Parathyroidin (parathormone, PTG)

Informazioni storiche

L'apertura di ghiandole di paratiroide di solito attribuisce Sendstrema il cui articolo pubblicato nel 1880 passò quasi inosservato. Un decennio più tardi queste ghiandole furono di nuovo aperte da Gley che descrisse conseguenze della loro recisione insieme con una ghiandola tiroidea. Allora il Vassallo e Dzhenerali hanno mostrato che la recisione selettiva di ghiandole di paratiroide rapidamente conduce a tetany, sequestri epilettici e morte.

Mack-Kall e Fegglin nel 1909 la prima influenza descritta di paratireoektomia su concentrazione di un calcio in plasma. La connessione tra concentrazione bassa di un calcio e sintomi che si alzano nello stesso momento è stata rapidamente abbastanza istituita, e le idee di funzione di ghiandole di paratiroide hanno cominciato a esser formate. Gli estratti attivi da queste ghiandole hanno indebolito hypocalcemic tetany agli animali sottoposti a un paratireoectomia, e a controllo ha aumentato la concentrazione di un calcio in plasma (Berman, 1924; Collip, 1925). Questi dati per la prima volta permisero di legare disordini clinici con iperfunzione di ghiandole di paratiroide.

Mentre i fisiologi americani e inglesi hanno studiato la funzione di ghiandole di paratiroide, i patologi tedeschi e austriaci hanno trovato ostitis fibroso e cistico in pazienti con tumori di queste ghiandole. Albright (Albright, 1948) nella rassegna storica eccellente ha inserito come queste due strade diverse hanno avuto successo per venire alle conclusioni identiche.

Proprietà chimiche

Le molecole di paratireoidin alla persona, un toro e un porco rappresentano polypeptides-incatenato con un peso molecolare circa 9500 che consistono di 84 amminoacidi. La loro successione di amminoacido è completamente decifrata. I siti di N-rimorchio di una catena hanno l'attività biologica. E le manifestazioni di attività ormonale sono necessarie l'amminoacido rimane con 1 su 27 per collegarsi con recettori. I derivati hanno privato del primo o secondo riposo sebbene interagisca con recettori, ma sono quasi non attivi (Aur-bach, 1988). PTG di un toro e un porco differiscono con sette amminoacido rimane, e il sito di N-rimorchio di PTG della persona differisce dai siti rispettivi di toro e ormoni di carne di maiale solo in quattro e tre rimane rispettivamente. Tre di questi ormoni hanno l'attività biologica quasi identica, ma differiscono immunologici.

Sintesi, secrezione e metodi di analisi immunologic

Parathyroidin (parathormone) è sintetizzato nella forma di un precursore polypeptide. All'inizio è formato preproPTG cosiddetto, consistendo di 115 amminoacidi. All'atto di trasferimento in endoplasmatic retikulum da questo amminoacido di N-rimorchio polypeptide 25 rimane sono staccati, e gira in PTG che l'Ultimo è avuto al dispositivo di Golgi dove da esso ancora 6 amminoacido rimane sono staccati. PTG che è immagazzinato in granelli secretory è come risultato formato e da loro è rilasciato in un sangue. Normale la maggior parte parte di PTG è fatta esplodere da un proteolysis perfino prima di secrezione. A intensità hypocalcemia di un proteolysis diminuisce e cosecretes più parathormone. Questo meccanismo permette di rafforzare rapidamente la secrezione di ormone senza attivazione della sintesi albuminous che esige il tempo piuttosto grande. A hypocalcemia lungo anche la sintesi di PTG è attivata che è seguito da un ipertrofeo di ghiandole di paratiroide. Né il preproPTG né preproPTG non arrivano a un sangue. La sintesi e l'elaborazione di un parathyroidin sono in dettaglio descritte, per esempio, nella rassegna di Kgonenberg di tutti. (1994).

T1/2 di parathormone maturo in plasma fa 2 — 5 min; la sua eliminazione approssimativamente per il 90% è effettuata da un fegato e reni A disintegrazione di PTG i frammenti che continuano di circolare in un sangue sono formati. Una parte di frammenti è formata anche in ghiandole di paratiroide a PTG proteolysis. I frammenti non hanno attività biologica, ma reagiscono con anticorpi a PTG. Tuttavia ci sono metodi immunologic di definizione di PTG, piuttosto affidabile con gli scopi clinici. RIA con uso di due tipi monoclonl il nykh di anticorpi (un — a N-rimorchio e l'altro — al sito di S-rimorchio di una molecola) ha la sensibilità alta e permette di definire la manutenzione di PTG maturo precisamente. Questo metodo è usato invece di opzioni vecchie di RIA adesso (Nus-sbaum e Potts, 1994).

