Mildronate - Posizione di P-FOX-inhibitors di acidi grassi liberi nella terapia di combinazione di complicazioni cardiovascolari a Pazienti con diabete del tipo 2

Il numero crescente di pazienti con diabete del tipo 2 (DM) è indiscutibile in decenni recenti, malgrado gli sforzi fatti per lo sviluppo di prevenzione e lo sviluppo di nuovi farmaci per curare questa malattia estenuante. Un in modo imparziale gran numero di studi mostrando la formazione di un alto rischio di complicazioni ed eventi cardiovascolari in diabete. Cambiamenti in sistema cardiovascolare causato da diabete, osservato nel 90-100% di pazienti. Un tale sviluppo frequente e aggressivo di patologia cardiaca in pazienti con diabete è mediato non solo e non così tanto da iperglicemia, che succede in questi pazienti, siccome scende a cascata disordini metabolici mediati che peggiorano come la condizione delle arterie coronarie e il myocardium, promuovono lo sviluppo di specifici micro e SD macro-angiopathy, resistenza d'insulina al livello del myocardium e la neuropatia autonomica cardiaca diabetica. L'arresto cordiaco risultante in diabete è ambiguo. Ci sono forme seguenti di malattia cardiaca: cardiomyopathy diabetico (DC), il fattore patogeno principale che è considerato le anormalità metaboliche nel muscolo cardiaco (in pazienti con diabete del tipo 2, perfino gli stadi iniziali di disordini di profilo di glycemic possono intaccare il metabolismo myocardial e predisporre per l'evento di cardiomyopathy diabetico), e la malattia di cuore di ischemic (IHD), la causa principale di cui è atherosclerosis delle navi coronarie. Purtroppo il gruppo prevalente di pazienti con diabete là è una combinazione di queste due forme di malattia cardiaca. Secondo la nostra opinione, questo è a causa di un meccanismo solo di formazione di un centro di ricreazione e una malattia di arteria coronaria in pazienti diabetici. Quali fattori siccome la forma aggressiva cambia al livello delle navi, il cuore, il sistema nervoso? Certamente, questo è per il fatto che in diabete là sono sia generali (l'età, Meno sia andropause, il fumo, l'ipertensione, l'obesità, dyslipidemia, l'inattività fisica, l'alcolismo), e i fattori specifici - l'iperglicemia, hyperinsulinemia la resistenza d'insulina, il contributo dello sviluppo di complicazioni cardiovascolari. Un grande studio clinico UKPDS (il Regno Unito lo Studio di Diabete Probabile) ha permesso di identificare i fattori di rischio più importanti per cardiopatia ischemica e le sue complicazioni in pazienti con diabete del tipo 2. Questi includono (all'ordine d'importanza) l'aumento di densità bassa lipoprotein il colesterolo (LDL), l'alta pressione sanguigna, il fumo, i livelli bassi di densità alta lipoprotein il colesterolo (HDL-C), aumentano il livello di emoglobina glycosylated. Certamente, un contributo supplementare allo sviluppo di cambiamenti di ischemic in pazienti diabetici fanno la disfunzione endoteliale, oxidative la pressione, ha deteriorato il sangue rheology e hemostasis. Come influenzano questi fattori lo sviluppo di complicazioni cardiovascolari in diabete?

L'effetto di aumento di livelli di glucosio di sangue sul rischio di cardiopatia ischemica trovato in molti studi probabili a lungo termine. Si ha osservato che gli individui con alti livelli di glucosio di digiuno e postesercizio ebbero la mortalità considerevolmente più alta da malattia cardiovascolare. I dati epidemiologici di convincere indicano l'esistenza di correlazione importante tra il livello di emoglobina glycosylated Alc (questa cifra riflette il livello di glucosio di sangue medio durante i 3 mesi passati.) E il rischio di morbilità cardiovascolare e mortalità. Aumentando il livello di emoglobina glycosylated nel 1% il rischio di malattia cardiovascolare aumenta nel 10% [18]. Purtroppo perfino il controllo stretto di glycemia - i fattori di rischio molto specifici (molti studi di multicentro hanno mostrato che il tasso di mortalità di pazienti con diabete direttamente è in correlazione con il livello di postprandial glycemia - postprandial l'iperglicemia più di 8-9 mg / dL aumentano il rischio di morte cardiovascolare più che raddoppiata) non garantisce l'assenza di complicazioni tarde di diabete - micro - e macrovascolare. Per di più, nel 2007 lo studio di ACCORDO fu fermato prematuramente (L'azione per Controllare il Rischio Cardiovascolare in Diabete), in quello che si annotò che un rischio aumentato di mortalità cardiovascolare nel controllo di glycemic intensivo per portare a termine il livello di emoglobina glycosylated è il meno di 6.5%.

