Nefiracetam

Gruppo farmacologico: nootropics

Sistematico (IUPAC) nome: N--2 (2,6-dimethylphenyl) - (2 oxo pyrrolidin 1 yl) acetamide
Status giuridico: irregolato (gli Stati Uniti)
Applicazione: orale
Mezzovita: 3-5 ore
Formula: C14H18N2O2
Peso di Mol.: 246.305 g / mol

Nefiracetam - farmaci neuroprotective contro demenza di famiglia di Racetam farmaceutica. L'azione cytoprotective di Nefiracetam ha mediato l'aumento GABA, choline e sistemi neurali monoaminergic. Il farmaco è indicato per il trattamento efficace di apatia e motivazione di aumento tra pazienti di colpo. Nefiracetam antiamnesico entra in vigore in demenza come malattia di Alzheimer e demenza cerebrovascular. Inoltre, si ha anche mostrato che Nefiracetam l'attività di mostra antiamnesica contro uno spettro largo di sostanze che causano la perdita di memoria compreso etanolo, hlorodaz-epokside (Librium), scopolamine, bicuculline, picrotoxin e cycloheximide.

informazioni generali
Nefiracetam è enhancer cognitivo (nootropic il farmaco) di famiglia di Racetam, originariamente derivata dalla molecola di genitori Piracetam, ma strutturalmente è il più simile ad Aniracetam. Siccome Nefiracetam e aniracetam sono il tipo di Racetamic farmaceutico grosso e solubile. Sono usati per migliorare il trattamento di memoria e disordini cognitivi. Con un uso solo, Nefiracetam nessun impatto significativo sulla qualità di memoria. Nefiracetam può influenzare la formazione della memoria usata a quotidiano durante almeno 7 giorni, ripetutamente si dimostrò che in studi di animale, in esseri umani lo stesso effetto è manifestato. L'uso a lungo termine è stato anche associato con un grado più alto di neurogenesis, che non succede a un ricevimento solo. Il meccanismo di azione è Nefiracetam associato due strade cosiddette. La prima strada è quella di estendere l'apertura di canali di calcio (legato a PKA e Gi / o le proteine) che accresce la risposta di recettore, senza badare alla sinapsi; un secondo sentiero ha frequentato PKC e CAMKII, che allora completano la reazione ai recettori cholinergic (che sono allora la maggior parte excitatory neurotransmitter il rilascio al livello presynaptic, com'è il caso con nicotina). Il sentiero precedente (il canale di calcio) è importante a lungo andare, mentre il sentiero ultimo (PKC / CAMKII) ha un effetto sul rinforzo di segnali neurali e la loro trasmissione. Altre strade minori possono essere agonists parziale al glycine che lega il recettore di NDMA (può accrescere l'interazione a livelli certi di glycine, così indebolendo l'interazione), così come aumenti la comunicazione muskanic i recettori di acetilcolina alla loro acetilcolina ligand. Nefiracetam è enhancer cognitivo che migliora il funzionamento della memoria aumentando l'esposizione di acetilcolina e glutamate nella sinapsi, prolungando l'azione di calcio nel neurone attivato. Questo processo non succede a un ricevimento solo, questo richiede l'uso quotidiano di supplementi. Riguardo alla tossicità potenziale Nefiracetam, è abbastanza tossico a cani a dosi più in alto che il raccomandato; i dosaggi più bassi non hanno un effetto tossico e questi dosaggi bassi appena adatti nell'intervallo di dosaggio raccomandato. C'è anche la ragione per credere che il farmaco è solo tossico a cani, poiché gli esperimenti su ratti e scimmie non hanno riflesso tali proprietà. Fino a oggi, non ci sono sufficienti informazioni sul problema riguardo alla gente, la prova comunque limitata usando il dosaggio raccomandato che Nefiracetam è non ha mostrato nessuna complicazione. Nefiracetam è molto tossico a cani, ma questo non si rivolge alle scimmie e i roditori. Mentre non è ancora completamente confermato l'effetto dannoso o innocuo Nefiracetam per persona, lo standard raccomandato dosi del farmaco non è associato con tossicità evidente in studi preliminari.

Nefiracetam è anche conosciuto come: DM-9384, N--2-(2,6-dimethylphenyl) (2 oxopyrrolidin 1 yl) acetamide

Nefiracetam rappresenta:

• Racetam
• Nootropics

Nefiracetam non è compatibile con:

Glycine e altro ligands coinvolto in legare di glycine NDMA (compreso D-serine).

Nefiracetam: istruzioni per uso
Il dosaggio standard Nefiracetam, evidentemente, deve esser incluso nella gamma 150-450 mg ogni giorno (quando diviso in di Tre ricevimenti). Gli studi di animale usando la dose sola hanno mostrato l'efficacia usando dosaggi nella gamma di 3-10 mg a kg di peso del corpo, questi dati il termine di correlazione con peso del corpo di 0,48-1,6 mg a kg di dosaggio umano (corrispondendo a persona di 70 kg, il dosaggio è 33 - 110 mg), che è approssimativamente è d'accordo con i suddetti valori. Sebbene un uso solo Nefiracetam non migliora le funzioni cognitive del corpo, possa intaccare l'attività cerebrale dopo solo 30-60 minuti dopo amministrazione orale. Mentre non è esattamente chiaro se ha bisogno di prendere Nefiracetam direttamente alla prossima pressione mentale.

