Mildronate e trimetazidine: somiglianza e differenza della loro azione

Che fare se qualche parte del corpo manca di ossigeno, ma un miglioramento importante di circolazione del sangue è fisicamente impossibile (i vasi sanguigni sono intasati e sclerotized, la funzione cardiaca è risolta - l'attacco cardiaco, la cardiopatia ischemica, eccetera)?

È stato questo problema che è stato e rimane relativo per tutti che dovevano mai affrontare l'ipoxia e ischemia in qualsiasi forma della sua manifestazione. Per tradizione, per la cura di cardiopatia ischemica antianginal gli agenti sono usati, che ridurre il lavoro del cuore, o aumentano la corrente sanguigna coronaria. Questi includono nitrati, la beta-adrenoblockers, gli antagonisti di calcio ("dipins"), angiotensin la conversione di enzima ("prilah") blockers o recettore angiotensin ("sartans"), vasopeptidase ("patrolate") gli inibitori. Questi farmaci sono relativamente efficaci in mantenimento hemodynamic parametri del cuore (la forza e il tasso cardiaco, la corrente sanguigna coronaria, la pressione sul cuore, eccetera) Ma non possono cambiare l'efficienza di usare l'ossigeno dal muscolo cardiaco. Proprio per questo le suddette medicine spesso non possono provvedere una cura sufficientemente efficace di malattie cardiovascolari e considerevolmente inibire il loro sviluppo ulteriore. Inoltre, l'uso di questi agenti in larga misura limita controindicazioni e l'accumulazione di effetti collaterali non desiderati durante trattamento.

Oggi, sembra logico che oltre a questo trattamento, l'uso di ossigeno deve esser ottimizzato per generare l'energia nel myocardium. Ma come fare questo? Gli scienziati intorno al mondo per molto tempo hanno perquisito alla ricerca di sostanze, cosiddette. il cytoprotectors, che poteva prevenire l'effetto dannoso di fame di ossigeno sulla vitalità di celle. L'uso di antiossidanti è sembrato di star promettendo, che, è stato ritenuto, poteva catturare e neutralizzare i radicali dannosi che si alzano nel corpo in condizioni d'insufficienza di ossigeno, ma particolarmente quando dopo prolungato ischemia la circolazione del sangue è restaurato (allo stadio di reperfusion).

Qualsiasi cosa che è stato provato, tuttavia, nessuno degli antiossidanti è stato abbastanza efficace nella cura di malattie del sistema cardiovascolare. E solo nel 1961 la società francese Servier (Servier) brevettò trimetazidine come il primo antiossidante del mondo con efficacia clinicamente importante.

Ironicamente, la ragione perché questo farmaco fu efficace nella cura di cardiopatia ischemica, tutto il mondo e perfino il fabbricante stesso imparò solo 27 anni più tardi, quando la seconda generazione di trimetazidine, Mildronate, fu già sviluppata, fece sondaggi alla ricerca e fece sondaggi alla ricerca nella clinica in Riga.

Sebbene i farmaci inizialmente diversi fossero postulati per entrambi i farmaci, l'attenzione di scienziati è stata sempre più attratta dalla somiglianza che colpisce nell'azione di entrambi i farmaci sull'ischemic myocardium. Questo ha suggerito che, forse, il meccanismo di azione cytoprotective di trimetazidine non è stato inizialmente correttamente capito, e i suoi effetti positivi non sono collegati alle proprietà dell'antiossidante.

Il fatto che l'uso di trimetazidine, per esempio, siccome un antiossidante per la cura d'infarto del miocardio (brevemente, nella fase acuta d'infarto del miocardio) non ha il senso, è stato più tardi confermato dallo studio di EMIP-FR (192325 pazienti con il progetto europeo per cura d'infarto del miocardio: i radicali liberi) l'infarto del miocardio acuto, di cui 9,871 pazienti hanno ricevuto un preductal come un'infusione di 48 ore. Questo studio, condotto nel 1996, mostrò che quando applicato in un tal regime - come un antiossidante - il trimetazidine è comparabile in efficacia a placebo.

