Proteina di Peptide Neurotoxins

Il chimico dr. Doping dice su crostaceo di coni di vantaggi di veleno neurotoxins l'atto sui recettori e il modellamento di computer di farmaci. Come il veleno di mamba nero può aiutare nella creazione di analgesici? I coni di conchiglie più pericolosi? Quali sono le possibilità per fare medicine per schermatura aperta in silico?

La separazione di neurotoxins su peptide e proteina è molto condizionale. Quando siamo sul confine, è chiamato un polypeptide, e non sempre facile da dire, è una tossina o una proteina. Per esempio, qualche volta una piccola proteina ha chiamato la proteina d'insulina, qualche volta chiamata un polypeptide. La proteina neurotoxins da veleni di serpente - queste sono piccole proteine di 60-75 residui di amminoacido. Che ha interesse loro? Questo è una molecola molto durevole. Com'è portato a termine questo? Ogni tossina contiene almeno quattro legami di disolfuro, cioè, per modificare la molecola tra residui cystine, e in alcuni casi e un quinto legame di disolfuro. Questo è quello che è portato a termine dalla rigidità alta di tossine.

Generalmente parlando, strutture attualmente disponibili di cristallo di tossine, strutture di risonanza magnetiche nucleari. Sono chiamati tossine tre legate con un cappio perché, guardando la struttura tridimensionale può esser visto come se i tre cappi o le tre dita (il termine inglese esatto - di tre dita), cioè le tossine di tre dita. Per di più, questa installazione è tipica per proteine che compiono una varietà di funzioni. In quegli stessi veleni di serpenti, le cobre per esempio, contiene la struttura, li guarda - come se un e la stessa proteina che l'azione di obiettivo o completamente diverso, e alcuni di loro funzioni sui recettori di acetilcolina nicotinic, chiamati l'alfa-neurotoxins, e giocarono un ruolo cruciale per più di quarant'anni fa - aiutò a mettere i primi recettori di acetilcolina nicotinic in risalto nella forma individuale. Le proteine della stessa struttura, le tossine di tre dita inibiscono l'acetilcolina immediatamente. Le proteine che hanno gli stessi quattro legami di disolfuro sono reagite con recettori muscarinic cosiddetti e così via e così via.

Queste tossine non sono state interessate o il materiale passato. L'articolo per l'anno 2012, il gruppo francese che il professore di Lazdunskogo dal veleno della mamba nera assegna a neurotoxin di tre cardini, è chiamato mambalgin. Ha blocchi di accuratezza sorprendenti uno dei nostri recettori - un canale d'ione acido (l'acronimo inglese - ASIC). Perché è importante? Perché è uno dei più importanti di recettori nociceptive, porta il dolore. È, questo mambalgin mette il tema per la creazione di un nuovo analgesico, e i francesi lo fanno abbastanza attivamente. Sono stato là recentemente, la ditta singaporiana attratta perfino potente, per elaborare un tal farmaco. Sono tossine di proteina tre legate con un cappio.

C'è altra classe di tossine molto interessanti può esser al sicuro chiamato un peptide neurotoxins il presente in coni di conchiglie tossici. Le conchiglie molto belle, ricordo perfino ebbe un quadro di una tale granata - il disegno di Rembrandt. Per che hanno interesse loro? Adesso dicono che nei veleni di serpenti e avvelena questi coni di molluschi marini contengono - uso il termine - le biblioteche peptide combinatorie. Perché e com'è il nome? Per esempio, questi coni di molluschi circa mille specie, il veleno non è ciascuno investigato, ma per molti di questi studi, questi sono stati già considerati, e si mostra che questo può esser distinto da ogni ordine di veleno almeno 50-100 neurotoxic peptides.

Se spenderà la moltiplicazione, prendiamo una raccolta enorme di composti. E non è soltanto raccolto di tutto il mondo per molti anni, i composti organici, e hanno questi il crostaceo è sempre un e lo stesso scopo - hanno bisogno di immobilizzare la loro preda. È, questi piccoli peptides l'atto sul sistema nervoso, l'immobilizzazione, provocando il dolore e qualche volta perfino causando sentimenti piacevoli della vittima, qualsiasi altra tossina allevia l'effetto di dolore - è una combinazione di tossine che immobilizzano e alleviano effetti dolorosi. È, sa perfettamente bene che è l'opportunità enorme per progettare farmaci. La stessa varietà di crostaceo vivo in regioni diverse ha diverso, diciamo, le preferenze «dietetiche»: alcuni mangiano il piccolo pesce, altro - i vermi e così via e così via. Di conseguenza, ogni mollusco, ogni specie la sua serie di tossine, che è esattamente questo è provvisto e la diversità.