Fisiologia

PTG funzione principale — assicurazione di costanza di concentrazione di calcio in sangue. Paratireoidin (paratgormon) influenza l'assorbimento di calcio in intestini, mobilitazione di calcio da un tessuto di osso, un calcio ekskretion con urina, un interesse, allora e latte. L'azione di PTG su obiettivo di tessuto è mediata dal recettore di membrana connesso a G-proteina (hl. 2). I metodi di clonazione hanno istituito la successione di amminoacido di un recettore e un accordo di sette dei suoi domini transmembrane (Juppner e al., 1991).

Regolazione di secrezione

Il regolatore più potente di attività di ghiandola di paratiroide è la concentrazione del calcio ionizzato in plasma. Alla sua secrezione di concentrazione bassa di aumenti di PTG e se hypocalcemia rimane molto tempo, l'ipertrofeo e un hyperplasia di ghiandole di paratiroide si sviluppa. A secrezione di concentrazione alta di diminuzioni di PTG. Le ricerche in vitro hanno mostrato che la concentrazione bassa del calcio ionizzato in mezzo per molto tempo stimola il trasporto di amminoacidi in celle di ghiandole di paratiroide, sintesi di acidi nucleici e proteina in loro, le condotte ad aumento di volume di cytoplasma e intensificazione di secrezione di PTG. La concentrazione alta di un calcio ha l'effetto opposto. Così, un calcio immediatamente regola una condizione di ghiandole di paratiroide, così come una sintesi e una secrezione di PTG.

Le oscillazioni di concentrazione del calcio ionizzato in un sangue sono percepite dal recettore membranoso specifico situato su una superficie di celle di ghiandole di paratiroide (Marrone e al., 1993). Linkng di un calcio con un recettore sopprime la secrezione di PTG. Hypercalcemia conduce a depressione di manutenzione intracellulare di tsAMF e attività di proteina, e hypocalcemia attiva questo enzima. Comunque la comunicazione tra questi cambiamenti e cambiamenti in secrezione di PTG è scoperta non fino alla fine. Altri fattori che aumentano la manutenzione di tsAMF in celle di ghiandole di paratiroide (per esempio, p-adrenostimulyatory e Dofaminum) anche stimolano la secrezione di PTG, ma in grado molto più piccolo, che hypocalcemia. metabolite attivo di vitamina D — calcitriol — sopprime l'espressione di gene PTG. Le oscillazioni di livello di Natrii phosphas in un sangue nella gamma fisiologica, evidentemente, non influenzano la secrezione di PTG (se, certamente, queste oscillazioni non conducono a cambiamenti essenziali di concentrazione del calcio ionizzato). A secrezione espressa ipere hypomagnesiemia di PTG può diminuire (Villano e al., 1976).

Così, la concentrazione di un calcio in un sangue è regolata su un meccanismo di feedback: il sistema regolatore percepisce il livello del calcio ionizzato in un sangue, e in risposta a esso la secrezione di cambiamenti di PTG; l'ultimo intacca vari tessuti di obiettivo, allargando l'entrata di un calcio in un sangue.

Influenza su ossa

Parathyroidin (parathormone) allarga l'entrata di un calcio da ossa in un sangue, accelerando il processo di riassorbimento di un tessuto di osso durante cui i componenti sia organici, sia minerali di sostanza intercellulare sono rilasciati. Gli obiettivi di celle di PTG in ossa sono probabilmente osteoblasts. I recettori di PTG su osteoclasts sono trovati solo in uccelli. Per mancanza di altre celle di PTG non allarga l'attività dell'osteoclasts applicato a una superficie di osso. La reazione a ormone appare se osteoclasts sono coltivati in mezzo in cui c'è stato osteoblasts trattato ad azione PTG prima. Testimonia a un ruolo importante di osteoblasts in stimolazione di un riassorbimento di un tessuto di osso sotto l'influenza di PTG (McSheehy e Chambers, 1986; Perry e al., 1987; Takanashi e al., 1988).