Fonti e struttura
fonti
Nefiracetam (N-2-(2,6-dimethylphenyl) (2 oxopyrrolidin 1 yl) acetamide o il suo nome in codice DM-93841)) è un derivato idrofobo di piracetam e tutti Racetam compongono Piracetam sintetizzato artificialmente. Nefiracetam è principalmente prodotto da Daiichi Sankyo (la società farmaceutica giapponese) per la cura di malattia di Alzheimer. Insieme con tutti i meccanismi attribuiti a Nefiracetam, è di solito considerato una sostanza che è lo scopritore di canali di calcio nel corpo, così come il trasferimento indiretto di sostanza di segnale di eccitazione, essendo agonist parziale del glycine il sito obbligatorio di recettori NDMA. Niferacetam - è pyrrolidone nootropic il farmaco, la cui struttura assomiglia a classi di sostanza di Racetamic, vale a dire Piracetam. Strutturalmente, è più diverso da Aniracetam o Oxiracetam (molto simile a piracetam), ma ritiene alcune caratteristiche comuni con loro.

Struttura
La struttura di Nefiracetam è generalmente simile alla struttura di piracetam, sebbene l'ammina piracetam abbia aggiunta a phenyl e due gruppi di metile.

Neurologia
macchine
Nefiracetam può somministrare dipendentemente l'inibizione neuronal l'apertura di tossicità del canale di sodio (veratridine) all'atto di una concentrazione di 50 nm e 500 nm, provvedendo alle necessità ugualmente salvano il circa 75% di celle nelle misurazioni di linea di base. Nefiracetam può proteggere farmaci da contribuire canali di sodio iniziali (neurotoxic le sostanze).

G-proteine e calcio
Le G-proteine - sono piccole molecole obbligatorie intracellulari che sono accompagnate da recettori di G-proteina, due di cui (GS holere4 sensibile), e Gi / Vanno pertussinu5 sensibile)) coinvolto nell'interazione con Nefiracetam. Soprattutto, l'effetto è quello di prevenire l'attivazione GS di rilascio di neurotransmitter e l'attivazione di recettori presynaptic atsetilholina.6) le G-proteine coinvolte nell'interazione con i suddetti recettori, molti di cui sono scopi neurologici. Mediano gli effetti Nefiracetam. La stimolazione di recettori presynaptically l'acetilcolina (la produzione neurotransmitter il rilascio) dipende da proteina GS. L'afflusso di calcio nel neurone ha l'importanza vitale nello sviluppo di potentiation a lungo termine (LTP), e quando i canali di calcio sono meno coinvolti in questo processo che glutamine retseptory7), ancora continuano di avere un impatto significativo. Poiché il calcio è coinvolto nei processi d'interazione a scapito di recettori stimolanti (l'acetilcolina e glutamate), i modulatori di recettori d'ione possono intaccare le caratteristiche cognitive, provvedendo un nuovo meccanismo vozdeystviya.8) l'effetto di Nefiracetam su L-tipo di canale di calcio a lungo termine (attivo per lo più al livello di 1 micrometro a 204.8 +/-il 12.9% della misurazione di referenza nella gamma di 0.1-10 micrometri al 123,7-136,2%) senza intaccare i componenti di transito. Questo è simile a reazione aniracetam, che è più potente (il livello di Aniracetam di fino a 10 micrometri e 160.8 +/-il 14.1%), avendo proprietà simili alle manifestazioni dibutyryl l'AMP; completano l'un l'altro, ma non aumentano l'intensità. Questo aumento di cooperazione a lungo termine è accompagnato da calcio G0 / la proteina di Gi che inibisce l'abolizione dell'interazione intensificata. L'inibizione di canali di calcio anche previene il rialzo di imparare la capacità e l'effetto antiamnesico Nefiracetam. La proteina kinase C l'alfa è la proteina d'isoform principale in hippocampal LTP10), e l'autofosforo di Nefiracetam accresce la proteina kinase C in una concentrazione che è in correlazione con afflusso di calcio (con un massimo di 10 nm). Questo aumento di proteina kinase C l'alfa le proteine di obiettivo dovute (MARCKS e il NR1) sono interdette da inibitori di proteina kinase C, che è stato già menzionato in studi precedenti. La proteina kinase A e le sue proteine di obiettivo (GluR112) e DARPP-3213)) non è intaccato all'atto della stessa concentrazione Nefiracetam (10 nm). L'attivazione di proteina kinase C l'alfa è stata confermata da Nefiracetam orale è usato in un dosaggio di peso del corpo di topo di 1 mg a kg (l'approssimativamente 125% delle misurazioni di controllo), con attivazione successa in topi con disordini cognitivi e senza loro. L'attivazione di proteina kinase C la persona a carico sull'interazione glutamine (metabotropic i recettori o bloccando recettori di NMDA cancellano questo effetto). L'attivazione di proteina kinase la C-alfa è una base vitale di come Nefiracetam induce la formazione di memoria e proprietà di rialzo cognitive, tutto questo dipende dall'attivazione del recettore glutamate. CaM kinase II autophosphorylation è aumentato secondo la concentrazione nella gamma di 10-1000 nm senza cambiamenti nel contenuto di proteina, mentre la persona a carico su phosphorylation di synapsin I (synaptic mark¸r14)). L'inibizione CAMKII, simile a proteina kinase C e aumento neuronal abolisce l'interazione (in questo caso, glutamine) e potentiation a lungo termine in neuroni hippocampal. L'attivazione l'interazione di CAMKII dipende da glutamine come un blocker metabotropic i recettori o l'attivazione di recettori NMDA. CAMKII anche si sottopone ad attivazione da topi di Nefiracetam orali usati in una concentrazione di peso del corpo di 1 mg a kg (il 150% come confrontato per controllare misurazioni), con efficacia inveterata in topi con disordini cognitivi e sano. CAMKII anche un mediatore critico nel processo di formazione di memoria è simile a proteina kinase C nel senso che ciascuno di essi dipende dall'interazione di glutamine. Può anche piacerLe Piracetam.