Hyperinsulinemia induce la proliferazione e la migrazione di celle muscolari lisce, lipid la sintesi in celle muscolari lisce, fibroblast la proliferazione, l'attivazione di coagulazione, ha aumentato la densità bassa lipid la concentrazione. L'insulina è una persona sana indirettamente per la sintesi di No, l'antiatherogenic causa vasodilation e inibisce la proliferazione di celle muscolari lisce. Quando questo processo è il diabete bloccato che promuove atherogenesis. Là è anche mostrato il ruolo di hyperinsulinemia alla formazione di cardiomyopathy diabetico.

La resistenza d'insulina ha unito ad atherogenic lipid il profilo, fibrinolysis il disordine, l'obesità addominale. In un'unità convenzionale d'insulina la resistenza hanno a ispessimento dell'arteria di carotide 30 micrometri. Placche di Atherosclerotic in CD particolare. Anche le placche di nucleo di lipid contengono numeri alti di T-linfociti, celle di schiuma e sono la guaina fibrosa molto instabile come collagen ed elastin, che si estende sulla sua costruzione, hanno le qualità che sono nella gente senza diabete. Tali placche rapidamente deformano, si disintegrano, «esplodono», che conduce a trombosi, morte improvvisa di pazienti. Per di più, perfino in mancanza di cambiamenti di atherosclerotic in resistenza d'insulina media lo sviluppo di «resistenza d'insulina specifica» cardiomyopathy in pazienti con diabete.

I cambiamenti di metabolismo lipid, i pazienti di diabete hanno la persistenza perfino dopo la correzione di livello di glucosio di sangue, così caratteristica che è diventato conosciuto come «dyslipidemia diabetico». Secondo il terzo Sanitario nazionale e la Nutrizione negli Stati Uniti, il 69% di pazienti con diabete ha il metabolismo lipid. Per diabete il tipo 2 è caratterizzato da entrambi quantitativi (i livelli aumentati di triglycerides (TG), diminuito HDL-C) e i cambiamenti qualitativi lipidogram (le piccole particelle LDL dense caratteristiche con atherogenic alto, che è molto più facile che con lipoproteins più grande si sottopongono a processi di ossidazione. lipoproteins ossidati giocano un ruolo patogeno importante in danno diretto alle cellule endoteliali, la conversione di diffondere monocytes in celle di schiuma, stimolano la formazione del fattore vasoconstrictor - endothelin-1, inibiscono la formazione locale di ossido nitrico endothelium-derivato, un fattore di rilassamento vascolare naturale potente.

Un ruolo speciale nello sviluppo di eventi cardiovascolari in pazienti con diabete gioca il suo hypertriglyceridemia inerente, un ruolo negativo che è stato dimostrato riguardo alla formazione della malattia cardiaca ischemic, in caso di disfunzione diastolic del cuore, la sconfitta delle fibre di nervo in pazienti con sviluppo di diabete di neuropatia autonomica cardiaca.

La gravità di dyslipidemia diabetico, particolarmente hypertriglyceridemia in pazienti con diabete del tipo 2 gli è stata considerevolmente associata con il livello disponibile hyperinsulinemia e resistenza d'insulina [24]. D'altra parte, i hyperinsulinemia e la resistenza d'insulina, senza badare ai disordini di metabolismo lipid sono fattori di rischio indipendenti per cardiopatia ischemica.

Un alto livello di triglycerides è associato con un aumento di acidi grassi liberi (FFA) in plasma e myocardium in pazienti con diabete e una violazione del loro metabolismo.

Il ruolo negativo di acidi grassi nella formazione della malattia cardiaca in pazienti diabetici è sfaccettato. La mancanza di resistenza d'insulina e d'insulina, la caratteristica del tipo 2 di diabete, intacca la funzione del cuore riducendo il trasporto di ossidazione di carboidrato e di glucosio, aumentando l'uso di acidi grassi liberi. L'oppressione biogenetic l'insulina di azione promuove il contenuto di acidi grassi liberi nel plasma sanguigno e la loro entrata in cardiomyocytes. Il livello di FFA in eccesso cardiomyocytes mitochondrial i processi conduce alla predominanza di b-ossidazione di accumulazione FFA di pyruvate e lattato nel citoplasma, causando l'inibizione di oxidative phosphorylation e quantità di abbassamento di glucosio di ATP prodotto nel processo di glycolysis [38, 39]. Anche importante è l'accumulazione nella b-ossidazione di mediatori myocardium di FFA: acyl-CoA acylcarnitine, radicali liberi, arachidonate e prostaglandin E2. Chiamando l'oppressione della pompa di calcio di sarcoplasmic reticulum e aumentando la formazione di monofosfato di adenosina ciclico, contribuiscono a un sovraccarico di cardiomyocytes Ca2 +. In seguito, una riduzione dell'attività contrattile del muscolo cardiaco, lo sviluppo di disfunzione diastolic, diabetica cardiomyopathy inerente a [40], c'è rischio di arrhythmia [41]. Acylcarnitine e acyl-CoA non solo bloccano il Ca2 +-ATPase del sarcoplasmic reticulum e perciò la pompa di calcio e Na + - K +-ATPase sarcolemma (il sodio e le pompe di potassio), e l'adenina ATP nucleotide translocase la pompa.

