Mildronate: Rinascimento dei farmaci o le posizioni fortificate in pratica clinica?

Recentemente completato, randomized, internazionale, il multicentro, lo studio doppio cieco, controllato dal placebo su Mildronate, che è stato condotto in 37 centri di studio in Lettonia, Lituania, Russia e Ucraina. Uno studio clinico è stato dedicato allo studio sull'influenza di Mildronate su tolleranza di esercizio in pazienti con angina. Uno studio effettuato in conformità severa con gli standard di Good Clinical Practice (GCP). Fino ad adesso, è questo - lo studio di multicentro internazionale - non ha avuto sufficiente preparazione Mildronate in dispute con avversari.

Lo scienziato lettone famoso, l'accademico Ivars Kalvins, su completare lo studio ha annotato: «Come l'inventore del farmaco, sono stato sempre convinto dell'efficacia terapeutica di Mildronate che confermato da pratica clinica e ricerca per molti anni. I risultati hanno concluso che prove cliniche internazionali ancora una volta approvano l'efficacia e l'affidabilità alta di Mildronate nella cura di angina in combinazione con terapia standard». I risultati di questo studio sono pubblicati, e già sappiamo i dati sull'efficacia di Mildronate (Meldonium) a pazienti con angina pectoris. Lo scopo di questo articolo - per provvedere dati sul meccanismo di azione e l'efficacia clinica di Mildronate in varie malattie.

Problemi di cura di angina pectoris

Il problema di aumentare l'efficacia della cura di malattie croniche del sistema cardiovascolare e cardiopatia particolarmente ischemica, è molto importante. I metodi tradizionali di cura di angina stabile includono l'aspirina (il livello di prova IA) la beta-adrenoblockators (IB), gli antagonisti di calcio (IB), i nitrati funzionanti a lungo (IB) e i farmaci abbassanti il colesterolo (statins, fibrates) (IA). Comunque, l'uso di tale universalmente accettato in questa patologia di farmaci non risolve il problema di angina. In uno studio su Indagine di ATP, che ha esaminato i risultati della cura farmacologica di angina, si ha mostrato che l'appuntamento di un paziente con angina la terapia di combinazione moderna non conduce all'eliminazione completa di attacchi di angina. Nonostante l'uso di ogni paziente su media 4.9 ± 1.6 preparazione Cardiaca, fu registrato su 5 angina media e ricezione di 5 targhe di nitroglicerina per settimana.

Il problema è questo quando l'effetto pieno di un incarico supplementare hemodynamic i farmaci con un modo simile di azione non migliora il risultato. Particolarmente la ricerca internazionale di Tibet ha mostrato che se un paziente prende un farmaco o una combinazione di due farmaci hemodynamic le azioni, i risultati di trattamento non hanno differenza importante.

«L'alfabeto» il concetto moderno di cure mediche della malattia cardiaca ischemic in conformità con le raccomandazioni della Società europea di Cardiologia include gli articoli seguenti:

(Aspirin e terapia di Antianginal) - aspirina e terapia antianginal;

B (Betabloccanti e Pressione del sangue) - badrenoblokatorov e normalizzazione di pressione del sangue;

C (Fumo di sigaretta e Colesterolo) - abbandono di fumo e abbassamento di concentrazione di colesterolo (senza badare a linea di base);

D (Dieta e Diabete) - Dieta e cura di diabete (se presente);

E (Education ed Exercice) - un programma educativo e un esercizio.

Dopo che questo, nel «alfabeto» presente delle raccomandazioni indicato dalla lettera «F» con un punto interrogativo. Chi o che può diplomarsi per la posizione «F» e se questo «alfabeto» in necessità continuante? Evidentemente, sì. A partire da oggi i risultati della cura di angina non soddisfa clinici o i pazienti.