Nello stesso momento, l'effetto sull'ossidazione di acidi grassi in celle è stato già chiaramente identificato e provato per mildronate. Gli esperimenti condotti nell'IOS, la ditta giapponese Taiho, le università degli Stati Uniti e la preoccupazione americana Marion-Merell-Dow, così come la società Servier hanno confermato l'ipotesi originale degli autori Mildronate: la limitazione del flusso di acidi grassi attraverso le membrane mitochondrial protegge la cella da morte in condizioni di fame di ossigeno.

Gli studi intensivi hanno mostrato che trimetazidine anche inibisce l'ossidazione di beta di acidi grassi in mitochondria. Comunque, i mildronate e trimetazidine intaccano parti diverse della catena di metabolismo acido grasso, che crea vantaggi importanti per mildronate. Com'è stato spiegato, il trimetazidine blocca l'ultima reazione dell'ossidazione di quattro stadi di acidi grassi (3 ketoacyl CoA thiolase). Questo, a sua volta, significa che trimetazidine inibisce l'ossidazione nel mitochondria di tutti gli acidi grassi - entramba la catena lunga (il numero di atomi di carbonio più grandi che 8) e la catena corta (il numero di atomi di carbonio meno di 8), comunque, in nessun caso toccano con l'accumulazione di acidi grassi attivati in mitochondria.

Mildronate agisce in modo diverso. Il farmaco limita il trasporto attraverso le membrane di mitochondria a catena lunga gli acidi grassi solo, mentre la catena corta gli acidi grassi può liberamente penetrare nel mitochondria e ossidarsi là.

Quale è il significato di queste differenze di protezione di celle da cambiamenti nel metabolismo cellulare causato da fame di ossigeno e, di conseguenza, in depurazione di condizioni patologiche associate con ischemia?

Da un lato, trimetazidine, che blocca l'ossidazione di tutti gli acidi grassi, deve esser usato in più piccole dosi che mildronate, l'eliminazione completa di acidi grassi da metabolismo di energia, almeno teoricamente, crea una minaccia potenziale per il funzionamento del myocardium. Nello stesso momento, il trimetazidine non è capace di ritardare il flusso di acidi grassi nel mitochondria e, perciò, non può prevenire l'accumulazione nel mitochondria delle loro forme attivate, acyl-CoA e acylcarnitine e l'effetto dannoso di questi metabolites su trasporto di ATP e membrane di cella. D'altra parte, una diminuzione nel tasso di ossidazione di acidi grassi nel caso di un preductal indubbiamente ha un effetto positivo sul metabolismo dell'ischemic myocardium, poiché un sistema di produzione di energia alternativo è l'ossidazione di glucosio attivato, che usa l'ossigeno per la sintesi di ATP molto più in modo efficiente (nel 12%). Questa circostanza, così come il fatto che il glucosio non è convertito in lattato, determina, principalmente, l'effetto cytoprotective del reductase su celle ischemic.

E come avviene questo nel caso di Mildronate? Mildronate reversibilemente limita il tasso di biosintesi di carnitine dal suo predecessore, bilioutiboretaine. E poiché è con carnitine che il trasporto di catena lunga gli acidi grassi attraverso le membrane mitochondrial sono realizzati, è chiaro che il mildronate, conducendo a una diminuzione nella concentrazione carnitine, riduce l'immissione di acidi grassi e la loro accumulazione nel mitochondria, ma in nessun caso inibisce il metabolismo di catena corta gli acidi grassi. Questo significa che mildronate è praticamente incapace di esercitare un effetto tossico sulla respirazione di mitochondria, poiché non può completamente bloccare l'ossidazione di tutti gli acidi grassi.

È stato suggerito che, inibendo il trasporto di acidi grassi e, di conseguenza, la loro ossidazione, sia possibile adattare (il requisito indispensabile) le celle del muscolo cardiaco, il cervello e gli altri a insufficienza di ossigeno. Questa ipotesi è stata confermata da esperimenti effettuati in molti paesi del mondo su organi isolati, così come esperimenti puntati a riduzione delle dimensioni d'infarto del miocardio e l'arresto cordiaco risultante. Com'è stato mostrato, Mildronate perfettamente protegge la zona ischemic del myocardium da morte, sia in condizioni di fame di ossigeno sia dopo restauro di circolazione del sangue nell'organo dopo un corso di 10 giorni. Mildronate ha un effetto cytoprotective nel caso di adrenalina e danno noradrenaline-indotto al myocardium.

