acidi grassi - Mildronate. Uno studio dettagliato sul meccanismo di azione di Mildronate in condizioni ischemic ed effetti adrenergici prodotti da specialisti dell'Istituto e il più completamente riflessi nella tesi dottorale BZ Simhovicha (1988). Il meccanismo di azione deve inibire Mildronate butyrobetaine hydroxylase l'enzima che catalizza l'ultimo passo della biosintesi di carnitine butyrobetaine nel fegato, il rene e i testicoli. Così, secondo TN Bene fatto e JV Shutenko (1989) l'amministrazione di corso di Mildronate a 400 mg / il kg durante 10 giorni causa una diminuzione nel contenuto di carnitine libero nel fegato in 5.2 volte. Questo a sua volta conduce a una diminuzione nel contenuto di carnitine libero nel cuore di ratti, dov'è trasportato dai posti di sintesi e la catena lunga acylcarnitine (IA Priede, JV Shutenko, 1989). Questo studio è stato la base per l'uso molto diffuso Mildronate per correggere il danno cardiaco in condizioni ischemic ed effetti adrenergici.

YA Sutulov e al. (1991) ha trovato un effetto cardioprotective di pressione di Mildronate in lesione myocardial sperimentale. Anche si prova che aumenta la stabilità elettrica del myocardium sotto stimolazione elettrica del myocardium nell'applicazione preliminare Mildronate (VA Luce e al., 1991). In esperimenti condotti da TELEMETRAGGIO Ratunovoy, VR Bauman e IJ Kalvins (1989), l'applicazione di termine del farmaco all'occlusione sperimentale dell'arteria coronaria in ratti da 35 e il 37% hanno prevenuto la diminuzione in ATP e AMP e il 30% - la riduzione della piscina generale di adenina nucleotides e l'amministrazione di corso di Mildronate in dosi di 100 e 200 mg / il kg per os contribuito alla conservazione di ATP e CP sotto effetti adrenergici (BZ Simkhovich, 1988). Nel cuore, i dati ECG, ischemic annotato solo minore cambia e previene l'accumulazione di catena lunga acylcarnitine e acyl-CoA.

La correzione di Mildronate metabolica sotto applicazione aiuta a proteggere la funzione contrattile myocardial quando gli effetti combinati di acidi grassi e ischemia reperfusion. Secondo JL Briede e al. (1989), durante post-ischemic reperfusion palmitic il tasso di ricircolazione acido di contrazione e il rilassamento di cuori isolati nelle condizioni di uso Mildronate è arrivata ai valori iniziali e considerevolmente supera lo stesso indice negli animali di controllo. In studi su BZ Simhovicha nei cuori di ratti è stato compiuto di quello che la regolazione di metabolismo via la carnitine-persona-a-carico Mildronate non è successa aumentando diastolic perfusion FFA in ischemia e reperfusion. In controllo gli animali si svilupparono la pressione durante tutti i periodi di reperfusion fu più bassa rispetto ai cuori di ratti trattò il farmaco. Finalmente, la regolazione di carnitine-persona-a-carico di metabolismo condusse a una dinamica molto più favorevole della riduzione di velocità e un rilassamento del cuore nel periodo reperfusion.

Mildronate ha l'effetto cardioprotective è stato mostrato riguardo ad atri isolati di conigli sottoposti ad anoxia, che è stato riflesso in un ricupero più rapido di funzione contrattile durante riossigenazione. L'applicazione di corso Mildronate in gran parte ha protetto il cuore da metabolismo di calcio anormale nelle condizioni di pressione d'immobilizzazione (BZ Simkhovich e al., 1988) e il 42% è calato l'epinephrine ha causato un aumento di siero l'attività di CK e LDH - il 85% (B. Z. Simkhovich, 1988). I risultati di studi farmacologici rivelano una tossicità estremamente bassa Mildronate in un'amministrazione sia sola, sia con uso ripetuto per molto tempo (il MM Veveris e al, 1991;.. IO Peterson e al, 1991).

Mildronate e Coronary heart disease con angina stabile

Dalla perdita di sangue, le condizioni per lesioni cardiache adrenergiche, dobbiamo aspettare la carnitine-persona-a-carico di violazioni la strada di ossidazione acida grassa nel cuore e l'uso efficace di Mildronate in condizioni di shock che sarebbero una conferma dell'importanza del meccanismo pathogenetic di danneggiare il cuore e la pharma-correzione di direzioni di prospettiva di violazioni di violazioni in termini di perdita di sangue e lo shock.

Deve anche esser tenuto a mente che su uno sfondo di standard antianginal la terapia (i betabloccanti e i nitrati) in pazienti con angina stabile II-III aggiunta di classe funzionale Mildronate ha condotto a un miglioramento sia di misure soggettive sia di oggettive (la riduzione di myocardial ischemia secondo l'esame di pressione su una bicicletta ergometer e un effetto positivo su myocardial perfusion secondo SPECT myocardium con 99m-Tc-MIBI (methoxy isobutyl isonitrile) dopo di 6 settimane di trattamento.

