Meccanismi di azione di antibiotici

Il biologo dr. Doping racconta sul meccanismo di azione di ribosomes, la proteina biosynthetic l'impianto e le tensioni resistenti di batteri ad antibiotici.

Gli antibiotici sono una piccola molecola l'origine naturale, semisintetica o sintetica, che inibiscono la crescita di batteri. La produzione in serie e l'uso di antibiotici cominciarono durante Seconda guerra mondiale, nel 1943. La maggior parte degli antibiotici conosciuti prodotti da batteri o funghi, che loro stessi sono resistenti all'antibiotico stesso e provvedono un vantaggio competitivo contro altri batteri. La scoperta di antibiotici ha rivoluzionato la medicina e fornisca a umanità parecchi decenni di esistenza relativamente al sicuro.

Meccanismi di azione di antibiotici

I tipi certi di antibiotici funzionano come inibitori d'impianto di sintesi di proteina e la parte centrale - il ribosome. Il ribosome - una sorta di fabbrica, una grande macchina molecolare che pesa più di 2.5 megadalton e un diametro di circa 200 angstrom, che vanno a proteine nelle celle di tutti gli organismi di modo di vivere. Ribosomes studiano con gli anni 1950, ma oggi, questo campo di ricerca prova una rinascita. L'interesse per lo studio su proteina prokaryotic l'impianto di biosintesi di celle (batterico) per il fatto che è stato ribosomes batterico è obiettivi per molti tipi di antibiotici usati in terapia.

Gli antibiotici legano con il ribosome e l'inibizione, cioè rallentano o prevengono le reazioni individuali che sono catalizzate dal ribosome. Possono competere con il sito obbligatorio di ligand naturale o bloccare una conformazione specifica del ribosome. Gli elementi strutturali individuali del ribosome hanno la mobilità conformational che gli permette di interagire con substrati nativi e provvedere il processo complesso di biosintesi di proteina. Ma alcuni antibiotici possono inibire reazioni certe. A causa di questo, gli arresti di sintesi di proteina o gli inizi per avvenire correttamente. Come risultato, le proteine anormali hanno prodotto, e questo conduce a morte di cella batterica.

Gli scienziati sono stati capaci di fare molti progressi nello studio su biosintesi di proteina, precisamente perché adesso un gran numero di inibitori conosciuti. Inibendo le reazioni individuali può esser ottenuto le nuove informazioni sul meccanismo molecolare di azione di ribosomes. D'altra parte, può determinare il meccanismo molecolare d'inibizione. Per alcuni antibiotici, per esempio, ha proposto un meccanismo molecolare che è stato investigato in vitro. Questo meccanismo ha provvisto un effetto inibitorio all'atto di concentrazioni parecchi ordini di grandezza più in alto che uso effettivo in terapia. Gli esperimenti hanno scoperto altra reazione, e che inibisce l'antibiotico all'atto di concentrazioni basse. Se abbiamo passi multipli, è chiaro che uno del loro effetto antibiotico. Ma da tutta la reazione difficile da verificare, è difficile da trovare esattamente dove l'antibiotico esercita il suo effetto distruttivo. Controlli che tutte le reazioni ordinano il tempo considerevole e le risorse di fare ricerche. Ci sono parecchi livelli a cui può investigare l'azione di antibiotici. I più semplici - coltivano celle batteriche, aggiungono un antibiotico e vedono come le celle sono morte. Ma questo approccio rimane sconosciuto com'è avvenuto. La vitamina B12 l'iniezione di Cyanocobalamin - è molto essenziale per fabbricazione di DNA.

Impianto di biosintesi di Proteina

Ci sono parecchi approcci che dividono i processi che sono stati intaccati nella cella. Tipicamente, i processi sono stati collegati a replica di DNA, trascrizione o traduzione. Se si scopre che sono i processi associati con la trasmissione, può usare l'arsenale di tecniche che sono state sviluppate - i metodi in vitro, quando usiamo componenti purificati del sistema sintetizzante la proteina, cioè, il ribosome, trasferiamo RNA, il fattore di allungamento di proteina. In questo caso, il sistema aggiunge componenti solo conosciuti, e sappiamo esattamente quello che continua in un tal sistema. E poi possiamo aggiungere l'inibitore e analizzare la reazione che tocca.

