Dosatura di medicine

I parametri che sono usati per la scelta di dosaggio di preparazioni medicinali

Pharmakodinamic e parametri pharmacokinetic:

• Livelli (massimi) massimi in un sangue (Cmax).
• Tempo di raggiungimento Con max (Tmax).
• Durata di osservazione sopra concentrazione di sostanza medicinale in un sangue.
• Durata di effetto (effetti) farmacologico.
• Mezzovita di eliminazione di sostanza medicinale (T1/2).
• Disponibilità biologica (F).
• Accumulazione.
• Induzione mikrosomalnykh di enzimi.
• Caratteristiche di distribuzione.
• Linkng con proteine di un plasma sanguigno.
• Metabolismo (biotransformation).
• Egestion.
• Sinergia.
• Interazione con altre preparazioni medicinali.
• Tachyphylaxis.
• Tolleranza.

I parametri di dosaggio di medicine legate a caratteristiche del paziente:

• Età.
• Sesso.
• Peso del corpo.
• Razza o gruppo etnico.
• Residenze.
• Gravità di malattia.
• Malattie associate.
• Le preparazioni medicinali accompagnatorie.
• Altri criteri d'inclusione (per esempio, fumatori, per non fumatori, eccetera).
• Di solito sono definiti in siero di sangue o di plasma.

Bioavailability della preparazione medicinale accettata dentro è un risultante di tutti i processi che hanno seguito dopo il suo ricevimento prima di apparizione in una corrente sanguigna sistemica cioè è la disponibilità di sostanza medicinale in una corrente sanguigna sistemica dopo assorbimento da varie parti di un IDIOTA. Il termine «bioavailability» è qualche volta usato per la descrizione sia di grado (la quantità) sia di tasso con cui la medicina viene a una corrente di sangue sistemica.

La disponibilità biologica (F) è di solito espressa come il percento dalla dose prescritta di una preparazione medicinale definita in un organismo in non l'occhiata cambiata nello standard corrispondente:

F = Aucisp*dst/AUCST * % Disp*100

dove Aucisp — l'area sotto una curva «concentrazione di farmaco in un plasma sanguigno — tempo» la preparazione medicinale provata;

AUCST — l'area sotto una curva «concentrazione di farmaco in un plasma sanguigno — tempo» una preparazione medicinale standard;

Dst — una dose di una preparazione medicinale standard;

Disp — una dose della preparazione medicinale provata.

Dato a bioavailability all'atto d'introduzione di una forma di dosaggio all'interno di esso è possibile essere comparabile a risultati di amministrazione endovenosa. Bioavailability ad amministrazione endovenosa è preso per il 100%. Le dimensioni raggiunte all'ultima strada sono considerate come bioavailability assoluto. Quando la comparazione pharmacocinetics della sostanza studiata con standard per le forme di dosaggio intese per introduzione all'interno di esso è valutata come bioavailability relativo.

I vari fattori possono influenzare la disponibilità biologica (per esempio, una nutrizione, una malattia, un'età, altre preparazioni medicinali), e questi fattori devono esser considerati durante prove cliniche.

I fattori che influenzano bioavailability di medicine per immissione:

• le proprietà fisiche e chimiche di medicina (per esempio, la solubilità in succo gastrico o intestinale, le dimensioni, batte a macchina, una forma di cristallo di una molecola);
• i fattori farmaceutici (per esempio, batta a macchina e la quantità di excipients, pressione urgente per preparazione di targhe, le dimensioni di granelli, qualità di una copertura di film);
• Contenuti d'IDIOTA (per esempio, esistenza del cibo, altre medicine);
• caratteristiche di un IDIOTA (per esempio, ð Í succo gastrico, tempo del suo esaurimento, attività metabolica di enzimi di una parete di intestini, una secrezione di un IDIOTA, una malattia);
• Flora d'IDIOTA (per esempio, batteri intestinali);
• immissione di ormoni in un IDIOTA;
• attività del sistema nervoso autonomic;
• stato metabolico del paziente (per esempio, cibo cattivo);
• stati patologici (per esempio, le malattie che influenzano il processo di assorbimento);
• effetto del primo passaggio di medicine attraverso un fegato;
• intensità di una corrente biliare;
• altri fattori.
• Quando il calcolo bioavailability valuta tre parametri pharmacokinetic principali:
• concentrazione massima;
• tempo di raggiungimento della concentrazione massima;
• l'area sotto una curva di pharmacokinetic.