L'avanzamento di FFA in eccesso di resistenza d'insulina media molti tessuti - muscolare, compreso myocardial, cellule endoteliali ed epatiche, adipose, contribuisce all'avanzamento di myocardial ischemic cambiamenti, compreso cambiamenti associati con ossidazione di beta deteriorata di acidi grassi nel myocardium.

L'accumulazione intracardiaca di triglycerides, acidi grassi liberi e il loro metabolites è caratterizzata dalla formazione nel senso largo della parola «lipotoxicity cardiaco», che manifesta l'ipertrofeo di cardiomyocytes, myocardial la fibrosi con contenuto aumentato di matrice extracellular negli interstizi di parete ventricular, sclerosi interstiziale, tessuto di grasso animale di avvento nell'interstitium e i disordini del microvasculature, la formazione di zone di sclerosi interstiziale con cardiomyocytes disparato (CMC) con un diametro ridotto e cambiamenti degenerativi. CMC separato ha trovato segni di «ibernazione», dedifferentiation e degenerazione apoptotic, apoptosis anche i conduttori di nervo esposti. Così, una violazione dei processi metabolici che succedono in diabete mellitus il tipo 2, in molti aspetti assomiglia a quelli nell'ischemic myocardium: i meccanismi cari dall'ossigeno attivati di produzione di energia sono soppressi glycolysis, l'accumulazione segnata di triglycerides nel cytosol di celle, si accumulano i prodotti scambiano FFA, che conduce a riduzione drastica di vitalità myocardial. La comprensione del ruolo dell'energia del metabolismo cardiaco nel pathogenesis di myocardial ischemia condurre allo sviluppo di una nuova direzione metabolica nel trattamento di pazienti con malattia di arteria coronaria. Si ha mostrato che l'uso di condizioni cronico di glucosio dal myocardium può esser migliorato all'atto di modulazione di metabolismo FFA con farmaci che inibiscono la loro ossidazione.

Un ruolo speciale nel pathogenesis di complicazioni cardiovascolari di diabete gioca la pressione di oxidative, con lo squilibrio crescente tra radicali liberi e l'attività di enzimi di antiossidante, ridotti in diabete.

L'iperglicemia cronica promuove la lesione myocardium in sé, da un lato, sull'altro - negativo accresce l'effetto di altri fattori di rischio per malattia cardiovascolare, particolarmente oxidative la pressione [59, 60]. L'aumento affilato del numero di radicali di ossigeno nel mitochondria è una violazione di fattori di trascrizione, espressione di gene, metabolite l'infarto di utilizzazione. I radicali contemporaneamente in eccesso che inibiscono l'ossido nitrico, stimolano la poliadenosina di inibizioni di reazione incendiaria lipoprotein polymerase. Quest'ultimo conduce a disfunzione endoteliale. Negli studi su Sukmanova e Yakhontova è mostrato questo il grado di deterioramento di proprietà diastolic del myocardium direttamente dipende dalla formazione di perossidi e disfunzione endoteliale. Glycosylation è presente costantemente in diabete contribuisce alla generazione di superossido e radicali hydroxyl che provocano l'ossidazione di densità bassa lipoprotein, che molto aumenta il loro potenziale atherogenic. Una delle cause del corso più severo e la prognosi povera di eventi cardiaci in pazienti con diabete è la presenza di neuropatia autonomica cardiaca autonomic (DCA), la prevalenza di quale, secondo vari studi epidemiologici, il fino a 90%. Un tal evento frequente di questa condizione patologica mediata dal fatto che ha basato su stesso pathognomonic per diabete disordini metabolici e i fattori vascolari è la base del sistema nervoso elencato sopra: controllo di glycemic inadeguato, triglycerides alto, essendo in sovrappeso, fumando e ipertensione, la formazione di pressione di oxidative, lo sviluppo di dyslipidemia, disordini di coagulazione, disfunzione endoteliale. La neuropatia autonomica è in gran parte a causa di una diminuzione in trombosi coronarica vasodilator prenotano e aumentano il rischio di sviluppare la minaccia della vita arrhythmias e la morte cardiaca improvvisa. Si mostra che il rischio di morte in pazienti con diabete durante 5 anni è cinque volte più alto alla presenza di APC.