Mildronate, insieme con Trimetazidine, è una della cyto-protezione myocardial vera, ha l'effetto antianginal e la capacità di aumentare la forza delle contrazioni cardiache. I più primi studi Mildronate hanno affrontato principalmente il trattamento di pazienti l'angina stabile o l'arresto cordiaco, mentre spesso una combinazione di queste patologie in pratica clinica. Perciò VE Mitrokhin e al. (2003) nel loro lavoro ha valutato l'efficacia clinica e la sicurezza di un corso di trattamento di pazienti con angina Mildronate secondo la presenza o l'assenza di manifestazioni di arresto cordiaco cronico. Lo studio mostra che Mildronate è mezzi molto efficaci e al sicuro di terapia per pazienti con una combinazione di angina stabile e la classe II di arresto cordiaco cronica il corso di 20 giorni di terapia ha aiutato a portare a termine il miglioramento clinico importante della maggioranza di pazienti esaminati, compreso miglioramento della qualità della vita.

In altro studio sulla base dello Stato di Chelyabinsk l'Accademia Medica, con a capo il professore Shaposhnik ha valutato l'efficacia di trattamento con una combinazione di pazienti di Mildronate con cardiopatia ischemica ed encephalopathy vascolare.

Il regime di trattamento è consistito di:

- Mildronate 500 mg / giorno endovenosamente durante 10 giorni, poi in 30 giorni (10 giorni nell'ospedale, 20 giorni - in una base ambulatoria).

Come risultato della conclusione è stato fatto questo l'aggiunta di Mildronate ha condotto a un miglioramento sia di misure soggettive sia di oggettive di myocardial ischemia e positivamente influenzi il processo di ricupero funzionale di cervello danneggiato.

Osteoarthritis in combinazione con ipertensione e Mildronate (Meldonium)

Osteoarthritis (OA) - una delle malattie più comuni delle giunture, particolarmente nelle fasce d'età più vecchie, caratterizzate da dolore grave, considerevolmente riduce l'attività motrice di pazienti, conducendo a un deterioramento importante in qualità di vita e invalidità di pazienti.

La sindrome di dolore espressa conduce a stanchezza e ansia e sintomi depressivi, che possono contribuire allo sviluppo e il peggioramento d'ipertensione. L'accrescimento dell'attività del processo incendiario in malattie reumatiche conduce a disfunzione endoteliale, che contribuisce a un aumento di resistenza vascolare periferica, una diminuzione in parametri di velocità di corrente sanguigna e un aumento di variabilità e pressione del sangue (BP), carico di pressione aumentato sul cuore.

Con posizione di oggi OA è considerato come una malattia metabolica della cartilagine articolare a causa di processi non equilibrati e riparazione di degradazione di cartilagine. L'importanza principale nel pathogenesis di OA è una violazione del metabolismo di tessuto connettivo, in collagen particolare, che è un marcatore di hydroxyproline (OP). Le informazioni sulla violazione di metabolismo collagen in pazienti con OA sono scarse e contraddittorie, e in malattia di hypertensive (HD) è generalmente raro. Quanto ai dati su cambiamenti di metabolismo hydroxyproline in congiunzione con GB OA, sono inesistenti. Ugualmente importante nel pathogenesis di OA è dato l'attivazione di lipid peroxidation (LPO), che ha come conseguenza il rilascio di cytokines proincendiario, il disturbo di microcircolazione, e la struttura di collagen contribuisce all'avanzamento del processo degenerativo in tessuti comuni. I prodotti di POL anche causano il danno a endothelium vascolare, arterioles lo spasmo e l'aumento di resistenza periferica totale, che può aumentare la pressione del sangue in pazienti con OA e ridurre l'effetto antihypertensive di farmaci antihypertensive in pazienti con la combinazione di OA e GB. Per di più, l'attivazione di lipid peroxidation in pazienti con una combinazione di OA e GB può non solo contribuire a OA, ma anche l'AG.

In pazienti con una combinazione d'ipertensione e OA può alzarsi da problemi di trattamento di GB come nonsteroidal i farmaci antiincendiari comunemente usati nel trattamento di OA, può contribuire ad aumento o diminuire gli effetti di pressione del sangue di molte medicazioni antihypertensive. Tutto questo determina la necessità di trovare nuovi trattamenti di OA, che da un lato, accresca l'efficacia di trattamento, e sull'altro - non avrà un effetto negativo su pressione del sangue e agirà contro gli effetti di farmaci antihypertensive in pazienti con la combinazione di OA e ipertensione.

Considerando il pathogenesis di OA e ipertensione, l'uso che Mildronate promette perché il farmaco attiva processi di energia nelle celle, riduce lipid peroxidation, prevenendo il danno a membrane di cella, riduce il tono muscolare, riduce i sintomi di pressione mentale e fisica. Mildronate di GB applicativo il trattamento è giustificato dal fatto che ha la capacità di aumentare la produzione nitrica di ossido e normalizzare il tono vascolare, senza causare l'effetto su navi normotensive. In pazienti con una combinazione di osteoarthritis e ipertensione Mildronats potentiates gli effetti hypotensive di agenti antihypertensive.