Com'è possibile questo? Molti sperimentatori hanno alzato le loro spalle in confusione. Dopotutto, la corrente sanguigna coronaria sotto l'influenza di mildronate sale solo poco! E il muscolo cardiaco usa acidi principalmente grassi per produrre l'energia, ma è il loro trasporto di mildronate che lo limita! E già - si sa che carnitine certamente ha un effetto positivo sul myocardium, ma in effetti il mildronate inibisce la biosintesi di questa vitamina!

Comunque, si è scoperto che queste contraddizioni sono solo apparenti. La spiegazione dell'azione di mildronate è stata trovata in uno studio su un fenomeno largamente conosciuto, quando la gente esposta a cliente abituale, non la pressione troppo forte, meno probabile avrà la malattia cardiaca che quelli che hanno sopravvissuto a pressione un giorno, ma in una grande dose. Questo fenomeno è stato chiamato l'effetto di requisito indispensabile, e la sua ragione è semplice: la pressione in piccole dosi forma quei sistemi di enzima della cella che usano lo zucchero per generare l'energia. Questo è per il fatto che l'ossidazione di glucosio, rispetto a del bruciato di acidi grassi, Le permette di salvare il circa 12% di ossigeno! E quindi il muscolo cardiaco risponde a irritazione adrenergica (la pressione!) Non dall'aumento del tasso di ossidazione di acidi grassi, come pensato finora, ma riceve tutta l'energia supplementare dell'ossidazione di zuccheri, che richiede meno ossigeno. Quelli che hanno questi sistemi di enzima più formati, soffrono, rispettivamente, e i carichi più alti. Questo è tipico per atleti e altra gente (adattata) formata.

Si è scoperto che è qui che il segreto dell'efficacia di mildronate si trova: il farmaco causa l'effetto di precondizionamento in celle, l'induzione dell'espressione (la biosintesi) di enzimi necessari per l'ossidazione di zuccheri e accrescimento della loro attività. In altre parole, Mildronate agisce come un co-stimolante farmacologico che aiuta celle a massimizzare il consumo di ossigeno per ottenere l'energia e prepararsi a ischemia.

Ma su questo flusso di sorprese non è esaurito! Si è scoperto che non è abbastanza produrre l'energia (questo succede nel mitochondria). Ancora ha bisogno di esser consegnato al posto di consumo - alle pompe d'ione dell'organelles nel cytosol in modo che possano funzionare e mantenere le funzioni vitali della cella. Ma sono gli acidi grassi attivati che si accumulano nei mitochondria che bloccano questo trasporto di ATP e contemporaneamente funzionano come sostanze superficiali e attive che meccanicamente feriscono le membrane di cella e causano la loro distruzione. Mildronate, riducendo la penetrazione di acidi grassi nel mitochondria, restaura il trasporto di ATP e aiuta celle a sopravvivere.

Ed e proprietà di antiossidante, l'effetto positivo di cui, almeno allo stadio postischemic di reperfusion, è stato sperimentalmente provato in molti studi?

Vero, ci sono osservazioni completamente contraddittorie che in modo convincente dimostrano che l'opportunità di usare antiossidanti per prevenire il danno reperfusion-indotto è almeno controversa. Comunque, il preductal ha le proprietà di un antiossidante e Mildronate?

È stato rivelato che mildronate stesso, che non possiede le proprietà di un antiossidante, aumenta la concentrazione di gamma-butyrobetaine (GBB) nel corpo, da sotto l'influenza di mildronate è più lento che solito si ossida a carnitine. A sua volta, GBB è capace di indurre la formazione di No, che funziona come uno degli agenti naturali più efficaci che legano radicali liberi nel corpo. È l'aumento della concentrazione di GBB sotto l'influenza di mildronate che spiega gli effetti molto inattesi di mildronate: una riduzione di resistenza periferica di vasi sanguigni, una diminuzione in congestione nasale causata da norepinephrine o angiotensin, inibizione di aggregazione di piastrina e un aumento dell'elasticità di membrane erythrocyte. Inatteso perché è ben noto che il preductal non ha effetto su hemodynamics. Mildronate, aumentando la concentrazione di gamma-butyrobetaine, è capace di proteggere celle da radicali liberi), ma il meccanismo della sua azione è completamente diverso da questo per trimetazidine, perché è realizzato attraverso l'induzione di NESSUNA biosintesi.