Forse la posizione del «F» può applicare il metabolismo di compensi. Infatti, in anni recenti nella pratica di cardiologia più spesso ha espresso l'opinione sulla necessità di correzione di metabolismo. La strategia moderna di cura della malattia cardiaca ha lo scopo di migliorare la corrente sanguigna nelle navi coronarie, una diminuzione in consumo di ossigeno myocardial e uso più razionale di riserve (la correzione di metabolismo).

Le raccomandazioni per il trattamento di arresto cordiaco cronico (CHF), che includono il sistema di renin-angiotensin-aldosterone (RAAS) di blocco e il sistema nervoso compassionevole, hanno aumentato meccanismi compensativi in arresto cordiaco acuto, cura di malattie opportunistiche, l'uso di dispositivi e sostegno meccanico, ricostruzione chirurgica del cuore, pharmacogenomics, e di solito hanno completato la correzione di metabolismo.

ALIMENTAZIONE ELETTRICA DI MYOCARDIUM

Prima che capiamo il ruolo di malattia di cuore di Mildronate toh, è necessario considerare il problema di alimentazione elettrica del myocardium. Il cuore è il corpo «onnivoro», perché usa molti substrati diversi per produzione di energia: acidi grassi, glucosio, lattato, chetoni, amminoacidi.

In un organismo sano, quando nessun insufficienza di ossigeno, myocardial l'energia in forma di ATP si è formata da acidi grassi e glucosio. Al segnale il sistema nervoso in conformità con le esigenze della mobilitazione di acidi grassi succede da carnitine attivato il loro trasporto attraverso la membrana mitochondrial è qui fornito in una quantità sufficiente di ossigeno. L'acetile mitochondrial coenzyme A è formato come risultato betaokisleniya gli acidi grassi, che entra nel ciclo di Kreb dove ATP è sintetizzato. Altra fonte d'istruzione di energia è una strada di aerobic o un'ossidazione anaerobic di glucosio.

Quando le celle che provano una carenza di ossigeno, che è in condizioni d'ipoxia, myocardial il metabolismo differiscono. La catena corta e la catena lunga gli acidi grassi nel mitochondria vengono, ma per l'ossidazione di ossigeno nella cella mancano. Come risultato, ossidato in cardiomyocytes accumulano la forma attiva ossidata di acidi grassi nella forma di acylcarnitine e acykilcoenzime A. Questi metabolites capace di membrane di cella nocive e blocco la consegna di cella ATP organelles. Come risultato, la cella può morire.

Prodotti in modo incompleto ossidati di catena lunga acidi grassi - acylcarnitine e atsilkoenzim - bloccando Ca2 + ATPase del sarcoplasmic reticulum (pompa di calcio), Na +, K + ATPase sarcolemma (sodio e pompa di potassio), adeninnukleotidtranslokazu (ATFnasos). L'accumulazione di acido grasso in condizioni ossidate d'insufficienza di ossigeno blocca l'ossidazione di glucosio nel caso di myocardial ischemic reperfusion. La catena lunga acylcarnitine può causare la contrattura ischemic myocardium. L'ossidazione intensiva di acidi grassi nel myocardium nel periodo post-ischemic riduce la possibilità della funzione cardiaca.

In pressione acuta, compreso dolore, myocardial ischemia, ci sono cambiamenti significativi nel contenuto di biomolecules in sangue. Così, nel livello di sangue di 36-72 ore aumenta norepinephrine ed epinephrine, acidi grassi liberi, durante 3 ore o più - e gli ormoni di steroide di glucosio. Nello stesso momento aumenta la comprensione cellulare e l'intensità dell'ossidazione di acidi grassi liberi, che comporta un aumento di consumo di ossigeno. Nello stesso momento prenda il glucosio cardiomyocytes, il lattato e le diminuzioni di pyruvate. Tariffa ridotta di conversione di pyruvate in acetile coenzyme A, e la sua ossidazione successiva nel ciclo di Krebs. Tutto questo conduce a una diminuzione in macroerg di produzione.