Neutralizzi il «effetto negativo potenziale» di questi fattori cumulativi per la malattia cardiaca in pazienti con diabete è estremamente difficile. I pazienti CHD considerati la terapia fondamentale progettata per ottimizzare il rapporto tra i requisiti del muscolo cardiaco di ossigeno, da un lato, e la sua consegna al myocardium - altro. Il meccanismo principale di azione della maggioranza di farmaci moderni usati con questo scopo (angiotensin conversione di inibitori di enzima, nitrati, betabloccanti, canale di calcio blockers, Se-canali di inibitori), un hemodynamic scarico del myocardium riducendo il tasso cardiaco, così come pre-e afterload. Di conseguenza, questi agenti antianginal hanno solo un effetto indiretto su rifornimento di ossigeno myocardial. Così, la cura di malattia cardiaca in pazienti con diabete non può esser limitata all'uso di strumenti fondamentali neurohormonal il blocco, hemodynamic il sostegno, ma deve necessariamente includere la correzione metabolica farmaceutica di metabolismo intracardiaco (myocardial cytoprotectors), che in questo caso può esser considerato non solo come mezzi di attività ausiliari, come come farmaci pathogenetically basati, prendendo le suddette caratteristiche in considerazione della formazione metabolica di cuore diabetico. I betabloccanti, gli inibitori ECCEZIONALI, il canale di calcio blockers, i Se-canali di inibitori, i nitrati, calando pre-e afterload, il tasso cardiaco, hanno solo un effetto indiretto sul rifornimento di ossigeno di myocardium abbastanza con successo intaccano parametri hemodynamic, comunque, non può influenzare sull'efficienza di ossigeno myocardial. Inoltre, non hanno un effetto correttivo positivo sul corso di processi metabolici nel myocardium, così necessario per pazienti con diabete, e qualche volta il loro uso è limitato agli effetti negativi possibili su carboidrato e metabolismo lipid in pazienti diabetici.

In anni recenti, la nostra comprensione del ruolo dei cambiamenti di energia che succedono in cardiomyocytes a causa di ischemia e reperfusion, hyperinsulinemia e resistenza d'insulina, aumentata considerevolmente dalla posizione di capire gli effetti possibili su nonfunzionamento, ma in grado di vivere (l'ibernazione) myocardium. Questo ha contribuito alla creazione di una nuova direzione nella cura di malattia di arteria coronaria usando una nuova classe di farmaci - myocardial cytoprotection, efficacemente funzionando sul metabolismo di energia di cardiomyocytes e che migliorano l'efficienza di utilizzazione di ossigeno di myocardial ischemia.

Come terapia cytoprotective cardiaca in pazienti diabetici, certamente, agenti originalmente mostrati che bloccano l'ossidazione parziale di acidi grassi liberi - p-FOX-inhibitors (il grassone parziale e gli inibitori di ossidazione), che includono ranolazine, Mildronate e trimetazidine.

Ranolazine è l'inibitore reversibile di NADH dehydrogenase in condurre di mitochondria a efficienza metabolica migliorata. In esperimenti su myocytes isolato ventricular i cani e i topi, è mostrò antiarrhythmic ed effetto antianginal, la possibilità di effetti su post-ischemic myocardial la disfunzione in topi le dimensioni di necrosis, per migliorare le proprietà meccaniche del cuore di ratto isolato nel periodo post-ischemic, compreso quelli associati con l'attivazione di pressione di oxidative. L'effetto positivo di Ranolazine sul corso di sperimentali ha lasciato l'arresto cordiaco (HF) cronico ventricular in cani: un aumento di forza e dimensioni di uscita cardiaca, efficienza meccanica del muscolo cardiaco.

