Azione di sistema molecolare di farmaci psychotropic

Il Neuroscientist il dr. Doping dice sul sistema dopamine, psychostimulants e le psicosi maniache. Come studiare le proprietà di dopamine ha prodotto una rivoluzione in psychopharmacology moderno? Quale è l'effetto sul sistema dopamine hanno psychostimulants? Quale sentiero di segnalazione provoca psicosi maniache?

I soggetti, che per me è l'essenziale - sono un tentativo di capire i meccanismi molecolari di azione di vari farmaci psychotropic, cioè, i farmaci che funzionano sul cervello. La scoperta più importante di psychopharmacology moderno è stata la realizzazione che dopamine è un neurotransmitter. Dopamine - un neurotransmitter nel cervello. Se guarda lo schema della sintesi di dopamine - dopamine è formato di neurotransmitter ben noto norepinephrine. Questo è dopamine - un precursore di norepinephrine.

Quindi gli scienziati crederono fino al 1958, mentre Arvid Carlsson, un grande scienziato svedese, non ha mostrato che dopamine non è soltanto un precursore di norepinephrine, ma ha un ruolo chiaro nel cervello. Loro, così come altro scienziato notevole Oleg Hornikevichem da qualche parte furono nel 1957-1958 mostre che c'è una struttura cerebrale che è molto ricca di dopamine - il cosiddetto lo striatum, che è responsabile del movimento di gestione del traffico. Oleg Hornikevich, soprattutto, per la prima volta mostrò che in pazienti con Parkinson (come sa, il parkinsonism è una perdita di movimento, la perdita di controllo di movimento, per prevenirlo compra Phenibut, Cerluten, Pinealon) succede la devastazione di dopamine in questa area, in quello che è chiamato lo striatum.

Arvid Carlsson vinse il Premio Nobel per la sua scoperta di dopamine nel 2000. Purtroppo Oleg Hornikevich simile non è arrivato - dovrebbe aver ricevuto, poiché è stato ancora la seconda scoperta. They Carlsson ha lavorato come amici e concorrenti, hanno lavorato così strettamente che Arvid Carlsson ha scoperto questo animale e Oleg Hornikevich trovato in esseri umani - l'effetto di levodopa. Levodopa - un precursore di dopamine. Se dà levodopa o modello di animale paziente o sperimentale, il movimento è restaurato, c'è dopamine. Questo è forse la manifestazione più vivida di tutto l'effetto amichevole ed efficace sul sistema neurotransmitter che guarisce la malattia. Dal 1958 e finché adesso il levodopa non rimane il trattamento più efficace di Parkinson. Dal 1958, niente meglio perché nessuno è arrivato. In levodopa ha i suoi effetti collaterali, ma tuttavia è un fatto.

Il sistema dopamine è stato molto ricco per farmacologia. Qui sono due esempi di supplementari. Soprattutto, Arvid Carlsson e altri ricercatori hanno mostrato che il sistema dopamine coinvolto in psicosi. Se dà stimolanti come anfetammina o cocaina, blocca il meccanismo di ricomprensione dopamine. Ogni neurone ha un modo di controllare le concentrazioni extracellular di dopamine, cioè presynaptic dopamine il neurone.

Se blocca questa proteina, chiamata il trasportatore dopamine, che succhia il neurotransmitter indietro nel neurone - che è un neurotransmitter è rilasciato, attiva i recettori, e poi rapidamente restituito nel neurone - se blocca il meccanismo di ricomprensione usando sostanze come cocaina, anfetammina (può trasferirsi indefinitamente: il methamphetamine, l'estasi, una varietà enorme di anfetammine psychotropic), allora va l'accumulazione synaptic di neurotransmitters è la sovrattivazione postsynaptic i recettori. Una tale reazione psicotica - può chiamarlo l'euforia. In dosi molto alte, reazione spesso psicotica.

Dopamine è fatto lampeggiare è non solo perché questi stimolanti inducono la reazione psicotica, ma anche perché i farmaci sono stati trovati - antipsychotics cosiddetto. Ha cominciato con chlorpromazine, adesso è una quantità enorme: l'olanzapine, risperidone, può trasferirsi indefinitamente - un gran numero di farmaci psychotropic. Ma tutto che esistono oggi nella clinica, bloccando un subtipo specifico di recettori dopamine. Subtipo di recettore D2-dopamine così detto. L'agente di Antiparkinson, gli psychostimulants lavorano via il sistema dopamine, antipsychotics il lavoro attraverso il sistema dopamine.

Il sistema di Dopamine è stato la spinta, per analogia con esso i farmaci per il sistema serotonin sono stati elaborati.
Là-blockers come trasportatori - nei farmaci di depressione più frequenti sono inibitori di ricomprensione serotonin selettivi. Come noradrenaline gli inibitori di ricomprensione usato per depressione. Tutti questi la monoammina neurotransmitters sono organizzati sullo stesso.