Ischemia tutti i metodi disponibili deve limitare il rilascio di acidi grassi nel sangue e la loro penetrazione nel mitochondria, con ciò riducendo il tasso di ossidazione di acidi grassi liberi. Ma è necessario per la sopravvivenza di cardiomyocytes nello stesso momento garantire il rifornimento di quantità alte di glucosio nelle celle per attivare la sua ossidazione e garantire il coinvolgimento di pyruvate nel ciclo di Krebs.

In pazienti con diabete mellitus, c'è altro problema in rifornimento di energia al myocardium. Il rifornimento adeguato di condizioni di ossigeno cardiomyocytes riceve l'energia di acidi grassi e il 60-80% 20-40% - il glucosio. In pazienti con diabete è alla violazione di rifornimento di energia myocardial di processi di comprensione di glucosio di tessuto succede principalmente da ossidazione di acidi grassi liberi. Questo meccanismo di energia qualche volta arriva al 90%.

Così, in termini di myocardial ischemia a causa di mancanza di ossigeno, da un lato, i prodotti ossidati accumulati di acidi grassi (e acylcarnitine atsilKoA) sono bloccati da trasporto ATP mitochondria succede membrane di cella detergentsiya, i cambiamenti di composizione ionici, evolvendosi myocardial ischemic la contrattura. D'altra parte, nelle condizioni di ossidazione di glucosio d'ipoxia succede finché solo l'acidosi di lattato non si sviluppa, l'infarto d'instabilità elettrico, gli arrhythmias si alzano.

In tali circostanze, è importante completare il trattamento di cyto-protettore CHD, che sono gli inibitori di ossidazione acidi grassi (parziali) parziali e gli attivatori di ossidazione di glucosio e trasporto.

Terapia metabolica moderna

Tutte le preparazioni di terapia metabolica in cardiologia possono esser divise in due gruppi: preparazioni di terapia metaboliche e preparazioni alla correzione di metabolismo. Sotto amministrazione di terapia metabolica per capire i substrati metabolici (le vitamine, gli enzimi, gli amminoacidi, il glucosio, il potassio, l'insulina, ATP, eccetera) richiesto per attività cellulare.

La correzione di metabolismo è un'introduzione nel corpo di prodotti chimici che non sono substrati, ma la correzione dei processi metabolici individuali (statins, gli inibitori betaokisleniya l'acido grasso parziale thiotriazoline e al.). Secondo ideale di concetti moderno il farmaco metabolico deve prevenire la formazione nelle celle di una grande quantità di acidi grassi ossidati (per prevenire il danno a membrane di cella), accrescere la consegna di pyruvate in celle o la sua formazione di lattato (l'attivazione di glycolysis), per essere capace a specie di ossigeno reattiva inactivate (la prevenzione di pressione di oxidative). Il farmaco metabolico più ideale può esser chiamato Mildronate ben noto (3 (2,2,2 trimetilgidrazine propionate) come una dimensione più grande o minore intacca tutti i tre componenti dei processi metabolici summenzionati.

Mildronate – meccanismo di azione

Mildronate appartiene a un gruppo di cytoprotectors cosiddetto / antihypoxants il fornimento di protezione e potere di varie celle del corpo in condizioni di ischemia e carico utile aumentato. Il farmaco è una gamma-butyrobetaine d'inibitore competitiva hydroxylase l'enzima che catalizza la gamma-butyrobetaine di processo di conversione carnitine. Mildronate carnitine non è un farmaco, solo limita il tasso di biosintesi di gamma-butyrobetaine carnitine del suo predecessore. Carnitine, come una specie di trasportatore, agevola la penetrazione di acidi grassi nella cella, dove il processo di ossidazione. In condizioni di rifornimento di ossigeno sufficiente di acidi grassi nel mitochondria i composti ricevuti, ricchi dell'energia si sono formati nella forma di ATP. Sotto l'influenza di trasporto limitato di Mildronate attraverso membrane mitochondrial solo gli acidi grassi di catena lunga, mentre la catena corta può liberamente entrare nel mitochondria e ossidato là.