Sotto l'influenza di precursori PTG di osteoclasts formano nuove unità di aggiornamento di osteal. All'atto di aumento lungo del livello PTG c'è caratteristica histological cambiamenti in ossa: il numero dei centri di un riassorbimento e, rispettivamente, un'area della superficie di osteal coperta con non mineralized la matrice organica è allargato. In questo caso indica non il disturbo di un mineralization e l'ingrandimento totale dell'area di formazione di osso a causa di attivazione di processi di aggiornamento di un osso. Può anche piacerLe Phenazepam.

All'atto d'incubazione PTG con osteoblasts isolato di solito sopprime la loro funzione: formazione di diminuzione di collagen I di tipo, fosfatasi alcalina e osteokaltsin. Comunque l'azione di PTG in vivo include non solo influenzano su celle separate, ma anche aumento di totale di osteoblasts attivo siccome ci sono nuove unità di aggiornamento di osteal. Come risultato il livello di un osteokaltsin e l'attività di una fosfatasi alcalina possono aumentare di plasma. Il modello semplice che completamente spiegherebbe il meccanismo molecolare di azione di PTG su un tessuto di osso, non esiste. Il parathyroidin (parathormone) stimola la formazione di tsAMF in osteoblasts, ma ci sono dati e su un ruolo di un calcio intracellulare in oposredon di alcuni effetti di questo ormone.

Influenza su reni

In reni di PTG ha l'effetto doppio. In primo luogo, rafforza il riassorbimento di calcio e sopprime un riassorbimento di fosfato; conduce per aumentare di concentrazione in sangue di calcio e diminuire — il fosfato. In secondo luogo, PTG stimola la trasformazione di vitamina D nella sua forma attiva calcitriol (vedi sotto). Gli ultimi recettori di contatti in intestini e stimolano l'assorbimento di calcio che anche promuove l'aumento di concentrazione di calcio in sangue. Influenza su scambio di calcio. PTG rafforza il riassorbimento di calcio in reparti disteel di nefron (Agus e al., 1973). La rimozione di ghiandole di paratiroide in caso di concentrazione inizialmente normale di calcio in plasma conduce per diminuire nel suo riassorbimento di canale e da questo per aumentare del suo ekskretion con urina. Quando concentrazione di questo ione in cadute del plasma più in basso che 7 mg di % (1,75 mmol/l), le sue diminuzioni di ekskretion: la quantità di calcio filtrato in palle è così piccola che quasi riassorbisce completamente, nonostante un ridotto riassorbiscono la capacità di tubules. Entrando in animale di PTG o alla persona con riassorbimento di canale di aumenti di calcio e le diminuzioni di ekskretion. Insieme con immissione di calcio da ossa e rinforzo del suo assorbimento in intestini conduce per aumentare di concentrazione di calcio in sangue. Quando appare al di sopra di una regolazione, la quantità del calcio filtrato comincia a superare possibilità di riassorbimento di canale (perfino rafforzato sotto l'influenza di PTG) e c'è un ipercalcio.

Influenza su scambio di fosfato

Paratireoidin (paratgormon) aumenta un rene ekskretion di fosfato dovuto a diminuire nel suo riassorbimento perciò il hypofosfatemia è caratteristico di hyperparatireoz.

L'azione di PTG su reni è mediata da tsAMF (Aurbach, 1988). I suoi aumenti di attività sotto l'influenza di PTG sono trovati in celle di sostanza cortical di reni. Conduce a rinforzo di sintesi di tsAMF che influenza il riassorbimento di canale. Una parte di tsAMF da gabbie di tubules prende a urina perciò su contenuto di tsAMF in giudice di urina l'attività di ghiandole di paratiroide e la sensibilità di reni a PTG. Influenza su scambio di altri ioni. PTG riduce un rene ekskretion di magnesio, aumentando il suo riassorbimento, e rafforza la sua mobilitazione da un tessuto di osso (MacIntyre e al., 1963). Paratireoidin (paratgormon) alza un rene ekskretion d'acqua, amminoacidi, citrato, K +, il bicarbonato, Na +, SG e SOj ~, ma frena H + ekskretion. L'influenza di PTG su un rene ekskretion di acidi e le basi è simile a effetto di acetazoleamide, comunque non è mediato da influenza su carboangidrasa.