cholinergic neurotransmission
L'effetto antiamnesico di Nefiracetam sull'inibizione di sintesi di proteina può esser cancellato per mezzo di scopolamine, che riflette il ruolo importante di recettori di acetilcolina muscarinic; l'Acetilcolina stessa ha un effetto protettivo contro amnesia (causato da inibitori di sintesi di proteina) e può salvare la concentrazione di acetilcolina nefiracetam durante la formazione di tossine in amnesia. Gli effetti di acetilcolina sono un prerequisito per effetto nefiracetam antiamnesico. I miglioramenti di conigli più vecchi del ritardo di batter d'occhi sono stati associati con l'uso di Nefiracetam. Quindi questa proprietà (ritardano a lampeggiare) è fortemente associata con emissioni cholinergic septogippokamic l'area e Nefiracetam può intaccare il hippocampus in questo caso, suggerisce che il miglioramento dell'uso di proprietà cognitive Nefiracetam è direttamente collegato al cholinergic neurotransmission. Si annota che il peso del corpo di 5 mg a kg di Nefiracetam può aumentare la concentrazione di QNB (benzilate 3-Hinuklidil, un ligand), legando con recettori muscarinic; Tutto questo conduce a un aumento di parametro di Bmax (nel 138.7% rispetto alle misurazioni di controllo). QNB può partecipare a legare con l'acetilcolina. L'uso orale di Nefiracetam può aumentare la capacità del ligand che lega con recettori di acetilcolina muscarinic. I recettori di acetilcolina di Presynaptic tendono all'interazione potenziale con Nefiracetam (1-10 micrometri) in celle hippocampal, che promuove il rilascio di glutamate e il LTP (questo effetto non è osservato con piracetam e aniracetam). Questo aumento di rilascio di neurotransmitter è secondario all'attivazione del recettore e il α4β2 10nm e è inefficace senza l'acetilcolina neurone così non reagiscono alla presenza di acetilcolina. Attività aumentata di acetilcolina nella proteina presynaptic kinase C persona a carico, ma non interdetto all'inibizione di G-proteina. Il rilascio aumentato di acetilcolina (nel 200-211% come confrontato per controllare misurazioni durante 10-30 minuti con una durata di 60 minuti) ha confermato l'efficacia di Nefiracetam una concentrazione di peso del corpo di 1 mg a kg dei ratti (il dosaggio in esseri umani è 0.16 mg a kg di corpo di peso del corpo) la funzione sulla corteccia prefrontale. Il rilascio tetradotoksin è sensibile a, ma non è causato dall'azione di scopolamine, gli studi longitudinali si sono basati il peso del corpo di 10 mg a kg nefiracetam non ha mostrato a nessun cambiamento concentrazioni basali di acetilcolina (i ratti sia normali sia i ratti con danno cerebrale). Nefiracetam può aumentare gli effetti di acetilcolina al livello presynaptic, aumentando il rilascio di acetilcolina (insieme con altro neurotransmitters, compreso glutamate e). Questo è stato confermato in uno studio reale con uso orale di Nefiracetam, che anche ha rivelato il suo effetto su formazione di memoria e proteina kinase C. attirare l'attenzione sullo studio, che non è assegnato un'interazione di recettore particolare può esser soppressa a causa di Nefiracetam normale (0 concentrazioni, 1-10 .mu.m) in un modo reversibile più di 30 minuti (a-sensitive la proteina kinase); Questo effetto è accresciuto all'atto di concentrazioni alte (100-1000 m) a causa di Gi sensibile / Fanno il meccanismo.) Si ritiene che gli effetti identificati possono manifestarsi in due modi diversi, la loro inibizione è terminata dopo di 70 minuti. All'interazione con la proteina GS (nessuni Gi / Vanno) la proteina kinases e indipendente / C nefiracetam può stimolare l'acetilcolina α4β2 gli effetti in una forma reversibile, che tipicamente succede all'atto di una concentrazione di 1 nm (in caso di aniracetam - 0.1 nm), mostrando un po' di efficacia all'atto di concentrazioni entro i limiti di 10 nm a 10 micrometri. Potentiation succede quando la saturazione di recettore di acetilcolina di, e può succedere più per valori del 200-300% di misurazioni di linea di base. Altri studi che esaminano l'effetto di questo recettore hanno annotato che è sensibile a proteina kinase C come α7.25 il recettore) Questa stimolazione non mostra l'effetto di rialzo di proteina kinase C così come un recettore per α4β2 non preverrà l'attivazione di proteina kinase C; il potentiation retseptorovα4β2 non manifestato in celle HEK, che mostra una mancanza di effetto d'incentivazione (altri studi hanno usato neuroni cortisol o PC12). Riguardo a velocità α7 nicotinic il recettore di acetilcolina Nefiracetam ha dimostrato l'inibizione irreversibile all'atto di una concentrazione di 1-100 micrometri, sebbene sia debolmente espresso (all'atto d'inibizione del 2,8-20,1%). Questo effetto ha aumentato il valore EC50 di acetilcolina sul recettore senza attivare il massimo. Il recettore di α7 sensibile a proteina kinase C (sebbene non sia responsabile dell'attivazione di proteina kinase C), in studi usando tutti i recettori e inibisce la loro funzione che non ha mostrato a nessun effetto. Gli effetti di recettore di acetilcolina nicotinic sono soggetti a cambiamento all'incubazione Nefiracetam, mentre segnato come eccitazione e inibizione. La strada inibitoria sembra di dipendere più da Gi / Vanno e la proteina kinase (e aumenti l'effetto di calcio), mentre l'aumento in più modi legati al GS e la proteina kinase C.