La valutazione di Bioequivalence, cioè l'assicurazione di bioavailability identico di medicina con due farmaci da questa forma di dosaggio e tasso identico di raggiungimento della concentrazione massima di farmaco in un sangue è importante per controllo di qualità dei farmaci (generici) riprodotti che contengono la stessa medicina in una forma di dosaggio identica.

Nel disegno si mostra come due preparazioni medicinali che contengono la stessa sostanza medicinale differiscono dall'un l'altro. Dunque, il tasso di un assorbimento di farmaco B più lentamente come tempo di raggiungimento di Cmax in un plasma sanguigno è più, che a farmaco A. Nonostante esso, il grado di un assorbimento di due preparazioni medicinali stesso come le aree sotto curve pharmacokinetic di farmaci A e B sono equivalenti. Il vantaggio di farmaco B è quello che il livello massimo di una preparazione medicinale in un plasma sanguigno è più basso che il livello che causa l'effetto tossico. Faccia l'attenzione a - Complesso di cytamins per il sistema visivo.

Il problema più importante di controllo di contenuto di sostanza medicinale in un sangue — per non permettere l'eccesso della concentrazione massima e lo sviluppo di azione tossica. C'è una serie di altre ragioni per controllare di livello di una preparazione medicinale in un plasma sanguigno e altro bioliquids. Danno ad alcuni sotto.

Le basi per misurazione di concentrazione di sostanza medicinale in un plasma sanguigno e/o altro bioliquids:

• valutazione di bioavailability e pharmacocinetics di sostanza medicinale in varie condizioni;
• controllo di esecuzione di richieste necessarie dal paziente;
• definizione di esistenza e grado di tolleranza a una preparazione medicinale;
• differenziazione di casi delle reazioni collaterali legate a una malattia del paziente o al farmaco accettato;
• sviluppo dello schema di dosaggio di medicine;
• l'uso combinato di preparazioni medicinali;
• l'assegnazione di dati fondamentali per l'uso di corso successivo di preparazioni medicinali;
• valutazione di sbagli a dosaggio di preparazioni medicinali;
• la valutazione di varie reazioni causata da fattori genetici;
• la valutazione di gamma di concentrazione all'atto di cui gli effetti terapeutici («una finestra terapeutica») sono osservati;
• altre ragioni.

La previsione della concentrazione massima aspettata di medicina in plasma sanguigno basato su uso dei modelli pharmacokinetic adatti prima di prove è molto utile in caso di una scelta del modo di terapeuta pharm adatto di distribuzione a un'eccezione di livelli tossici. È necessario pensare che da sviluppo di un tal modello è difficile da avviluppare tutto i fattori potenzialmente importanti siccome molti di loro non cedono alla valutazione quantitativa (per esempio, l'interazione tra medicine, l'attività gli enzimi microsomal di un fegato, eccetera).

Il tempo di equilibrio di raggiungimento (i livelli fermi, costanti, fermi) la concentrazione (Css) di medicine in bioliquids è definito solo prima del periodo della loro semideduzione. Per esempio, il 50% di concentrazione di equilibrio è raggiunto durante il primo periodo mentre il 90% di Css — durante 3,3 mezzovita di eliminazione. Se il raggiungimento di Css richiede relativamente molto tempo (per esempio, parecchi giorni e più), allora è desiderabile calcolare la dose di carico di medicina. Se il tempo di raggiungimento di Css piccolo e la medicina è rapidamente portato di un organismo, allora la forma di dosaggio con rilascio controllato di sostanza medicinale è richiesta.

Durata di registrazione di concentrazione di medicine in bioliquid. Per determinare la frequenza di ricevimento di medicina, è necessario valutare la sua concentrazione a bioliquids che sono più alti che la concentrazione terapeutica minima adeguatamente.

Fasi di metabolismo di medicine

Durata di effetti farmacologici. Per alcune medicine non c'è correlazione diretta tra la loro concentrazione in plasma di sangue e azione farmacologica. Ci sono casi quando l'effetto di ricevimento di medicina dura a lungo, nello stesso momento il contenuto di medicina in plasma di sangue riesce a esser determinato tra un breve periodo di tempo.