In pratica clinica, dimostrata l'efficacia di questo farmaco originalmente nella cura di angina stabile, che è stata manifestata in tolleranza di esercizio crescente e diminuisce la frequenza di attacchi di stenocardial. In studio di MARISA (la Valutazione di Monoterapia di Ranolazine in Angina Stabile) come un agente solo e nello studio CARISA (La Valutazione di combinazione di Ranolazine in Angina Stabile) ed ERICA (L'efficienza di Ranolazine in Angina Cronica) in combinazione con Atenolol, Amlodipine, Diltiazem o solo con amlodipine ha mostrato la possibilità di Ranolazine di ridurre la necessità di nitrati, ridurre la frequenza di attacchi di stenocardial. Fino ad adesso, la ricerca continua di valutare l'effetto di Ranolazine in sindrome coronaria acuta senza elevazione di S. S. Noted nell'esperimento antiarrhythmic l'effetto è stato confermato in parecchi studi clinici che hanno mostrato la possibilità di Ranolazine di ridurre l'incidenza di supraventricular e Tachycardias ventricular, ma l'effetto di Ranolazine è mediato, secondo alcuni autori, un meccanismo diverso di azione che l'effetto su ossidazione della beta vale a dire l'inibizione di flussi di sodio tardi.

In diabete l'efficacia di Ranolazine non è praticamente stata studiata e osservata in solo uno studio in pazienti con una combinazione di diabete e angina stabile. Si mostra che a una dose di Ranolazine 750 e 1000 mg Stenocardial attacca è ridotto l'incidenza di sequestri e consumo di nitroglicerina e contribuito a una diminuzione importante in emoglobina glycated 0.48 ± 0.18 il ± 0.70% e il 0.18%, rispettivamente.

I più studiati per mezzo di questo gruppo sono trimetazidine (l'inibitore diretto di ossidazione della beta di acidi grassi liberi) e Mildronat (l'inibitore di carnitine-operazione palmitic l'entrata di fornimento di complesso nel mitochondria di acidi grassi). Trimetazidine inibisce l'ossidazione della beta mitochondrial di catena lunga e catena corta gli acidi grassi, bloccando la reazione ultima il processo di 4 passi di ossidazione di acidi grassi (3-ketoacyl-CoA thiolase), che è accompagnato da un aumento relativo del ruolo di glycolysis nel myocardium con un aumento corrispondente di processo di produzione di energia di efficienza e una diminuzione simultanea nella formazione di radicali liberi sul blocco di sfondo l'ossidazione della beta acida grassa. La sostituzione consumata nel metabolismo di energia del substrato iniziale conduce a uso più efficiente di ossigeno e, di conseguenza, un rifornimento di energia più adeguato per gestire il myocardium. Comunque, si deve annotare che non il trimetazidine previene l'accumulazione di acidi grassi attivati nel mitochondria, così c'è un'accumulazione inevitabile di acidi grassi ossidati in mitochondria. acyl-CoA acido grasso attivato e acylcarnitine si accumulano in mitochondria, blocco dei trasporti di ATP e contemporaneamente funzionano come surfactants, le membrane di cella traumatiche che causano la loro distruzione e, forse, possono essere un fattore di limitazione nella scelta di trimetazidine in pazienti diabetici.

L'efficacia di questo farmaco nella cura di angina stabile. L'uso di trimetazidine contro altro antianginal e farmaci anti-ischemic conduce a una riduzione di dosi prima usate di questi farmaci e aumenti l'efficacia di anti-anginal e trattamento anti-ischemic.