L'iniezione di Cyanocobalamin - è essenziale per sintesi di DNA.

Quello che è più interessante, ci sono classi diverse di recettori, per esempio i recettori, che sono canali d'ione, i canali d'ione ligand-controllati cosiddetti come nicotinic il recettore, la nicotina o l'acetilcolina, sono venuti alla molecola di recettore, ha aperto il canale, ha fatto correnti ioniche fatte funzionando e così via. Ci sono canali di tensione-gated cosiddetti - non hanno segnale chimico: potenziale di membrana di cambiamenti e gli inizi di canale. E una classe enorme di recettori che sono sui loro canali non è attualmente rappresentativa per recettore - rhodopsin è nei nostri occhi è il recettore adrenergico, e così via e così via.

In vari veleni i coni di crostaceo hanno tossine che in modo selettivo trovano e bloccano, e in alcuni casi azione attiva il recettore certo.

E a proposito, i conotoxins sono l'esempio molto che colpisce: non sono solo gli strumenti, alcuni di loro sono già farmaceutici. La cosa più sorprendente conotoxin lei stessa da uno dei molluschi che agiscono il canale di calcio già circa il 2004 (è stata la decisione dell'amministrazione degli Stati Uniti sull'uso di farmaci) è la più forte nella clinica come un analgesico. Questo, certamente, non è la targa che verrà e comprerà alla farmacia, perché è usato in casi severi di pazienti di cancro e messa di esso direttamente nel midollo spinale. Ma tutto questo è riuscito nella clinica, e ha un vantaggio enorme - non causa una dipendenza di morfina che chiama come la morfina. E così tanti conotoxins sono sviluppati come agenti analgesici potenziali, molti sono nel primo stadio di prove cliniche, alcuni per il secondo. Per di più, l'azione di obiettivo diversa. Per esempio, uno di conotoxins è provato come un farmaco antiepilettico possibile. (Cogitum, Piracetam e Noopept sono buoni per Cervello).

Su questa area sono facile e piacevole da parlare, perché il nostro laboratorio è una della direzione nel mondo. E la prima struttura di cristallo di conotoxin in un complesso con un obiettivo potenziale, con proteina di leg& di acetilcolina è stata fatta da noi in cooperazione con la cristallografia olandese. Quindi il lavoro continua, nel nostro laboratorio è il progetto di nuovo conotoxins in cui proviamo ad aumentare la sua attività analgesica potenziale. Quindi questi studi continuano. E questo è l'esempio più che colpisce, quando una classe certa di tossine può condurre a farmaci reali abbastanza realistici.

Qui in creazione di medicine, che cominciano da neurotoxic peptides, c'è una terra molto fertile. Ci sono strutture di cristallo di proteina di leg& di acetilcolina, ho già menzionato, non solo con conotoxins e posso esser associato con composti tradizionali, nicotina, attivando recettori con tubocurarine, quali recettori sono bloccati, cioè c'è un gruppo intero di composti potenziali che aumentano o diminuiscono recettori di efficienza. Per di più, è importante per entrambi. In malattia di Alzheimer è importante per aumentare un'attività specifica di recettore nicotinic - l'alfa di recettore 7 - nel cervello e in cancro è necessario bloccare lo stesso subtipo di recettore, situato nel sistema immunitario. Perciò giustificato un tal progetto bidirezionale e composti di agonist, i modulatori positivi cosiddetti che accrescono il recettore lo fanno più attivo, e quel che più importa, che gioca il ruolo di un freno morbido. Questo è tutto molto importante.

E qui di nuovo, l'uso molto buono di metodi di simulazione di computer moderni, cioè i metodi in silico, come c'è una base ricca di dati crystallographic. Questo permette, per esempio, di tenere la prima schermatura di prova in silico, prikinuv sul computer, se è una connessione per interagire con il recettore o non, ha scelto il più potenziale, sono sintetizzati, è possibile controllare l'interazione reale. E poi c'è entrata seguente, già ha reso conto della prima fase di errore, e così via. Questo è uno degli esempi più chiari di una combinazione di dati crystallographic, spesso avendo come conseguenza i composti modelli - non a recettore pieno e il suo frammento, il suo dominio - e l'uso di simulazione di computer per trasferire questo i dati per capire come la topografia precisamente organizzata, la regione obbligatoria del subtipo di recettore specifico vero e le medicazioni devono esser fatte precisamente sotto questo subtipo.