Glutamic neurotransmission
Nefiracetam (1-10 micrometri) può attivare recettori di acetilcolina presinaptic in neuroni hippocampal, che sono conosciuti stimolare il rilascio di neurotransmitters, compreso glutamate (tra molti altri). È possibile che l'attività di Nefiracetam presinaptic su rilascio di acetilcolina può causare l'aumento glumata, e così condurre a più gran attività a livello postsynaptic. Questo è probabilmente proglutaminic l'effetto, che non dipende dall'interazione di recettori. L'Inducible NDMA le correnti può aumentare di cortisol in neuroni di ratto (a causa di legare di glycine). Questo anche conduce a un aumento di esposizione NMDA a causa di proteina kinase C a 10 nm nella gamma il 160-180% di valori di linea di base, mentre non secondo la concentrazione di NDMA. Questo è per il fatto che la proteina kinase C riduce l'effetto di bloccare il magnesio i recettori di NMDA (marcato quando Nefiracetam usato e in generale quello che è il caso con glycine trovato no; Niferacetam di incubazione può ridurre l'effetto potente di glycine all'atto di una concentrazione di 3 micrometri che le concentrazioni comparabili Nefiracetam 10 nm, sebbene la combinazione dell'effetto sia poco più bassa. Sorprendentemente, a differenza di acetilcolina, ha aumentato l'esposizione del hippocampus indotto Nefiracetam è indipendente da recettori NMDA perché il loro bloccaggio non abolito l'effetto. Queste interazioni con recettore glycine sono simili a quelli che hanno coinvolto agonist parziale (l'affinità alta, ma glycine appare l'attività più bassa), è abbastanza probabilmente conducono a quel Gi / o la proteina non è interdetta all'annullamento gli effetti di NMDA. il glycine Legando ha considerato il processo attivo e non include le reazioni menzionate ancora prima, ma il NMDA legando escluso da questo processo bloccando gli effetti diretti sull'inibizione Nefiracetam NDMA i recettori, mentre l'accumulazione dell'attività di proteina kinase C. Nefiracetam, evidentemente all'interazione modula obbligatorio a recettore NMDA glycine, essendo agonist parziale (più che modulatore allosteric), poiché non lavora con altro ligands, come glycine. Comunque, questo fatto non gioca un'importanza vitale per potentiation a lungo termine. AMPA e Nefiracetam kainate non sono esposti a una concentrazione di 10 nm, ma poco effetto sull'AMPA può essere importante, se la concentrazione è aumentata a 100 nm. L'effetto di AMPA dipende dall'attivazione di CaMKII, ma finora è non chiaro come i recettori AMPA influenzano la formazione di memoria nell'uso Nefiracetam siccome Nefiracetam 1000 nm (corrispondendo all'attivazione alta di recettori AMPA) non è associato con potentiation a lungo termine (il LTP) come a 10-100 nm. Mentre i recettori kainate sono completamente stupiti, i recettori di AMPA sono meno esposti a concentrazioni sotto standard Nefiracetam. Con concentrazioni più alte, i recettori AMPA cominciano a ottenere più carico di glutamic, che può esser ridotto a scapito di NDMA (ha segnato la tendenza discendente). Nefiracetam nm 200-500 può sembrare di indebolire la tossicità glutamate-indotta in vitro riducendo la morte di cella glutamate-indotta per il 26%; l'esperimento di ischemic in vitro (mediato da attivazione eccessiva di NDMA) ha mostrato che 10 nm potevano ridurre Nefiracetam NDMA il flusso nel 30% come confrontato per controllare misurazioni e anche ridurre il calcio di afflusso. Le concentrazioni alte di 1 micrometro sono anche efficaci, comunque, in confronto a 10 nm, non risultano molto più importanti. A livelli più alti di attivazione neuronal (dove excitotoxicity è un problema), l'esposizione di NMDA Nefiracetam si indebolisce e così previene livelli eccessivi di glutamate.