Gli antidepressivi sono meno intaccano il sistema dopamine, in una più grande dimensione - su norepinephrine e sistemi serotonin. Con questa malattia, bipolar il disordine, la situazione è piuttosto più complicata. Sperimentalmente è stato trovato effetti inattesi di anticonvulsants cosiddetto o stabilizzatori di umore: litio, valproate, carbamazepine.

Sperimentalmente è stato cercato gli approcci medicinali a tastoni quando è necessario fermare sintomi sia maniaci sia la depressione, ordinata, in modo che la gente non decolli in direzioni diverse. Recentemente, noi e molti altri laboratori proviamo a capire quello che è il meccanismo di azione di questi composti. Da farmaci di monoammina più o meno liquidi. E con anticonvulsants e stabilizzatori di umore (stabilizzatori di umore) domande sui meccanismi di azione di molti.
Soprattutto, troviamo i meccanismi - presumiamo che questo non è il recettore e il postrecettore intraneuronal i sentieri di segnalazione come Akt / GSK3, che sembrano di esser coinvolti, ma sono stadi molto specifici. Quale è il problema con stabilizzatori di umore, con stabilizzatori di umore? Il fatto è che non intaccano recettori di monoammina e i trasportatori non intaccano - i meccanismi di ricomprensione.

Evidentemente, queste sostanze intaccano i meccanismi che coinvolgono la trasmissione di monoammina - le psicosi e la depressione - è in la maggior parte casi associati con dopamine, serotonin i sistemi. Dunque, quale è il meccanismo? I tentativi di concentrarsi esattamente in meccanismi di postrecettore per meccanismi di trasduzione di segnale intracellulari. Qui, per ogni recettore ha un sentiero specifico di segnalazione, e non uno, ma parecchio. Ogni recettore causa processi di spettro di segnale. E adesso provando a riuscire a capire quale di questi sentieri di segnalazione responsabili di un farmaco è l'effetto di queste sostanze.

Quale è stato il nostro approccio? Avemmo un topo con trasmissione dopamine aumentata un tal topo hyper-dopamine-ergic.. In questi topi, abbiamo valutato vari cambiamenti in sentieri di segnalazione che sono associati con trasmissione dopamine aumentata. E sentito una strada, Akt cosiddetto / GSK3, che è stato molto cambiato. Prima di noi è poca attenzione fatta. Perché siamo affascinati da questo sentiero di segnalazione? Si ha mostrato che, per esempio, i sali al litio usati in disordini bipolar possono intaccare il sentiero. Ma nessuno prima di noi non aveva dimostrato che questo sentiero è associato con recettori dopamine. E così è avvenuto che abbiamo ormeggiato e l'effetto delle monoammine gli agenti antimaniaci. Parecchi altri gruppi l'hanno anche mostrato alla gente e gli animali, sembra, questo è la convergenza di queste sostanze, la loro influenza è su questo sentiero, che è associato con psicosi. È, proviamo a trovare il sentiero di segnale, che provoca psicosi maniache.

Sembra che arriviamo a esso. Siamo continuati a due livelli del recettore e possiamo entrare tre, quattro, cinque. Il sentiero di segnale - questo stadio, coinvolge una serie intera di processi - il trasferimento di segnale da una molecola all'altro, in terzo luogo, in quarto luogo, e finalmente, alla funzione modificata. Dove possiamo trovare là qualcosa nuovo? Il problema è quello che se blocca un recettore - e è adesso abbastanza di conversazione in farmacologia, - blocca un'abbastanza grande varietà di sentieri di segnalazione. E può bloccare e intaccare le strade che possono causare effetti collaterali. E se lavora già il meccanismo di postrecettore, può scegliere il sentiero che è associato con la malattia, ma non avrà come conseguenza nessun effetto collaterale.

Soprattutto, Robert Lefkowitz ha proposto che una teoria chiamasse la selettività funzionale.
È basato sul fatto che il recettore può causare la varietà di segnalare processi, e per molto tempo si ha pensato che i G i recettori agganciati alla proteina mediano il suo segnale attraverso G-proteine. Da questo è venuto il nome. Ma i 12 anni passati, Bob Lefkowitz abbastanza attivo su meccanismi indipendenti dalla proteina G, cioè meccanismi, non collegati a G-proteine, i meccanismi arrestin-mediati cosiddetti. Questo è una trasmissione di segnali completamente alternativa non associata con G-proteine. Adesso c'è un tentativo in modo imparziale serio un gran numero di laboratori capisce l'importanza fisiologica e farmacologica di questo arrestinic il sentiero di segnalazione. Basato su questo che elabora un farmaco che intacca la G-proteina il componente di segnalazione o un componente arrestinic Questo concetto è chiamato la selettività funzionale, che diventa un ambito enorme in anni recenti.