Così, Mildronate promuove la biosintesi di una quantità fisiologicamente regolata di No, che permette al corpo di determinare il livello necessario di protezione contro radicali. Come risultato, il mildronate ha un effetto selettivo sulla zona ischemic di vari tessuti, compreso il myocardium, praticamente senza intaccare le aree che sono non affettate da ischemia (l'azione contraria all'effetto di furto).

Forse questo meccanismo può spiegare le osservazioni sperimentali ottenute dal metodo microscopico di elettroni, vale a dire, quello che nel myocardium nel caso di formazione aumentata carica sotto l'influenza di mildronate, il numero di vasi capillari funzionanti (vascularization) aumenta 2-3 volte, il numero e le dimensioni di mitochondria (hyperplasia e l'ipertrofeo) e considerevolmente (nel 180%) il numero di crisi in loro gli aumenti. Il numero di ribosomes e polysomes anche aumenta, che indica la capacità di Mildronate di attivare la sintesi di proteine (gli enzimi), così come aumentare la capacità respiratoria del myocardium. Gli studi successivi hanno mostrato che mildronate induce la biosintesi e l'attività di Circa? + - ATPase, hexokinase e pyruvate dehydrogenase del sarcoplasmic reticulum.

La capacità di controllare il tasso di ossidazione di acidi grassi nell'ischemic myocardium, certamente, ha un effetto positivo sull'azione antianginal sia di mildronate sia di trimetazidine. Si ha provato sperimentalmente che entrambi questi farmaci sono bene uniti ad altri agenti antianginal, mentre la dose di altri farmaci in questo caso può esser ridotta. Come la pratica clinica mostra, la terapia cytoprotective metabolica nel caso, per esempio, trimetazidine antianginal l'effetto è equivalente all'azione di propranolol o nifedipine, inoltre, il farmaco può esser unito a diltiazem. Sia il mildronate sia trimetazidine nel caso di angina stabile riducono la frequenza di attacchi di angina, aumentano la tolleranza di pazienti a impiego fisico e riducono l'immissione quotidiana media di nitroglicerina.

Sia i farmaci, ma particolarmente Mildronate, sono bassi in tossicità sia non causano effetti collaterali importanti. Comunque, all'effetto di bloccaggio di trimetazidine sull'ossidazione di tutti gli acidi grassi, deve esser usato in più piccole dosi, più spesso e più densamente (3 targhe di 20 mg al giorno durante almeno 6 mesi) che mildronate, il cui effetto terapeutico, alla dose lecita più alta 2-4 capsule di 250 mg al giorno), manifesti sé più rapidamente, e il corso di trattamento di solito non eccede sei settimane. Certamente, i corsi curativi di entrambi i farmaci possono esser ripetuti in caso di necessità. Grazie agli effetti fisiologici, regolanti e di formazione di Mildronate sul corpo, il farmaco è approvato per uso dalla gente sana e gli atleti per accrescere la performance fisica e mentale. Poiché non è un segreto che i sovraccarichi il più spesso contribuiscono all'evento di episodi ischemic in myocardium sano e tessuti muscolari, da cui è necessario proteggere il corpo.

Significa questo che Mildronate è una panacea? In nessun caso! Come qualsiasi farmaco che intacca il metabolismo, il mildronate ha bisogno di tempo per influenzare la vitalità di celle in condizioni d'insufficienza di ossigeno attraverso i meccanismi descritti sopra. li formi. Perciò, come risultato dell'azione di mildronate, non c'è effetto rapido pronunciato, il farmaco funziona dolcemente, senza cambiamenti improvvisi in pressione o altri parametri di attività cardiaca. Comunque, il significato del suo effetto durevole sul corpo non può esser sovrastimato. Mildronate ottimizza il consumo di ossigeno e aumenta la produzione di ATP non solo nel myocardium, ma anche in tessuto muscolare e altre celle. Questo significa che la saturazione di celle di sangue rosse con ossigeno sotto l'influenza di aumenti di mildronate e ossigeno entra nel tessuto ischemic più che solito.