La gamma-butyrobetaine ha formato molti piccoli carnitine, avendo come conseguenza la catena meno lunga gli acidi grassi nel mitochondria sono forniti. Non ha effetto sul metabolismo di catena corta gli acidi grassi. L'azione Mildronate non dipende dalla concentrazione di acidi grassi liberi nel sangue. Altri inibitori di ossidazione acidi grassi parziali non sono capaci di prevenire l'accumulazione di forme attivate di mitochondria di catena lunga gli acidi grassi - atsilKoA e acylcarnitine ed effetti sfavorevoli di questi metabolites sull'ATP e trasportare la membrana di cella.

I processi di ossidazione di glucosio e di acido grassa sono collegati e sono in un rapporto reciproco: se interdetto ossidazione acida grassa, comprensione di glucosio di aumenti. In condizioni d'insufficienza di ossigeno, che è osservata in pazienti con malattia di arteria coronaria, la cella è vantaggiosa per usare l'ossidazione di glucosio che l'acido grasso, poiché questo processo richiede una più piccola quantità di ossigeno.

Così Mildronate che parzialmente rallenta il trasporto di acidi grassi, riduce la sua ossidazione, con ciò riducendo la necessità di ossigeno in celle. Il farmaco previene l'accumulazione di mediatore tossico metabolites (acylcarnitine e atsilKoA) e causano il danno di cella.

La riduzione del tasso di ossidazione acida grassa include il sistema di produzione di energia alternativo - l'ossidazione di glucosio, che è l'uso di 12% più efficiente di ossigeno per sintesi ATP. E questo meccanismo anche definisce l'effetto cytoprotective su celle di Mildronate ischemic. Il risultato è la stabilità aumentata di cardiomyocytes a mancanza di ossigeno, uso più razionale di risorse di energia, ha modificato la strada di produzione di energia nelle condizioni di fame di ossigeno, che aiuta il cuore a sopravvivere in condizioni estreme.

Mildronate (Meldonium) stimola aerobic glycolysis, che non è accompagnato dall'accumulazione di lattato nei tessuti siccome pyruvate il sistema più lontano provvede l'ossidazione rapida di glucosio. Mildronate restaura il trasporto di ATP alla cella organelles. Questi risultati suggeriscono a Meldonium fino a un certo grado i mezzi di precondizionamento farmacologici capaci di ottimizzare l'ossidazione di glucosio.

Nelle condizioni di processi d'ipoxia di ischemic myocardial la lesione è venuto a un accordo sotto l'influenza di un rilascio aumentato di catecholamines da pressione fisica ed emotiva, che attivano l'ossidazione radicale libera di acidi grassi all'accumulazione di prodotti intermedi che sono pericolosi per il corpo (atsilKoA, acylcarnitine). Danneggiano membrane di cella e inibiscono la consegna di ATP a mitochondria organelles le celle. Questo ha come conseguenza la cella apoptosis, anche se ATP immagazzina è sufficiente per loro per funzionare da qualche tempo. Che determina l'intensità dell'uso di catena lunga gli acidi grassi per prevenire questo processo, deve o migliorare la loro circolazione del sangue o la sintesi di carnitine come il fattore di limitazione principale.

La differenza principale di Mildronate da altre medicine usate per correggere il metabolismo, è la presenza di Mildronate gli effetti terapeutici supplementari che aprono opportunità larghe per la sua applicazione.