La gamma di metodi è abbastanza larga. Il boom recente nel campo di studi di biosintesi di proteina successe negli anni 2000, quando le prime strutture tridimensionali piene di ribosomes, che furono ottenuti da cristallografia a raggi. Durante questi studi nel 2009 gli assegnarono il Premio Nobel in Chimica. In questo punto, i ricercatori sono stati divisi in due campi. Un gruppo ha creduto che i problemi eccezionali sono rimasti, e può minimizzare la Sua ricerca e iniziare a fare qualcos'altro. E altro gruppo di scienziati crede che tutto soltanto comincia, perché è il meccanismo molecolare non chiaro. Prima di ricevere strutture spaziali gli studi funzionali hanno assomigliato a studio sulla scatola nera. Abbiamo preso ribosome ha aggiunto a ciò substrati, RNA di messaggero (i media), RNA di trasferimento, e polypeptide ottenuto è l'uscita. Quello che avvenne nel mezzo di questo processo - è non chiaro. Con l'avvento di informazioni strutturali la prima volta gli scienziati sono stati capaci di fare esperimenti più direttamente. Adesso sappiamo dove una proteina è situata, dove qualsiasi nucleotide. Dunque, possiamo assumere come quel che o l'altro centro funzionale, faccia - ha diretto mutagenesis e controlli come intaccherà reazioni certe.

Immediatamente dopo l'evento delle prime strutture spaziali sono stati strutture in cui il ribosome è stato in combinazione con antibiotici. Allora sono stato nato la prima comprensione di dove questo antibiotico ha frequentato, in quello che il centro, può influenzare. Allora questi biochimici, biophysical gli studi hanno trovato una nuova vita. I metodi strutturali che sono stati sviluppati hanno avuto un effetto enorme sullo studio sul ribosome. Più tardi, ci sono stati metodi cryoelectron la microscopia, che adesso anche permette di ottenere la struttura spaziale di grandi complessi macromolecolari con molto alta risoluzione - circa 2.5-3 angstrom. I metodi cryoelectron la microscopia che gradualmente sostituisce la cristallografia, parecchi parametri loro ha superato. Adesso possiamo riunire il complesso funzionale, per vedere dove nell'antibiotico associato, e fanno supposizioni sul suo meccanismo molecolare di azione. È importante che adesso esistano le informazioni strutturali vogliono giorni e le settimane, non gli anni, com'è stato prima. Questo, certamente, progresso scientifico e tecnologico enorme.

Resistenza batterica ad antibiotici

Secondo un rapporto di Organizzazione Mondiale della Sanità del 2014, circa 23 000 morti negli Stati Uniti (e circa 25,000 nell'UE) ogni anno sono associate con infezioni provocate da tensioni batteriche che sono resistenti ad antibiotici. Le infezioni causano il danno economico importante (diretto e indiretto), i miliardi di dollari.

I primi antibiotici furono usati nella clinica nel 40-ies del secolo scorso. Più tardi, ci furono nuove classi di antibiotici, e alcuni anni più tardi furono trovate tensioni batteriche resistenti all'antibiotico.

Questa stabilità ha parecchie ragioni. In primo luogo, i batteri sono capaci di cambiarsi. Le mutazioni succedono in RNA ribosomal o proteina alcun fattore e cambiano le proprietà del ligand. Così l'inibitore che è un antibiotico che lega con lo stesso o un posto vicino, semplicemente cessa provvedere un tal effetto importante. Dopo che questa tensione di mutante ottiene un vantaggio competitivo e comincia a moltiplicarsi.

I batteri come organismi evolutivamente antichi hanno imparato ad adattarsi a condizioni ambientali difficili. Hanno metodi efficaci di resistenza sviluppante ad agenti antimicrobici, antibiotici, quindi appena che c'è un antibiotico nel trattamento, dopo di alcun tempo, dobbiamo aspettare che ci sia una tensione ferma e gli antibiotici cessano funzionare.

Dall'uso molto diffuso di tetracycline e prima delle tensioni prime in modo affidabile resistenti hanno avuto circa 9 anni. E per methicillin all'inizio dell'applicazione alla scoperta di tensioni resistenti sono stati solo 2 anni. In storia recente, alcuni antibiotici documentarono l'apparizione di tensioni resistenti dell'anno seguente dopo dell'inizio della loro applicazione. Il punto finale nella lotta per mettere praticamente impossibile. L'unica cosa che può esser fatta - per fare l'attenzione seria allo sviluppo di nuove classi di antibiotici per riempire costantemente l'arsenale ed elaborare nuovi farmaci.

Lo sviluppo di nuovi antibiotici

La maggior parte antibiotici che sono attualmente usati nella terapia - sono sostanze naturali o i derivati di sostanze naturali certe. E solo alcuni antibiotici - un completamente sintetico, un inventato da sostanza di chimici.

Ci sono parecchi approcci allo sviluppo di nuovi antibiotici. Fondamentalmente provano a trovare nuovi inibitori dando in cinema di quelle sostanze che i microrganismi producono - i batteri o i funghi. Poiché la probabilità che tali sostanze sono sintetizzate è grande, è possibile a specie soltanto quelle sostanze che sono rilasciate da batteri o funghi. La maggior parte degli antibiotici conosciuti oggi scoperti in questo modo. Un metodo alternativo - un progetto razionale, cioè l'uso di dati sulla struttura del ribosome, la struttura del sito attivo e il tentativo di raggiungere una molecola che interagisce con un centro funzionale specifico e inibisce la reazione. Per di più, entrambi gli approcci possono esser uniti.