La mezzovita di eliminazione (la semiesistenza) di una preparazione medicinale è il tempo durante cui la sua concentrazione in bioliquid diminuisce due volte. Una mezzovita di eliminazione di una preparazione medicinale — l'indicatore importante necessario per calcolo dello schema di manutenzione di promozione di uso di concentrazione di equilibrio di una preparazione medicinale al suo appuntamento di corso. Comunque gli intervalli tra cui il dosaggio di soluzione di medicine è fatto possono esser calcolati anche attraverso un mezzociclo di effetto farmacologico o provenire da sicurezza di ricevimento di una preparazione medicinale. Per esempio, la mezzovita di eliminazione di Diazepamum fa più di 30 h, comunque della droga è prescritto in piccole dosi da 2 — 3 volte al giorno per diminuzione di somministrazione di sedativi.

Alcune preparazioni medicinali si riuniscono in un organismo dopo uso ripetuto. Questo fenomeno siccome è stato menzionato sopra, è chiamato un cumulation. È necessario essere particolarmente attento usando medicine con una più grande mezzovita di eliminazione.

Quando dopo raggiungimento di concentrazione ferma di una preparazione medicinale in un plasma sanguigno il paziente smette di accettarlo, accontenta durante tempo certo cade a livello zero. La dipendenza di descrizione di curva di depressione di concentrazione di farmaco in un plasma sanguigno a partire da tempo è di fronte ad accumulazione di curva; la depressione di concentrazione al 50% delle dimensioni Css avverrà durante 1 mezzovita di eliminazione, al 10% di Css — tra 3,3 periodi e farmaco praticamente scomparirà da un plasma sanguigno durante 5 — 7 mezzovite di eliminazione.

All'atto di uso ripetuto di alcune preparazioni medicinali, in Fenobarbitalum particolare, Phenytoinum, in un fegato divengono piano gli enzimi microsomal di solito aumenta. Come questi enzimi metabolize anche altri farmaci, il tasso di eliminazione dell'ultimo è allargato perciò la dose di una preparazione medicinale sullo sfondo d'induzione può essere insufficiente. Particolarmente è importante considerarlo all'atto di esami clinici di nuovi farmaci anticonvulsant siccome la maggior parte di pazienti già hanno accettato i farmaci che inducono mikrosomalny gli enzimi. Il proprio metabolismo (autoinduktion) può anche accelerare il farmaco che induce enzimi mikrosomalny che conduce a depressione di azione di terapeuti pharm. Di solito l'induzione di enzimi succede in 3 — 10 giorni dopo l'inizio di ricevimento di una preparazione medicinale.

Il tasso e la strada di un assorbimento, una distribuzione, la penetrazione di preparazioni medicinali in vari tessuti del corpo può intaccare la selettività e la durata della loro azione. I meccanismi di un assorbimento (l'assorbimento) di medicine e penetrazione attraverso membrane biologiche sono identici e sono divisi in diffusione passiva, la diffusione agevolata, una filtrazione, trasporto attivo, pinocytic. Da diffusione passiva su una pendenza di concentrazione lipifilny le sostanze impolari (gli acidi deboli, le basi deboli) arrivano. La diffusione agevolata di medicine incontra per caso una pendenza di concentrazione per mezzo di corrieri come che gli scoiattoli (il glucosio) l'atto. La filtrazione è caratteristica di penetrazione di sostanze hydrophylic attraverso pori dell'acqua in una membrana (l'urea). Il trasporto attivo è effettuato per mezzo di sistemi di trasporto, contro una pendenza di concentrazione (glycosides cardiaco). Il pinocytic rappresenta un ambiente una superficie esterna di una membrana di grandi molecole o unità di molecole, la formazione di un vacuole che si separa da una membrana si tuffa in una cella dove i contenuti di bolla (liposoluble le vitamine) sono rilasciati.