Influenza su sintesi di calcitriol

In celle di canaliculus renale lo stadio finale di attivazione di vitamina D — la sua trasformazione in una forma ormonale, che è in calcitriol è effettuata (vedi sotto). L'attività del la-hydroxylase che catalizza questa trasformazione è regolata da tre fattori principali: Natrii phosphas, PTG e calcio. La depressione di concentrazione di Natrii phosphas in un sangue o tessuti rapidamente allarga la formazione di calcitriol. stimulator potente di formazione di calcitriol è anche PTG mentre hypercalcemia e hyperphosphatemia sopprimono questo processo. Così, quando hypocalcemia conduce ad aumento di secrezione di PTG, concentrazione di aumenti di calcitriol di un sangue non solo a causa di PTG - la depressione dipendente di concentrazione di Natrii phosphas, ma anche a causa d'influenza diretta di ormone su attività di un 1a-hydroxylase.

Altri effetti

Parathyroidin (parathormone) riduce la concentrazione di un calcio in latte e saliva, nonostante aumento simultaneo della sua concentrazione in plasma. Così, la costanza di concentrazione di un calcio in un sangue è provvista di anche inibizione d'influenza di PTG su trasporto di questo cation in latte e saliva.

Schema generale di una regolazione di concentrazione di un calcio in un sangue. La reazione di celle di ghiandole di paratiroide perfino su piccola depressione di concentrazione del calcio ionizzato si alza molto rapidamente (tra minuti). La correzione di oscillazioni a breve scadenza di concentrazione di un calcio in un sangue è fornita influenze di PTG su un riassorbimento di calcio in reni. A più a lungo hypocalcemia in reni il 1a-hydroxylase è attivato che conduce ad aumento di formazione di calcitriol; l'ultimo stimola un assorbimento di calcio in un intestino. Inoltre, un calcio da frazione labile di ossa viene a un sangue. All'atto di processi hypocalcemia lunghi e seri di aggiornamento di ossa accelerano (la quantità di unità di osteal gli aumenti aggiornanti); anche conduce a un'uscita di calcio in un sangue, ma già a causa di depressione di massa di un tessuto di osso.

Quando la concentrazione del calcio ionizzato in plasma è allargata, la secrezione di cadute di PTG e il riassorbimento canalicular di un calcio diminuiscono. Inoltre, la depressione del livello PTG in un sangue promuove il riassorbimento di Natrii phosphas in reni. Sia la depressione del livello PTG in sé sia un hyperphosphatemia sopprimono la formazione di calcitriol che, a sua volta, conduce a diminuzione di un assorbimento di un calcio in un intestino. Alla fine, anche il processo di aggiornamento di ossa è rallentato.

Lo schema di una regolazione di concentrazione di un calcio in un sangue è provvisto. È visibile che 2 ormoni (PTG e calcitriol) e 3 organi effector partecipano a questa regolazione (i reni, un IDIOTA e le ossa). Nello schema provvisto il ruolo di altri ormoni non è considerato (per esempio, un calcitonin), ma alla persona, molto probabilmente, non regolano la concentrazione di un calcio in un sangue indipendentemente, e solo modulano l'attività del sistema regolatore principale compreso PTG e vitamina D.

Hypoparathyrosis

Questo stato abbastanza poco frequente che è solo una di molte ragioni di hypocalcemia (vedi sopra). Il più spesso il hypoparathyrosis si alza dopo operazioni su ghiandole di paratiroide o tiroide. Più raro è è causato da disordini genetici o autoimmuni. A disordini biochimici pseudohypoparathyroidism stesso come a un hypoparathyrosis, ma il livello PTG in un sangue è aumentato Questo stato è causato da resistenza di organi di obiettivo a PTG — di solito a causa di difetto di un recettore, una G-proteina o adenylatecyclase (Levine, 1999).

Sia a hypoparathyrosis, sia a pseudohypoparathyroidism il hypocalcemia e i sintomi che l'accompagnano sono osservati. Il più primo sintomo di hypocalcemia è paresthesia in estremità. La percussione un martello su nervi causa la riduzione dei muscoli sceletal corrispondenti (per esempio, il sintomo di Hvostek — la riduzione di muscoli di faccia in risposta a colpo da un martello su un punto di un'uscita di un nervo facciale). Dopo questo il tetany — i crampi tonici di muscoli possono svilupparsi (particolarmente i crampi di muscoli di spazzole e piedi e laryngospasm). Alla fine, là sono generalizzati i sequestri epilettici e altri disordini centrali. I sintomi da organi muscolari lisci sono possibili — le critiche spastiche di un muscolo ciliare (un alloggio la critica spastica), muscoli di un'iride, un esofago, un intestino, una vescica e bronchi. I cambiamenti di un ECG e tachycardia espresso testimoniano alla lesione cardiaca. Spesso ci sono vasospasms delle dita delle braccia e le gambe. A cambiamenti hypoparathyrosis cronici di tessuti di origine ectodermal si incontri: perdita di capelli, laminazione e fragilità di unghie, difetti di una sostanza adamantine di dente e cateratta; a roentgenography della testa è possibile trovare una calcificazione di gherigli basali. Abbastanza spesso ci sono sintomi mentali: lability emotivo, allarme, depressione e delirio.