Gli esperimenti di scienziati giapponesi hanno mostrato che mildronate considerevolmente (nel 30% o più) prolunga la durata media della vita in arresto cordiaco causato da infarto del miocardio grave. Mildronate è perfettamente unito a inibitori ECCEZIONALI (captopril, lisinopril, eccetera), e anche accresce l'effetto di molti altri agenti cardiaci. Ma Mildronate particolarmente efficace sul cosiddetto. un modello del cuore polmonare ha frequentato l'insufficienza di ossigeno generale nel corpo e i disordini nella piccola circolazione.

Queste proprietà recentemente scoperte di mildronate sono un'aggiunta eccellente agli effetti largamente conosciuti associati con inibizione di ossidazione di acidi grassi, che sono bene studiati come risultato di uso a lungo termine di trimetazidine.

Perché può esser considerato Mildronate una seconda generazione di trimetazidine?
Nonostante trimetazidine (preductal) in farmacie apparisse più tardi che mildronate, fu istituito 15 anni ancora prima. Trimetazidine e mildronate sono indubbiamente preparazioni di un gruppo farmacologico il cui cytoprotective simile anti-ischemic l'azione è basato sulla commutazione di rifornimento di energia di myocardium da acidi grassi ad aerobic glycolysis e restrizione di acidosi - questo anche garantisce la somiglianza degli effetti clinici di farmaci nella cura di angina stabile. Comunque, il mildronate è distinto dalla presenza di effetti positivi supplementari, che sono provvisti da induzione di NESSUNA biosintesi, così come ottimizzazione nelle celle di attività e il numero di enzimi coinvolti in trasporto d'ione ed energia. Queste proprietà aprono possibilità più larghe per l'uso di mildronate nella prevenzione di casi severi della malattia cardiaca (il requisito indispensabile), nel trattamento di arresto cordiaco e in limitazione d'ipertrofeo del cuore (il rimodernamento) in post - il periodo d'infarto.

Se trimetazidine, come un cytoprotective anti-ischemic l'agente, è raccomandato per uso da tutti i pazienti con cardiopatia ischemica, mildronate con buoni risultati è usato per la cura di altre malattie associate con patologia circolatoria, per esempio, disordini di circolazione cerebrale e periferica e microcircolazione. L'effetto cytoprotective di mildronate apre possibilità larghe per il suo uso nella terapia di combinazione di malattie polmonari, particolarmente asma, per il sollievo di sindrome di ritiro di alcool, e nel trattamento di molte altre condizioni patologiche, il meccanismo pathophysiological di cui è associato con la restrizione del rifornimento di tessuti e organi con ossigeno.

Fino a oggi, ci sono poche osservazioni cliniche che direttamente confrontano l'efficacia di mildronate e trimetazidine. Tuttavia, in una delle prime prove cliniche in cui una valutazione relativa dell'efficacia di 12 antihypoxants diversi è stata compiuta in terapia intensiva di 620 pazienti con infarto del miocardio acuto, si ha trovato che il mildronate era più efficace che trimetazidine.

Il vicino cerchio della spirale di perquisire alla ricerca di nuovi farmaci anti-ischemic è finito!

Nella cura di cardiopatia ischemica, cytoprotective anti-ischemic gli agenti non sono opposti ad altri farmaci antianginal, sono considerati di essere medicine che provvedono un miglioramento importante in qualità di vita di pazienti. Resta solo volere successi ai nostri dottori: una comprensione profonda del meccanismo dell'azione di mildronate è la base per l'applicazione di successo di questo farmaco promettente per il trattamento di pazienti che soffrono di disordini di rifornimento di sangue di qualsiasi tessuto. L'uso di Mildronate in combinazione con terapia standard è indubbiamente la chiave per realizzazione dell'effetto massimo nella cura di cardiopatia ischemica, disordini circolatori periferici e cerebrali e altre condizioni ischemic.