Gli esteri di Mildronate e Gamma-butyrobetaine sono cose analoghe strutturali di acetilcolina. Mildronate stimola recettori di acetilcolina, causando l'induzione di sintesi di ossido nitrico (NO). Come risultato di sintesi aumentata di ossido nitrico (NO). NESSUNA molecola di guanylate cyclase il meccanismo riduce il calcio intracellulare. Questo conduce al rilassamento di celle muscolari lisce vascolari, migliori la microcircolazione, migliori la funzione endoteliale. Tutti questi processi sono molto importanti nella patologia del sistema cardiovascolare, particolarmente nelle prime fasi della malattia.

L'acetilcolina è neurotransmitter principale in non solo il neuromuscular e autonomic neurotransmission, e in connessioni interneuronal del sistema nervoso centrale. Con il calo della sua concentrazione è associato pathogenesis di malattie degenerative (la malattia di Alzheimer e gli altri.). Lo sviluppo di molti altri disordini cognitivi e motori (paresis, l'atassia, hyperkinesis, eccetera) È anche associato con un'insufficienza di acetilcolina nella trasmissione di sinapsi neurale. Agendo come un attivatore su recettori di acetilcolina, Mildronate è capace di migliorare proprietà neuro di plastica del cervello, che può servire come la base per molti effetti clinici cerebrali. Meldonium anche migliora la corrente sanguigna cerebrale.

Mildronate è capace di attivare geni responsabili di proteggere il corpo da pressione. L'attivazione di antipressione stessi geni, la capacità di produrre una quantità supplementare di efficienza di aumento di composti di energia, permette al corpo di occuparsi meglio dei carichi aumentati. A causa di un meccanismo simile di azione di Mildronate è indispensabile per pressione mentale aumentata, lavoro in situazioni estreme. Per aumentare gli atleti di classe alta di efficienza prendono Mildronate, studenti in preparazione a esami. Migliorando la corrente sanguigna cerebrale Mildronate elimina disordini funzionali del sistema nervoso in pazienti con alcolismo cronico, riduce sintomi di sindrome di ritiro e ubriachezza.

Così, il meccanismo di azione di Mildronate terapeutico e protettivo è il suo effetto su catena di energia metabolica che provvede un funzionamento pieno di celle in condizioni di carenza di ossigeno. Questi effetti sono portati a termine riducendo il tasso di ossidazione acido grasso in ischemia (il risparmio di energia), l'attivazione di glycolysis per produzione di energia, formazione farmaceutica (un requisito indispensabile, l'inclusione di meccanismi compensativi - la formazione attraverso la soppressione della sintesi di carnitine), l'induzione della biosintesi di ossido nitrico, vasoactive gli effetti riducendo navi di resistenza periferiche.

EFFICACIA CLINICA di Mildronate

L'efficacia clinica più studiata di Mildronate a malattia di arteria coronaria e arresto cordiaco cronico. Mildronate migliora la tolleranza di esercizio e la qualità della vita di pazienti. È annotato la dinamica positiva di indicatori da strutturalmente funzionale di cuore.

L'applicazione d'innesto di by-pass di arteria coronaria di preoperaio di Mildronate e percutaneous transluminal la trombosi coronarica angioplasty contribuisce a limitazione dello sviluppo di disfunzione myocardial postin vigore causata dal fenomeno di reperfusion e myocardium «stordito». Nello stesso momento contro il fondale di migliorare il trattamento generale e myocardial locale contractility prima di chirurgia seguita da miglioramento importante dopo revascularization.

L'uso combinato nel trattamento di pazienti con ipertensione arteriosa che Mildronate enalapril e contribuisce a una normalizzazione più rapida di ossidazione radicale libera, una correzione di disfunzione endoteliale e un profilo quotidiano di pressione del sangue, migliora lo stato morfologico e funzionale del ventricolo sinistro [20]. Uso in combinazione con Trimetazidine enalapril non aumenta l'efficacia di terapia antihypertensive. Forse questo è perché non Trimetazidine ha proprietà di antiossidante. L'effetto di terapia di combinazione Mildronate ed enalapril sullo stato del myocardium e hemodynamics intracardiaco fu mantenuto durante 2 mesi dopo cessazione cytoprotector.

