Formazione complessa di sostanze medicinali con recettori

Si sa che la reazione farmacologica secondaria si sviluppa a causa d'interazione di sostanza medicinale con un recettore. Siccome il recettore rappresenta una struttura molecolare certa, perciò, e l'interazione deve esser determinata da essenza molecolare di sostanza medicinale e un recettore. Se le proprietà fisiche e chimiche di sostanze medicinali sono in la maggior parte casi bene studiati, allora ancora non può esser detto su recettori.

In lavori di P. Ehrlich, K. Bernard, N. P. Kravkov e altri autori le ipotesi originali di ricevimento farmacologico sono per la prima volta formulate. Soprattutto, P. Ehrlich ha specificato gruppi certi di macromolecole con cui i prodotti chimici possono interagire. In successivo alcuni scienziati hanno studiato il meccanismo di azione di acetilcolina, adrenalina e noradrenaline, istamina, M - e N-holinomimetikov, M - e N-holinolitikov sui corpi isolati, il tessuto muscoloso, i piatti sinottici e altri oggetti (Clark, Ariyens, Stefenson, Peyton, Ing, Mac Kay, eccetera).

La comunità di queste teorie è che il tentativo di analizzare il meccanismo di effetto di medicine farmacologiche, provenendo dal concetto che la risposta farmacologica sviluppa dopo il suo adsorbimento su un recettore è stato fatto. Pensi che farmacologico di agenti attivi il processo fisico di adsorbimento con tutto quello che implica è la pietra angolare di effetto. L'analisi di isoterme di adsorbimento di Lengmyur e applicazione delle equazioni principali per mezzo di cui l'isoterma è descritta permessa di ricevere caratteristiche di quantità di adsorbimento.

L'appendice della legge delle masse operative a sistema di equilibrio difficile può esser provvista come segue:

Si deve annotare, comunque, che le regolarità chiamate fino a un certo grado diventano complicate a causa di metabolismo di sostanze medicinali, ridistribuzione supplementare e altre ragioni. Proviamo a fare una revisione brevemente delle ipotesi principali del meccanismo di effetto di sostanze medicinali.

1. La teoria professionale semplice è stata offerta da Clark. Secondo la sua opinione, l'effetto causato da qualsiasi sostanza medicinale è proporzionale alle dimensioni di una superficie dei recettori occupati con questa sostanza. L'effetto massimo è raggiunto quando tutti i recettori sono occupati con sostanza medicinale.

2. La teoria professionale difficile è stata sviluppata da Ariyens. Provando a riempire disaccordi della teoria di Clark, Ariyens ha proposto la condizione che la sostanza medicinale deve possedere due caratteristiche indipendenti, vale a dire, affinità a un recettore e un'attività interna o propria. Per alcune medicine farmacologiche sono sufficiente solo l'affinità a un recettore mentre è necessario per altri che avessero l'attività interna. L'attività interna, sulla terminologia di Ariyens, è una misura di capacità di un tal complesso di causare la reazione biologica positiva.

3. Lo sviluppo ulteriore delle condizioni chiamate ha avuto luogo nei lavori di Stefanson. Ha affermato che in un po' di attività di casi di medicine farmacologiche è sproporzionato rispetto a numero di recettori occupati. Le sostanze medicinali che causano la reazione biologica, il massimo per questo corpo, a numero molto piccolo di recettori sono considerate come molto efficaci.

4. Il concetto di Peyton quale tesi principale è la velocità di formazione di una sostanza medicinale complessa — un recettore è presentato originale. La dimensione di saturazione di un recettore le sostanze medicinali nello stesso momento non ha valore essenziale. Sulla base delle ricerche Peyton pensa che se la sostanza medicinale a lungo non indugia su un recettore, allora è uno stimulator di funzioni e se la medicina farmacologica lentamente dissocia da un complesso con un recettore, allora è un antagonista.

5. Nei lavori successivi di Ing suggerito che la sostanza medicinale complessa — un recettore può essere nello stato di transizione attivato che determina l'azione farmacologica. Tali complessi attivati che sono formati in varie reazioni sono caratterizzati dall'alto livello di energia e, perciò, sono di breve durata. O rapidamente dissociano, o le energie, (ferme) con un piccolo inventario, che inibiscono recettori si convertono in complessi.

6. L'osservazione su attivazione di trasporto di Sa2 + rappresenta per gran interesse in caso d'interazione di agonists con recettori (Hurwitz e al., 1972). Gli autori pensano che una di reazioni in caso d'interazione di agonists con recettori è l'attivazione di sistema di trasporto di calcio secondo numero di recettori occupati.