I dati sull'effetto di antiossidante di trimetazidine si sono mescolati. Un effetto di antiossidante forte di trimetazidine è installato sul modello dei porchi di culture di cellula endoteliale di aorta con l'aggiunta di glucosio oxidase. Aggiungendo il farmaco in una concentrazione terapeutica ha mostrato una diminuzione importante in lysis di cellule endoteliali, la microscopia di elettroni ha confermato i dati. In IG Gordeev e al. l'uso di myocardial precedente trimetazidine revascularization ha aiutato a ridurre l'attività di processi radicali liberi attivando enzimi di antiossidante protettivi. D'altra parte, lo studio EMIP-FR (il Progetto d'Infarto del miocardio europeo - i Radicali Liberi) ha mostrato che trimetazidine ha usato come un antiossidante, per esempio, per la cura d'infarto del miocardio in un'infusione di 48 ore (brevemente, nella fase acuta), da efficienza comparabile a placebo. J.M. Vedrinne giustiziato e al. randomized lo studio doppio cieco, si ha constatato che i pazienti hanno trattato trimetazidine (il bolo di 40 mg prima di chirurgia, allora endovenosamente a 2.5 mg / l'ora nella soluzione cardioplegic) e il placebo, malondialdehyde la concentrazione 20 min dopo rianimazione cardiaca considerevolmente Non ha differito [128]. In uno studio relativo, ME Khlebodarova e VP Mihina hanno dimostrato che l'uso combinato di enalapril e trimetazidine è stato osservato il suo effetto su lipid peroxidation, disfunzione endoteliale in pazienti con ipertensione. Una rassegna recente è stata dedicata a valutazione dell'effetto di trimetazidine sul corso di arresto cordiaco. Si ha messo in rilievo questo sia nel caso di arresto cordiaco ischemic sia nel caso di natura non-ischemic trimetazidine la funzione migliorata degli indicatori di performance di ventricolo sinistro, senza causare effetti hemodynamic importanti. Gli studi valutando l'efficacia di trimetazidine in pazienti con diabete sono dedicati originalmente valutano la sua azione anti-ischemic. Le scoperte TRIMPOL-I hanno condotto a conclusioni sulla sicurezza e l'efficienza alta di trimetazidine in curare pazienti di angina con diabete. Mostra una possibilità ulteriore di un effetto positivo su metabolismo di glucosio. Lo studio G. Fragasso e al. per valutare l'effetto di trimetazidine in pazienti con diabete e ischemic cardiomyopathy è stato un aumento di frazione di espulsione, glucosio di digiuno ridotto ed endothelin-1 come a breve (di 30 giorni), e in a lungo termine (6 mesi) l'uso del farmaco. Risultati simili sull'effetto di trimetazidine su parametri funzionali ventricular sinistri di pazienti con DM segnato in I.S. Thrainsdottir e al., G.M. Rasano e al., Così come in pazienti con diabete nel post-MI [134-136]. In prove cliniche più recenti valutando l'efficacia di trimetazidine in pazienti con diabete ha dimostrato la sua capacità di ridurre il numero di sequestri della droga stenocardial, ridurre la necessità di nitrati, la tolleranza di esercizio di aumento. Tutti questi effetti del farmaco sono spiegati in termini della sua influenza sui processi di ossidazione della beta acida grassa.

Così, nonostante le prospettive di usare FFA p-FOX-inhibitors in pazienti con diabete, fino a oggi, nessun dato su altre proprietà di Trimetazidine organo, che sono anche necessari per questa categoria di pazienti (la protezione renale, la capacità di influenzare il corso di retinopathy, neuropatia, eccetera).

Meldonium è 3-propionate (2,2,2-trimethylhydrazinium) (Mildronate, «Grindeks») riduce l'intensità dell'ossidazione di beta di acidi grassi liberi prevenendo la loro entrata nel mitochondria: la limitazione di trasporto attraverso membrane mitochondrial solo la catena lunga gli acidi grassi, mentre la catena corta può liberamente entrare nel mitochondria e ossidato là, così non c'è nessun accumulazione di acidi grassi in modo incompleto ossidati dentro mitochondria. Questo significa che praticamente nessun Mildronate può esercitare effetti tossici su respirazione mitochondrial, come non tutta l'ossidazione di blocchi di acidi grassi. Questo succede perché l'immissione di Mildronate inibisce la cella carnitine, che è fornito il trasferimento di catena lunga gli acidi grassi attraverso la membrana. Siccome una della gamma-butyrobetaine più potente hydroxylase gli inibitori reversibili, che catalizza la conversione di gamma-butyrobetaine in Meldonium carnitine con ciò riduce il trasporto carnitine-dipendente di acidi grassi nel mitochondria di tessuto muscolare. La diminuzione della quantità di L-carnitine in tessuti non è accompagnata dallo sviluppo di tossicità di fegato e cardiaci.

Come tutto p-FOX-inhibitors antiischemic Meldonium è caratterizzato da un'efficienza alta, come dimostrato in parecchi studi in anni recenti, con angina, infarto del miocardio, chirurgia di by-pass di arteria coronaria. L'effetto positivo di esso su tolleranza di esercizio, riduzione di manifestazioni cliniche di angina, riduzione di consumo di nitrati. Di particolar interesse sono i risultati di recentemente completato internazionale, il multicentro, randomized, le prove cliniche doppie cieche, controllate dal placebo MILSS II (La valutazione dell'efficacia e la sicurezza di Mildronate nella cura di cardiopatia ischemica cronica (l'angina stabile)), in quello che si ha dimostrato che la terapia standard in combinazione con tolleranza di aumenti di Mildronate di pazienti ad attività fisica, aumenta il tempo a evento di attacco di angina, aumenta il tempo prima dell'aumento di depressione di segmento di S., migliora la qualità della vita di pazienti.