Dopo esser entrato in una corrente di sangue sistemica farmaci sono distribuiti in organi e tessuti uniformemente o irregolarmente. Dunque, hydrophylic le medicine sono distribuiti irregolarmente, senza entrare in celle ed esser distribuito generalmente in un plasma sanguigno e un liquido interstiziale. La natura di distribuzione dipende come da capacità da esser dissolta in acqua e lipids, e da durevolezza di collegamento con proteine, intensità di rifornimento di sangue di organi e tessuti. All'atto di distribuzione in un organismo alcune medicine parzialmente sono in ritardo e si riuniscono in vari organi e tessuti a causa di collegamento reversibile di medicine con proteine, lipids, nucleotides. Questo processo è chiamato la deposizione. Per esempio, i barbiturici rapidamente lasciano una corrente di sangue sistemica e un passaggio in tessuto adiposo da cui sono lentamente rilasciati. I vari barbiturici hanno l'affinità diversa a tessuto adiposo e, perciò, le caratteristiche di distribuzione che determinano le dimensioni di una dose e una frequenza ñå gli appuntamenti.

Molte preparazioni medicinali reversibilemente interagiscono con tali proteine di un plasma sanguigno come un'albumina. Con effetto farmacologico la manutenzione di frazione «libera» di una preparazione medicinale è in correlazione principalmente. Qualsiasi cambiamento in legare (specialmente per farmaci che sono legati a proteine per il 90% e più) può intaccare il loro effetto terapeutico e/o tossico. Hypoalbuminemia o appuntamento in combinazione con altre preparazioni medicinali che definiscono la competizione per il posto di collegamento con proteine di un plasma sanguigno possono allargare livelli di frazioni «libere» che, indubbiamente, intaccheranno l'efficienza di azione.

Le preparazioni medicinali in un organismo sono intaccate, di regola, conducendo alla loro neutralizzazione ed eliminazione. Alcuni legami liberamente solubili in acqua eliminiruts da reni in non l'occhiata cambiata, gli altri entrano nelle reazioni enzymatic che cambiano la loro struttura chimica. Il metabolismo o un biotransformation è il concetto generale che riflette cambiamenti chimici di sostanze medicinali in un organismo. A una boccia di tutta la depressione di metabolismo di solubilità di farmaco in grassi (la depressione di lipofilnost) e l'aumento di solubilità in acqua (l'aumento di natura hydrophylic), e con l'altro — il cambiamento di attività farmacologica è il risultato, da un lato. Il biotransformation di medicine lipophilic succede sotto l'influenza degli enzimi di un fegato localizzato in una membrana di un endoplasmatic retikulum di hepatocytes. Questi enzimi sono chiamati mikrosomal (oxidases delle funzioni di admixed, o monooxygenases, il componente principale di sistema è R-450-reduktaza cytochrome e cytochrome R-450-gemoprotein che lega molecole di medicina e ossigeno nel centro attivo). La reazione procede nella partecipazione di NADFN (per esempio, da Fenobarbitalum hydroxylation, deaminations — Diazepamum, N-ossidazioni — Morphinum, S-ossidazioni fenotiazin i giri). In un plasma sanguigno, un fegato, un intestino, polmoni, una pelle, mucosas e altri tessuti là sono enzimi nemikrosomal localizzati in cytoashes e mitochondrions (per esempio, novocamid, l'acido acetilsalicilico sono esposti a idrolisi in un plasma sanguigno).

Le prove di coniugazione in cui le medicine entrano di solito procedono dopo di fine di mikrosomal e non microsomal l'ossidazione (per esempio, Sulfadimethoxinum forma PP. Amidums con acido glucuronic e Sulfadimezinum con acetico). Nel corso di una coniugazione i composti di hydrophylic alti e polari che rapidamente l'exCreta con urina, la maggioranza di metabolites anche è formata sono esposti a coniugazione.

Solo una piccola quantità di farmaci è tolta da reni in non l'occhiata cambiata. A una boccia di tutto questo le «piccole molecole» capaci per essere nello stato ionizzato per valori fisiologici ð Í. Le molecole organiche attive farmacologiche sono principalmente lipophilic e rimangono non ionizzate per valori fisiologici ð Í. Tali farmaci sono di solito legati a proteine di plasma, sono male filtrati in glomulus renale e reabsorbirutsya nello stesso momento facilmente in canaliculus renale. Il metabolismo è mandato ad aumento di solubilità di una molecola di una preparazione medicinale che promuove la sua eliminazione da un organismo con urina. In altre parole, lipophilic le preparazioni medicinali girano in hydrophylic e, perciò, in legami più facilmente tolti. egestion renale di medicine avviene con partecipazione di una filtrazione glomerular attraverso intervalli intercellulari in un endothelium di vasi capillari di glomulus renale, arrivando a un lumen di un canaliculus; secrezione attiva in un lumen di un canaliculus e un riassorbimento da diffusione passiva su una pendenza di concentrazione attraverso membrane di canaliculus renale.