GABA neurotransmission
Nefiracetam non ha somiglianze con GABA e benzodiazepine legando recettori centrali nella gamma attiva; Questa dissomiglianza è anche osservata nel caso di aniracetam e oksiratsetamom.31) si deve annotare che Nefiracetam non ha mostrato nessun cambiamento in legare con muscimol, un recettore GABA nelle concentrazioni normali, ma ha promosso lo spostamento all'atto di una concentrazione alta in 8.07 m 32) Sebbene inespresso obbligatorio nei recettori centrali di effetto di Nefiracetam GABA accresca recettori GABAA, mentre GABA stesso in concentrazione alta sopprime questo effetto. Questa interazione con recettori associati con Gi / o la proteina kinase e la proteina 33) GABA evidentemente non ha somiglianze con i recettori GABA direttamente dalla gamma adatta di concentrazioni, ma all'interazione con Gi / o la proteina, può modulare l'effetto (accresciuto all'atto di concentrazioni basse interdette all'atto di concentrazioni alte). In vitro, Nefiracetam (10-100 nm) può aumentare il rilascio di GABA con partecipazione di potassio di neuroni senza intaccare la secrezione basale di GABA; l'aniracetam ha mostrato la loro efficacia a questo proposito. Nessun cambiamento nel deflusso basale di GABA, il rilascio di GABA con la partecipazione di potassio può esser aumentato a scapito di ricevimento Nefiracetam. Il peso del corpo di 10 mg a kg di Nefiracetam può aumentare la comprensione di GABA synaptic i neuroni nel 36% un'ora dopo ratti di amministrazione orali, con il dosaggio di 1-3 mg a kg di peso del corpo, che sembra di essere efficace in in esperimento di vitro non ha mostrato nessun effetto. La comprensione di neuroni GABA può esser accresciuta a scapito di ricevimento Nefiracetama. Questo effetto non è manifestato nell'esperimento in vitro, ma è associato con metabolismo Nefiracetam. L'effetto antiamnesico in deterioramento di memoria di Nefiracetam a causa di inibitori di sintesi di proteina cancellati usando inibitori di recettore di GABA e agonists di questi recettori prima ha mostrato che gli effetti protettivi contro amnesia hanno indotto inibitori di sintesi di proteina. In ratti con lesioni del cervello (ischemia cerebrale) è stata la riduzione prevenuta di GABA nella corteccia cerebrale e hippocampus in peso del corpo di 10 mg a kg di Nefiracetam. 10 mg il peso del corpo di kg di Nefiracetam ogni giorno durante giorni contribuisce glutamate decarboxylase l'attività senza cambiamenti in concentrazioni di GABA (nel hippocampus e la corteccia cerebrale) 34), ridurre l'attività di questi enzimi sullo sfondo di lesioni cerebrali può anche esser terminato alla stessa dose, sebbene gli studi successivi non abbiano confermati queste scoperte. Le concentrazioni di GABA nel cervello possono differire accogliendo Nefiracetam, un aumento fu osservato in ratti (nessun cambiamento in concentrazioni basali) in roditori relativamente sani anche osservati in periodi di conservazione amnesici GABA quando GABA deve, in effetti, diminuire. In merito al tipo periferico benzodiazepine il recettore (quale attivazione può provocare spasmi) Nefiracetam l'uso orale capace di inibire l'attività di sequestro da agonists di questi recettori con valori EC50 di 17.2 mg a kg (potenzialmente più in alto che aniracetam) per inibizione del 75% (la dose 50 mg kg36)) che è causato da inibizione di ligand che lega all'atto di una concentrazione (IC50) 150-200 micrometri. In questo caso, piracetam e oxiracetam male efficace o perfino inefficace. Nefiracetam evidentemente può inibire l'obbligatorio di ligand e il suo effetto a causa del tipo periferico benzodiazepine i recettori, che possono essere alla base di alcune proprietà di farmaco antiepilettico. Nefiracetam è nootropic più potente del numero totale di racetam, ma più debole che Vinpocetine.