L'applicazione di un impianto matematico con lo scopo dell'analisi di risultati di esperimenti ha permesso di concludere che l'interazione di acetilcolina o noradrenaline con adreno-o holinoretseptor conduce ad attivazione di trasporto di Sa2 + secondo numero di recettori occupati. Creda che il complesso un recettore — un mediatore o crea un tempo per Sa2 + o è un corriere di Sa2 + attraverso una membrana biologica.

Siccome il calcio prende parte a contrazione muscolare, e anche è responsabile d'integrità strutturale di membrane biologiche, questi dati sono molto importanti per l'analisi di funzione bene preoccupata e adrenoceptors. Può anche piacerLe Chitomur.

Questi concetti, certamente, durante un periodo certo di sviluppo di scienza farmacologica furono utili e diedero molte informazioni preziose, riguardo a relazioni di organo in caso di effetto con sostanze medicinali. Le regolarità di comunicazione di struttura chimica con effetto biologico tra ho-linomimetik, holinolitik e altre medicine sono state rivelate.

L'allocazione di un recettore in forma pura, determinazione della sua struttura chimica e gruppi funzionali è un compito più importante in una ricerca di relazioni complementari con medicine farmacologiche. «Lo smantellamento» e «assemblea» successiva di un recettore con ricupero delle sue funzioni — uno di punti importanti in una catena di prove di ricevimento farmacologico. In queste condizioni è possibile scoprire un ruolo di questo o che il componente (se un recettore non monomolecolare) in interazione con il compagno farmacologico e creare il modello di reazione farmacologica primaria che può esser sottoposta a controllo quantitativo severo con attrazione di un impianto matematico.

Una di condizioni necessarie d'interazione di sostanza medicinale con un recettore è la distanza ottimale tra molecole quando le forze intermolecolari possono lavorare. Queste forze agiscono su distanza piuttosto corta e la loro azione scompare in caso di eccesso di distanza 12 A, cioè è possibile pensare che le forze intermolecolari agiscono sulla distanza uguale a diametro di 1 — 2 molecole. Poiché una ricerca di trasporto di sostanze in un raggio della loro collisione determina la velocità delle reazioni limitate. La diminuzione in queste dimensioni indica sterichesky e difficoltà di potere in una formazione complessa. La teoria matematica delle reazioni limitate diffusive è stata sviluppata da Smolukhovsky che ha studiato kinetics di coagulazione di elettroliti di colloidi. L'autore ha calcolato la velocità di diffusione di molecole in una cavità di sfera per mezzo della formula seguente:

In caso la sostanza medicinale complessa — un recettore occupa il gran volume, allora è possibile pensare che g0 = il RD come conformità spaziale di medicina farmacologica al sito complementare su una molecola di recettore ha luogo. Per molecole piuttosto grandi, tale come, polypeptides, questo non sempre quindi siccome solo una parte di una molecola prende parte a una formazione complessa. Per questo caso di kt = 2,5*109 l sono mol - 1s-1 a una temperatura di 37 °C.

La dipendenza universale di una costante di velocità su viscosità rappresenta per un interesse certo.

Questa dipendenza ha bisogno di esser considerata nell'analisi le reazioni di associazione. Siccome la viscosità delle soluzioni diluite scende per il 20% all'atto di diminuzione in temperatura da ogni 10 °C, la velocità che le dimensioni costanti, rispettivamente, aumenteranno di 25 — il 30% all'atto di aumento adeguato di temperatura. In cambiamento kinetics chimico di velocità da temperatura è l'equazione di Arrhenius di solito espresso:

Questa energia riflette l'effetto dello spazio chiuso siccome ogni molecola della sostanza dissolta è densamente circondata da molecole solventi. L'energia cinetica che rappresenta quel minimo di energia di attivazione che è necessaria per rilascio e una formazione complessa è necessaria per rilascio di una molecola della sostanza dissolta.

Calcolo di energia di attivazione e la sua dipendenza da viscosità — un elemento importante e necessario di valutazione delle reazioni limitate diffusive. La viscosità di soluzioni, come sappiamo, considerevolmente aumenta all'atto d'introduzione di connessioni alte e polimeriche, come proteine, nucleinic gli acidi, un dextrin, kollidon. Comunque è rappresentato improbabile che hanno influenzato la velocità delle reazioni limitate diffusive.