La partenza di metabolismo normale a sentiero anaerobic in ischemia, così come l'accumulazione di quantità eccessive di acidi grassi liberi nella riduzione di corrente sanguigna coronaria e promuove un numero pathobiochemical pathophysiological i cambiamenti che conducono a cambiamenti nell'attività bioelectric di cardiomyocytes e lo sviluppo di arrhythmias cardiaco pericoloso. La capacità di correzione del suddetto pathologic i cambiamenti è stata mostrata in uno studio IG Gordeev e al., che conferma l'effetto anti-arrhythmogenic prima annotato e la capacità di influenzare Mildronate l'eccitabilità del myocardium.

Nell'esperimento e la pratica clinica mostra che Meldonium è capace di avere un effetto positivo su disfunzione endoteliale, che può essere abbastanza clinicamente importante per pazienti con diabete a causa di stimolazione di produzione nitrica di ossido da influenza di Meldonium ad accumulazione di gamma-butyrobetaine che conduce a normalizzazione dello stato funzionale endothelium e di conseguenza alla normalizzazione di tono vascolare. E consideri un meccanismo per aumentare il bioavailability di ossido nitrico in disparte di Meldonium - la riduzione dell'intensità del suo inactivation radicale libero. Oltre a Meldonium espone e altri effetti vascolari: riduce la resistenza vascolare periferica, elimina vasospasm causato da adrenalina e angiotensin. Le suddette proprietà della preparazione (in congiunzione con il miglioramento di metabolismo di energia nel myocardium) hanno permesso di usarlo con successo nel trattamento di CHF con funzione di systolic migliorata, compreso pazienti diabetici. In pazienti con arresto cordiaco e diabete, più lontano la presa di Mildronate con una dose quotidiana di 1000 mg nella cura di malattia cardiovascolare primaria, è stato un aumento di tolleranza di esercizio, il miglioramento di qualità della vita è principalmente a causa di una diminuzione di sintomi di CHF e restrizioni in vita quotidiana, sebbene l'uso del farmaco non sia stato accompagnato i cambiamenti in parametri hemodynamic (la pressione del sangue, il tasso cardiaco). Lo stesso studio ha annotato una tendenza discendente influenzata di Mildronate a emoglobina glycated nel sangue, il suo effetto positivo sul profilo di lipid, che è stato riflesso in una diminuzione importante in triglycerides e densità molto bassa lipoproteins.

L'efficacia farmacologica di Meldonium non è limitata al suo effetto sui processi di ossidazione della beta di FFA. Mildronate ha un effetto di antiossidante, Meldonium inibisce l'aggregazione di piastrina, può esser usato nel trattamento di un gran numero di malattie. I dati interessanti hanno ottenuto durante lo studio MI & CI, la possibilità di utilizzazione di Mildronate con malattia di arteria periferica. Ci sono stati un aumento importante dell'indicatore assoluto della distanza di febbre intermittente claudication, l'aumento della distanza iniziale di febbre intermittente claudication, senza badare a età. Questi effetti persisterono 1 mese dopo cessazione del farmaco. I dati ottenuti durante questo studio ci permettono di considerare Mildronate come un farmaco molto promettente in pazienti con diabete del tipo 2, in cui gli arti più bassi l'atherosclerosis succede 3-4 volte più frequentemente che nella popolazione generale.

È stato suggerito che inibendo il trasporto di acidi grassi e di conseguenza la loro ossidazione, non influenzando NESSUN vasodilation ed endothelium possa esser adattata (precondizionando) a insufficienza di ossigeno non celle muscolari solo cardiache e il cervello. I dati sperimentali sono permessi di esser usati come Mildronate della droga neuroprotective. L'effetto di Neuroprotective di Mildronate copre il danno cerebrale ischemic acuto (l'infarto cerebrale) e discirculatory encephalopathy e è originalmente a causa del suo effetto di antiossidante, che è basato sulla stimolazione delle reazioni di enzima naturali e la capacità di penetrare la barriera cerebrale dal sangue. Meldonium riduce l'intensità di lipid peroxidation e aumenta l'attività di antiossidanti endogeni in pazienti con malattia cerebrovascular cronica, compreso pazienti con diabete mellitus. Lo studio ha mostrato il miglioramento di funzione cognitiva in pazienti con diabete e ottimizzi le funzioni di electrophysiological.

Un effetto positivo importante di Mildronate per neuropatia (sensoriale e motrice) periferica diabetica è provato che la mostra migliorata da proprietà electrophysiological della fibra di nervo, ottimizzando l'equilibrio di ossigeno di tessuto. Lo stesso studio ha dimostrato un effetto benefico di Meldonium su carboidrato e metabolismo lipid, migliorando la qualità della vita di pazienti con neuropatia periferica diabetica.