Dopaminergic neurotransmission
Nefiracetam all'atto di una concentrazione di peso del corpo di 10-30 mg a kg non ha intaccato il cambiamento in concentrazioni di dopamine nel cervello di gerbillo in seguito a ischemia. La riduzione della concentrazione di dopamine e HVA (homovanillic l'acido) nel hippocampus è stata osservata a una dose di peso del corpo di 30 mg a kg nel 63% da misurazioni di linea di base, e a un dosaggio di corpo di 10 mg a kg il peso è stato osservato nel cervello dell'effetto di gerbillo. Questo fatto è accompagnato da un aumento le concentrazioni di DOPAC. Inoltre, c'è un aumento leggero di dopamine nello striatum in ratti, in microdialisi vivo, ma non ha mostrato nessun cambiamento in ratti. Dopamine in synaptosomes non è intaccato nefiracetam ricevendo una dose di 1-10 nm. Mentre l'interazione con dopaminergic neurotransmission non può esser esclusa (per il fatto che l'attivazione del recettore di acetilcolina nicotinic può rilasciare dopamine), il dopamine non è l'obiettivo primario per Nefiracetam ed effetti neuroprotective, evidentemente non molto dipendono da dopamine.

Serotonin neurotransmission
Nefiracetam (10-30 mg a kg, ma non 1.3 mg a kg) può agire contro la perdita ischemia-indotta di serotonin nello striatum (non mostrato l'effetto in altre aree del cervello). Nefiracetam 3-10 mg a kg di peso del corpo, come usato durante 30 minuti prima che l'iniezione di 8-OH-DPAT (un agonist di 5-HT1A) indebolì alcune anomalie annotate nel corso dell'esperimento (il % le scelte corrette e scorrette, il tempo di reazione, l'attività motrice); lo stesso effetto può esser portato a termine mediante l'uso di peso del corpo di 10-100 mg a kg aniracetam. Questi recettori (5-HT1A) possono inibire l'attività di neuroni. L'assorbimento di serotonin in synaptosomes non è cambiato tramite Nefiracetam nm 1-10. Come nel caso di dopamine quando l'interazione di Nefiracetam serotonergic non può esser esclusa, queste interazioni non sono l'obiettivo principale di questi agenti nootropic.