Alcune medicine che sono male assorbite, hanno tolto con escrementi (Nistatinum) gli altri sono emessi con bile in un lumen di un intestino ed eliminati con escremento (Rifampicinum). Altri farmaci dopo allocazione con bile in un intestino sono ripetutamente assorbiti (enterogepatichesc la circolazione, per esempio, Morphinum). Gli anestetici di Aeriform sono tolti da polmoni, farmaci di stallo di alogeni e sialadens (Iodidums), le ghiandole lacrimali (Rifampicinum), le ghiandole mammarie (cytostatics).

Dosaggio di profarmaci

Il cambiamento di attività farmacologica di preparazioni medicinali può derivare da un metabolismo nelle direzioni seguenti:

• l'agente attivo farmacologico gira farmacologico inattivo che è caratteristico della maggioranza di farmaci;
• l'agente attivo farmacologico al primo stadio diventa nell'altro farmacologico attivo:
• Profarmaci. I farmaci inizialmente inattivi che girano in un organismo in agenti attivi farmacologici appartengono a profarmaci.

Uno degli scopi di creazione di profarmaci è il miglioramento di proprietà pharmacokinetic che accelera e allarga il loro assorbimento. Dunque, gli esteri di Ampicillinum pivampitsin, talampitsin e bikampitsin che a differenza di Ampicillinum sono quasi completamente assorbiti a immissione (98 — il 99%) sono stati sviluppati. In un fegato questi farmaci sono esposti a idrolisi sotto l'influenza di enzimi di carboxyesterases ad Ampicillinum che ha l'attività antibatterica. Ancora uno esempio è inibitori APF che contengono carboxyl il gruppo. Dunque, l'enalapril è assorbito a immissione per il 60% e hydrolyzed in un fegato sotto l'influenza di carboxyesterases a enalaprilat attivo. È necessario notare che enalaprilat all'atto d'introduzione è dentro assorbito solo per il 10%. Lo scopo di creazione di profarmaci anche sale di sicurezza di una pharmacotherapy. Per esempio, sulindak a immissione non irrita mucoso uno stomaco come non blocca in esso la sintesi di Prostaglandinums cytoprotective. Solo in un fegato il sulindak è hydrolyzed con formazione di solfuro attivo di sulindak. Ancora uno scopo di creazione di aumento profarmaceutico di selettività di azione di preparazioni medicinali che anche aumenta la loro efficienza e sicurezza. Dofaminum è usato per intensificarsi di una corrente sanguigna renale (a un'insufficienza renale acuta), comunque influenza un myocardium e navi. Nello stesso momento gli aumenti di ABP, ci sono tachycardia e arrhythmias. L'accessione a Dofaminum del resto di acido glutaminic ha condotto a creazione di farmaco di un glutamil-dof. Glutamil-dofa è hydrolyzed a Dofaminum solo in reni sotto l'influenza di glutamiltranspeptidasa e decarboxylase di L-aromagicheskikh di amminoacidi e, perciò, praticamente non fa l'impatto su hemodynamics centrale.

I profarmaci possono avere metabolites sia attivo sia inattivo.

Ai pazienti che gli accettano la tolleranza di medicine, cioè la diminuzione in reazione a ricevimento di medicina qualche volta si sviluppa quello che può esigere l'aumento di una dose per manifestazione di effetto equivalente. Gli effetti d'interazione tra medicine possono condurre a synergysm degli effetti desiderabili, la diminuzione in effetti terapeutici, le reazioni collaterali tossiche, gli effetti insoliti o difficili che sono difficili per classificazione.

L'interazione di farmaci è descritta da parecchi meccanismi: l'incompatibilità medicinale in caso di uso di medicine, l'induzione gli enzimi mikrosomal causati da una medicina che influenza il metabolismo dell'altro e gli effetti renali di una medicina che cambia l'eliminazione dell'altro.

La contabilità d'interazione di farmaci è necessaria alla loro applicazione combinata.