Mildronate a una dose di 1000 mg (10 millilitri di soluzione del 10%) endovenosamente durante 20 giorni, ha un effetto statisticamente importante sulla gravità di disordini neurologici in pazienti con colpo di ischemic nello stadio acuto del suo sviluppo. In questo caso, la base biochimica per le azioni terapeutiche di Mildronate è la sua attività di antiossidante. Mildronats considerevolmente riduce il danno di oxidative lipoprotein le strutture, restaura l'attività di sistema di antiossidante endogeno.

Nel primo periodo di ricupero di amministrazione parenteral di colpo di ischemic di Mildronate contribuisce all'attività generale e l'attenzione. In pazienti con tempo aumentato di incarichi di convertibilità, migliori la memoria. I risultati di questo studio aprono la prospettiva di applicazione di Mildronate come un neuroprotectant in disordini di circolazione cerebrale.

Gli studi di neuropsychological condotti suggeriscono che la terapia di Mildronate ha un effetto positivo preciso su processi mentali in pazienti con encephalopathy circolatorio. I risultati eccellenti, buoni e soddisfacenti di un tal trattamento sono stati osservati nel 69.7% di pazienti con encephalopathy circolatorio. Il più gran effetto è stato osservato in pazienti con instabilità di umore, con emozione l'ambito di violazione, la memoria e la capacità di concentrarsi.

La maggioranza di pazienti con encephalopathy circolatorio durante trattamento di miglioramento di Meldonium succede sia da sintomi neurologici soggettivi sia da oggettivi, con la dinamica più precisa si sottopongono cochle-vestibolare, asthenic le malattie nevrotiche e le sindromi cephalgic e le malattie. Confermato da dati sperimentali sull'effetto di antiossidante di Mildronate, che è realizzato aumentando lo stato di antiossidante endogeno dell'organismo.

L'effetto clinico di Mildronate appare fino a 4-5 giorni di terapia, è il più pronunciato nel giorno di 10mu e continua di crescere fino alla 6a settimana di trattamento. Dopo che la cessazione del farmaco è la conseguenza osservata che persiste durante parecchie settimane. Mildronate accresce l'azione di inibitori ECCEZIONALI, nitroglicerina, antagonisti di calcio, betabloccanti e altri farmaci antihypertensive, potentiates l'azione di glycosides cardiaco.

Dato il meccanismo di azione e gli effetti biologici degli indizi della droga per uso di Mildronate sono la malattia cardiaca ischemic (l'angina stabile e instabile, l'infarto del miocardio, myocardial il periodo, l'arresto cordiaco cronico), ha ridotto la capacità feriale, la pressione fisica, compreso gli atleti, cardialgia su sfondo di disordini climaterici, l'astinenza di sindrome e ubriachezza in alcolismo cronico, disordini acuti di circolazione del sangue nella retina, disordini circolatori acuti e cronici del cervello (i colpi cerebrali e l'insufficienza cerebrovascular cronica), disordini di circolazione del sangue nelle estremità più basse.

Così, se ritorna al titolo di questo articolo, si può sostenere che Mildronate non ha mai perso la sua pertinenza, la sua efficacia è confermata da pratica clinica reale in milioni di pacchi di vendite del farmaco per molti anni. La popolarità a lungo termine di Mildronate tra pazienti e dottori dimostra che il farmaco è efficace in molte malattie del sistema cardiovascolare e non solo. I risultati positivi di uno studio internazionale concluso, secondo noi, solo hanno rafforzato la posizione di Mildronate (meldonium) come un medicamento per la correzione di metabolismo, e originalmente come un farmaco mostrato in ipoxia myocardial. Oggi testimoniamo di Rinascimento Mildronate e osserviamo il rinforzo della sua posizione nel mercato farmaceutico e in pratica clinica.