Memoria ed erudizione
Nefiracetam può intaccare processi d'istruzione all'aumento di potentiation a lungo termine (LTP) attraverso proteina kinase C, LTP NMDA-dipendente crescente all'atto di concentrazioni basse e LTP AMPA-dipendente all'atto di concentrazioni più alte. Per di più, il rilascio aumentato di acetilcolina è stato osservato in vivo ed erudizione che la capacità è direttamente collegata all'influenza di acetilcolina nel hippocampus, che suggerisce l'evento di sentieri stimolanti (cholinergic e glutamine). Inoltre, immunohistological l'analisi di numero aumentato detto di marcia polysialylated le celle dopo uso a lungo termine in concentrazione di Nefiracetam 1.9 mg a kg di peso del corpo (tale come mostrato e identificato con l'uso di altro stimulators cognitivo) che è segnato con formazione cognitiva. Questo può essere all'aumento osservato di fattore di crescita scelto in vitro con efficienza massima a 100 nm (i dosaggi più bassi non sono stati provati di efficacia), e è stato confermato, con Niferacetam di 9 mg per peso del corpo di kg (e non 3 mg a kg di peso del corpo) in ratti durante un corso di 40 giorni. All'aumento di glutamine e sentieri cholinergic Nefiracetam, evidentemente, ha un effetto di rafforzamento le proprietà cognitive. In alimentazione di ratti relativamente sana Nefiracetam (3-30 mg a kg di peso del corpo) non ha cambiato la latenza considerevolmente ridotta, e l'uso ex di 1-10 mg a kg di peso del corpo non ha mostrato agevolano la reazione di elusione. In altre parole, l'uso di dosi sole di 10 mg a kg di peso del corpo non poteva cambiare i parametri di latenza in ratti (una prova i ratti sani sono stati usati, che sono anche coinvolti nell'esperimento con ischemia cerebrale); la dose di peso del corpo di 10-30 mg a kg non ha causato cambiamenti in interpretazione in una prova di labirinto dell'acqua, dopo un'amministrazione orale sola. Nefiracetam può aumentare la velocità di sviluppare nuovi gusti con un dosaggio di 3-10 mg a kg di peso del corpo, sebbene lo studio supplementare mostrasse l'immutabilità di nuovi indicatori per controllare; Gli autori suggeriscono che Nefiracetam aiuta nell'assimilazione di nuove informazioni. Nell'esperimento con topi nell'uso di corpo di 1 mg a kg il peso non ha mostrato l'effetto su questi parametri. Nefiracetam l'uso solo per migliorare funzioni cognitive, a differenza di Pramiracetam raramente causa un miglioramento di formazione di memoria in studi di animale. In studi che durano il periodo più lungo il peso del corpo di 15 mg a kg di Nefiracetam durante 38 giorni (a partire da giorno 41 dopo nascita e fino a 79 giorni) ha causato il miglioramento di formazione di memoria spaziale. Con questo uso a lungo termine, nootropic il potenziale Nefiracetam fu prima annotato in conigli, e in altro studio, che non mostrò nessun effetto dopo che un uso solo di 3-10 mg a kg di peso del corpo, i risultati diventarono evidenti dopo di sette giorni di ricevimento. Nefiracetam evidentemente contribuisce per migliorare la funzione cognitiva nella gente sana e animali relativamente giovani con Ora di corsi lunga (il minimo di sette giorni), sebbene uno studio non abbia mostrato nessun effetto su cognizione Nefiracetam durante formazione. L'uso di ratti con Nefiracetam ischemia cerebrale 10 mg a kg di peso del corpo per giorno (gli studi preliminari suggeriscono una più gran efficacia del dosaggio che 3 mg a kg di peso del corpo) può parzialmente capovolgere il deterioramento di memoria spaziale, causata da trauma. In ratti con lesione cerebrale, il nefiracetam è un neuroprotectant, restaurando la funzione di memoria. Gli inibitori di sintesi di proteina indotti di amnesia possono esser deteriorati quando usato prima di carichi di Nefiracetam (3-30 mg a kg di peso del corpo) o dopo che la pressione (5-15 mg a kg di peso del corpo), con un effetto più forte è portata a termine quando usato di caricare; Nefiracetam efficiente in questo caso che Aniracetam. L'effetto antiamnesico, riveli dopo aver bevuto Nefiracetam può anche succedere prendendo farmaci che intaccano cholinergic, GABA e dopamine neyrotransmissiyu46), compreso alcool, 47) che anche si rivolge ad alcuni composti endogeni, come proteina di beta-amyloid, 48) compreso monossido di carbonio.49) se scopolamine (cholinergic l'amnesia), gli effetti di riduzione hanno annotato Nefiracetam amnesico quando usato a un dosaggio di 1-30 mg a kg di peso del corpo con un effetto massimo (la protezione del 67%) a una dose di peso del corpo di 10 mg a kg, che è prima di prestazione aniracetam (la protezione del 33% a un dosaggio di 1-30 mg a kg di peso del corpo). È stato annotato in altri studi, e per esempio, può esser osservato in conigli in alto hanno un impatto su canali di calcio. In risposta a scosse elettriche può ridurre manifestazioni l'amnesia di Nefiracetam in un dosaggio di 1-3 mg a kg di peso del corpo, con il dosaggio più alto non avrà un effetto protettivo. Gli stessi meccanismi possono essere alla base della capacità di attenuarsi i sequestri Nefiracetam sotto varia pressione faktorah50) (meno in modo efficiente che levetiracetam) sono anche l'effetto inibitorio possibile sui canali di sodio (l'attività si manifesta nella gamma 5-50 nm). Nefiracetam evidentemente ha proprietà antiamnesiche, mostrando la più gran efficacia che aniracetam; Questo è secondo prove su animali. Gli effetti antiamnesici di diversità possono essere abbastanza grandi, intaccando la maggior parte amnesia di cause e funzionando sui canali di calcio (aprendoli).

Apatia e depressione
Nefiracetam ha mostrato l'effetto di antidepressivo in ratti CAMKII associato con attivazione a un dosaggio di peso del corpo di 1 mg a kg. Nella gente con angina che soffre di depressione, ricevendo 600-900 mg il nefiracetam non ebbe effetto sui valori di PROSCIUTTO-D in 4 settimane (duplicato in studio di Medline). In pazienti di colpo e quelli che soffrono di depressione e apatia severa tra quattro settimane (su una scala di valutazione di apatia, l'apatia è una conseguenza comune di colpo), ricevendo 600-900 mg Nefiracetam due volte al giorno (300-450 mg ciascuno) aiutò a ridurre l'apatia in una forma dipendente dalla dose, ma questo effetto non è associato con depressione o con funzioni cognitive. L'apatia può esser ridotta in pazienti che hanno sofferto un colpo, senza effetto apparente su sintomi depressivi. Mentre è non chiaro quale effetto è portato a termine in individui relativamente sani che soffrono di apatia.