Applichi a trattamento di hypoparathyrosis e pseudohypoparathyroidism principalmente la vitamina D (vedi sotto). Anche gli additivi di calcio possono esser richiesti.

Hyperparatireos

hyperparatireos primario è causato da secrezione hyper di PTG un'o parecchie ghiandole parashitovidny. La concentrazione di calcio in plasma in caso di hyperparatireos qualche volta rimane normale, ma è di solito aumentata. La concentrazione di fosfato è in atto più in basso legato di una regolazione o è ridotta. Ekskretion di calcio con urina, di regola, aumenti, riflettendo la prevalenza della sua filtrazione sopra riassorbimento di canale (perfino rafforzato sotto l'influenza di PTG). Comunque il calcio ekskretion in caso di hyperparatireos tuttavia è meno, che in caso di hyperkaltsiyemiya di altra origine (in caso di concentrazione identica di calcio in plasma). hyperparatireos secondario si sviluppa come reazione compensativa di diminuire in livello di calcio in sangue e non è seguito da un giperkaltsiyemiya. Nello stesso momento la concentrazione di fosfato è particolarmente piccola (se solo nello stesso momento non c'è insufficienza renale), e l'attività di fosfatasi alcalina in siero è bruscamente aumentata.

In caso di danno speciale hyperparatireos primario o secondario pesante di ossa è fibroso e cystous l'osteitis può esser osservato. Comunque alla maggior parte di pazienti con hyperparatireos primario di cambiamento di ossa sono espressi molto male. Di solito includono la diminuzione moderata in densità generale di un tessuto di osso a scapito di sostanza compatta; la densità di sostanza spugnosa diminuisce un po' (Bilezikian e al., 1994).

Diagnostics di hyperparatireos è stato semplificato da apparizione di metodi di RIA che permette di determinare il livello di PTG maturo. La combinazione hypercaltsiemia al livello aumentato di PTG maturo permette di fare la diagnosi corretta più che nel 90% di casi.

Trattamento

L'eliminazione di adenoma solo di una ghiandola di paratiroide (il circa 80% di casi di hyperparatireos) l'eliminazione o la risezione subtotale di parecchie hyperplasirglands (il circa 15% di casi di hyperparatireos), effettuato dal chirurgo esperto, conduce a trattamento di hyperparatireos. hypocaltsiemia postin vigore fuggevole può esser collegato a violazione provvisoria di rifornimento di sangue del tessuto ferruterous rimasto o con l'assorbimento di calcio rafforzato da un tessuto di osso. hyperparatireos fissato, richiedendo il trattamento di tutta la vita da vitamina D e additivi calcic — una complicazione pesante, ma rara di transazioni su ghiandole di paratiroide.

Uso di PTG

In ultimo PTG applicato ad aumento di concentrazione di calcio in plasma, comunque lo stesso effetto con più grande sicurezza può essere l'amministrazione raggiunta di calcio e vitamina D. Nella lista di FDA risolto di rimedi PTG è assente, ma l'uso di PTG o i suoi analoghi può esser approvato a un osteoporosis nel prossimo futuro. Si mostra che l'introduzione quotidiana di PTG (1 — 34) malato con un osteoporosis considerevolmente allarga la massa di un tessuto di osso di una spina dorsale (vedi. «Osteoporosis»). PTG (1 — 34) può esser usato per differenziale diagnostics di hypoparathyrosis e pseudohypoparathyroidism. Siccome la resistenza di organi di obiettivo a PTG è caratteristica di pseudohypoparathyroidism, l'amministrazione di farmaco non alza tsAMF egestion con urina. Questo saggio permette di dare un colpetto alla natura di disordini a pazienti certi e i loro parenti, comunque la diagnosi è di solito istituita da determinazione di livello di PTG maturo in plasma.