Proprietà farmacologiche importanti di Meldonium a pazienti con diabete sono segnate da ME Statsenko e al. l'effetto di esso sul corso di neuropatia autonomica cardiaca diabetica. C'è possibilità di correzione sulla variabilità di arrhythmias cardiaco con una diminuzione nell'influenza compassionevole sul sistema cardiovascolare nel trattamento di Mildronate. Considerato il fatto che la presenza di clinicamente manifesto DCA indica un alto rischio di sindrome coronaria acuta e arrhythmias fatale, riducendo lo squilibrio di influenze compassionevoli e paracompassionevoli sul cuore è un fattore positivo per la prevenzione secondaria di complicazioni fatali in pazienti con diabete. Lo stesso studio ha confermato che la capacità di Mildronate aumenta myocardial globale contractility e riduce la gravità di ventricular sinistro diastolic la disfunzione (pathognomonic il segno di cardiomyopathy diabetico).

Come menzionato ancora prima, un ruolo importante in danno di organo in diabete gioca una violazione di metabolismo di energia intracellulare e un'attivazione di processi radicali liberi che conducono allo sviluppo di disfunzione endoteliale, micro - e macro-angiopathy. Dato che cytoprotectors capace di positivamente influenzare lo sviluppo di questi meccanismi patologici chiave di danno di organo di obiettivo, l'uso nel trattamento di cytoprotectors microvascolare sembra urgente.

Condotto per uscire con studi per valutare l'efficacia di Meldonium per trattamento di complicazioni microvascolari di diabete hanno mostrato che deve esser incluso in un trattamento completo di retinopathy diabetico, un effetto positivo sul corso di nephropathy diabetico. La strada laterale di Mildronate in trattamento complesso di arresto cordiaco cronico in pazienti con diabete è stata accompagnata da una riduzione statisticamente importante della gravità di albuminuria, ha aumentato l'autorizzazione creatinine, un'influenza positiva sullo stato intraglomerular hemodynamics - una diminuzione nel numero di pazienti con riserva funzionale renale vuotata. Considerato nell'analisi di correlazione ha rivelato un rapporto per migliorare la funzione renale migliorando hemodynamics cardiaco.

È impossibile non annotare la possibilità di attuare l'effetto clinico positivo supplementare in pazienti con diabete attraverso effetto di Meldonium su metabolismo di glucosio. L'esperimento mostra che Mildronate stimola la produzione d'insulina in risposta a tasso di utilizzazione di glucosio e di glucosio durante la prova di tolleranza di glucosio e la comprensione 2-deoxyglucose stimolata dall'insulina cardiomyocytes. Nel tipo 2 di diabete sperimentale Mildronate riduce la concentrazione di L-carnitine nel plasma di animali sperimentali, digiuno e iperglicemia postprandial, ha inibito il cumulation fructosamine e ha trascurato disordini di sensibilità di dolore. Al livello della funzione contrattile migliorata aortica durante amministrazione di phenylephrine. I risultati sperimentali riferiti sono stati confermati in prove cliniche, che hanno dimostrato un impatto significativo a livelli di emoglobina di Mildronate glycated in pazienti con diabete del tipo 2 con arresto cordiaco cronico.

n l'esperimento, e negli studi clinici ha annotato un effetto positivo su metabolismo lipid meldonium. Si annota che l'amministrazione a lungo termine di Mildronate riduce le dimensioni di placche atherosclerotic nell'aorta e il contenuto di L-carnitine in tessuti aortici è stato l'effetto considerevolmente positivo sui parametri di profilo di lipid in un esperimento, e quando usato nel trattamento combinato di pazienti diabetici. In questi lavori ancora una volta ha mostrato la capacità a influenza di Meldonium sulla gravità di lipid peroxidation e l'attività di enzimi di antiossidante - il superossido dismutase e catalase.

Certamente, questo ha rivelato che la capacità di Meldonium considerevolmente cala la gravità di resistenza d'insulina anche trovano il buon uso nella pratica clinica del trattamento di complicazioni cardiovascolari di pazienti con diabete. In uno studio valutando l'efficacia di Meldonium in arresto cordiaco cronico di eziologia ischemic di terapia di combinazione in pazienti con sindrome metabolica hanno mostrato che il farmaco può ridurre livelli d'insulina di sangue, che è accompagnato da una diminuzione importante in indice HOMA.

Così, presentato una visione d'insieme dei dati di letteratura suggerisce che p-FOX-inhibitors occuperà un posto degno nel trattamento di complicazioni vascolari, cardiovascolari in pazienti con diabete del tipo 2 non solo in connessione con il loro cardio essere protettivo, ma anche identificare proprietà organo supplementari.