Alzheimer e demenza
In malattia di Alzheimer sia glutamine sia neuroni cholinergic sono depressi, conducendo all'uso di cholinergic e molecole proglutamin (che sono di solito acetylcholinesterase inibitori). Si ritiene che nefiracetam può intaccare il processo di queste malattie come glutamic e gli effetti cholinergic sono associati con l'afflusso di calcio intracellulare. In pazienti con demenza associata con disordini cerebrovascular, il ricevimento nefiracetam a dosaggi di 150, 300 e 450 mg (diviso in tre dosi uguali) ha aiutato ad alleviare la condizione nel 24.5%, il 28.4%, il 41.7% (lo studio non è stato pubblicato, ma si è riferito all'Internet), che mostra l'efficacia comparabile a quello di idebenone (una cosa analoga di coenzyme Q10). La sostanza può avere un ruolo terapeutico in malattia di Alzheimer e demenza, comunque queste richieste non sono bene capite. I risultati preliminari promettono.

Interazione con ormoni

Testosterone
180-300 mg a kg la razza di maschi di Nefiracetam di peso del corpo in bracchetto si ha abbassato livelli di testosterone di sangue durante corso di settimana senza effetto, riducendo il livello di testosterone succedono dopo uso del farmaco durante quattro ore.

Estrogeno
Nefiracetam di 300 mg per peso del corpo di kg in bracchetto maschile evidentemente aumenta la concentrazione circolante di estrogeno nel siero di sangue tra settimane entro trattamento (l'effetto è ritenuto durante quattro settimane) quando il peso del corpo di 180 mg a kg usato esercita i suoi effetti via quattro settimane e in una dimensione minore.

Sicurezza e tossicologia
informazioni generali
Nefiracetam dose tossica sola (valore di LD50) di peso del corpo di 1940-2005 mg a kg in topi, 1182-1408 mg a kg di peso del corpo in ratti di peso del corpo di più di 500 mg a kg in cani di bracchetto. Nelle prove considerate su studi umani di tossicità e identificano effetti collaterali Nefiracetam che 600-900 mg durante quattro settimane non hanno mostrato in questo parametro a nessuna differenza per placebo. In generale, gli studi limitati in esseri umani non hanno mostrato nessuna tossicità consumando i dosaggi raccomandati Nefiracetam.

Studi in cani
In bracchetto maschile i cani trattarono Nefiracetam di 180 mg per kg di peso del corpo o il peso del corpo di 300 mg a kg durante quattro settimane, histological l'esame dei testicoli rivelò una diminuzione in qualità di cellula germinale (la degenerazione e meno), compreso spermatids e seminiferous tubules, ma i cambiamenti nelle celle di Leydig, Sertoli e il peso di testicoli furono trovati. Questi effetti sfavorevoli sono dipesi dalla dose, mentre l'accrescimento ha sottoposto la persona a carico di cambiamenti di sperma sulla durata di uso e il dosaggio (c'è un'inibizione leggera di sperma), altri cambiamenti in sperma sono successi a una dose di peso del corpo di 60 mg a kg, a peso del corpo di 20 mg a kg sono stati già identificati, 58) gli studi di 52 settimane hanno confermato la sicurezza del dosaggio di peso del corpo di 30 mg a kg. 60-90 mg a kg di peso del corpo o più in alto in cani (di entrambi i sessi) possono causare necrosis renale nella prima settimana del corso. Queste lesioni si alzano Nefiracetam dovuto i prodotti metabolici, che è la reazione di sottoprodotto sulfation 3-hydroxylation e successivo, che allora inibisce la sintesi renale di prostaglandins. Si riferisce che questo effetto è solo in cani, ma non in ratti o scimmie, che implica l'assenza di sintomi e in esseri umani. Gli studi condotti su cani, dimostrate che una dose di peso del corpo di più di 60 mg a kg può piuttosto rapidamente condurre a necrosis renale, colpo di tessuto renale, così riducendo la produzione delle concentrazioni di testosterone e lo sperma. Si ritiene che questo effetto è solo visto in cani e gli esseri umani si riferisce a (anche è collegato a ratti e scimmie). Se le suddette informazioni per convertire in dosaggio umano di peso del corpo di 30 mg a kg saranno equivalenti a una dose umana all'atto di una concentrazione di 16.2 mg a kg di peso del corpo, la dose tossica minima segnata (il peso del corpo di 60 mg a kg) sarà 32.4 mg a kg di corpo di peso del corpo. Il dosaggio precedente per esseri umani con un peso del corpo di 70 kg è circa 1100 mg al giorno. Se i parametri sono la tossicità progettata su esseri umani, il dosaggio al sicuro più alto è il dosaggio raccomandato. Comunque, l'indice terapeutico (il respingente tossico tra sicurezza e dosaggio al sicuro) è molto piccolo.

Paure
Il consumo di termine di Nefiracetam di studio in esseri umani e primati ha mostrato che il farmaco è tossico. Gli animali che Nefiracetam metabolize in modo diverso che esseri umani e primati sono minacciati dallo sviluppo di tossicità renale e testicolare. I cani mostrano la sensibilità speciale causata da metabolite particolare, il M 18. I ratti la tossicità testicolare manifestata a dosi più alte che in cani e scimmie sono stati osservati nessuna tossicità affatto.