La formazione di un complesso di medicina farmacologica con un recettore dipende da entrambi i compagni, causati da forze intermolecolari. Tutto insieme creano il campo di forza grande sulla superficie di recettori che attrae la molecola di sostanza medicinale. La forza del campo di recettore determina la velocità diversa di «bombardamento» di un recettore la medicina farmacologica e in caso il recettore ha l'affinità a medicina, la velocità della sua interazione con medicina aumenterà. Alla presenza di forze di ripo& la velocità di formazione di un complesso diminuirà. Questo effetto può essere cooperativo e ha successo sull'equazione di Fick: Formala8.jpg

La soluzione di questa equazione permette di collegare la velocità k costante portato dell'equazione di Smolukhovsky con un fattore di f che è calcolato sull'equazione seguente:

Poiché molte medicine venderanno per cambiare siccome le molecole grazie a rotazione di deputati intorno a comunicazioni valent possono avere vario conformations. Da questi conformations può solo uno avere il numero massimo di comunicazioni con una superficie di recettore perciò per valutazione di una formazione complessa di medicina farmacologica con un recettore è molto importante sapere effetti conformational di molecole di farmaci.

Secondo la teoria di antagonismo di medicine se il recettore è occupato, allora non può attaccare una molecola di altra sostanza. Questa regola non senza eccezione. Comunque se i siti certi in una molecola di sostanza medicinale o un recettore hanno l'affinità con componenti bassi e molecolari molto diffusi di soluzione biologica (con ioni inorganici o molecole d'acqua), allora le molecole di medicina farmacologica e un recettore non saranno capaci di interagire in questi siti animati. Se la medicina rappresenta cations, e il sito di anione è provvisto su un recettore, allora in caso di professione degli ioni del sito di anione di metallo alcalino, per esempio Na +, l'accesso a un recettore sarà sterically complicato siccome la presenza di ioni di Na + causerà la spinta elettrostatica lontano di medicina — un cation. Questa condizione classica della teoria di elekrolit, in teorie particolari di formazione di coppie ioniche. I piccoli ioni monovalent con un raggio circa 2 E in caso di concentrazione di 0,15 M hanno la laurea di associazione, il 10% uguale. Forse, questa condizione può esser estesa anche a molecole di farmaci con una clausola che le molecole piuttosto grandi dell'ultimo abbasseranno la laurea di associazione in vapori ionici. Non è possibile interpretare, comunque, questa regola su un recettore.

La probabilità di accertamento di medicina farmacologica dentro campo di forza di un recettore può esser calcolata secondo la legge di Boltzmann. Se presumere che la molecola di medicina si trasferisce non ambiguamente a un recettore, o da esso, allora si sposterà fino alla sua energia cinetica è compensata con un'energia potenziale di nuova localizzazione. La medicina farmacologica ha un'opportunità di andare al di là di campo di forza di un recettore solo se la sua energia cinetica sarà l'energia più potenziale del campo. La frequenza di movimento delle molecole può esser calcolata su un'energia cinetica dall'equazione di Boltzmann.

Avendo provvisto il valore u = — 10 chilocalorie di mol-1, abbiamo la molecola che tira fuori l'opportunità di campo di forza 10-7 uguali in relazione a probabilità del suo ritorno per forzare il campo.

Queste relazioni determinano il potere di una medicina complessa — un recettore e una velocità della sua dissociazione. La velocità assoluta di dissociazione è uguale alla velocità della diffusione libera aumentata da coefficiente di probabilità. La durata relativa di esistenza di molecole di farmaci in campo di forza di un recettore specifica la formazione di complessi efficaci. Il calcolo di tempo di esecuzione di tutto il konformatsioinykh di riorganizzazioni in una medicina complessa — un recettore scorteccia il risultato di 4 — 10-9 pagine. Il tempo di formazione di comunicazioni supplementari costituisce 10-9 — 10-11 pagine. Se un'energia libera in caso di condizioni di equilibrio di un complesso e la conformazione corretta accettiamo per — 10 chilocalorie - mol - 1 e lo diminuiamo in caso della conformazione distorta per — 2 kcal/mol, allora la durata media della vita di un complesso farà 10-8s (purché la velocità di associazione determini una possibilità della diffusione massima). Veramente la velocità di associazione è meno, e la durata media della vita di un complesso più a lungo. L'eccezione è costituita da casi quando il recettore è profondamente mascherato in crepe di una superficie di recettore o quando la medicina farmacologica è la molecola fortemente asimmetrica. In questo caso l'affinità tra compagni di reazione è rotta.

Il tentativo di confrontare risultati di calcoli teoretici con dati sperimentali è stato fatto (Burgen, 1966). È stato successo per calcolare che mezzo di tempo di diffusione di atropine da un recettore, uguale alle dimensioni di raggio di una la sua molecola, costituisce 3*10-10 pagine. Nello stesso momento la costante di velocità di dissociazione uguaglia a 2,3-109s-1. La costante reale può esser ricevuta da moltiplicazione di queste dimensioni da una costante di probabilità di Boltzmann, cioè sarà uguale a 1,02-10-9. Il valore k2 sarà uguale 2,3 con - 1. Questo valore molto più supera il risultato sperimentale. La bassa velocità di associazione di connessioni in un complesso o conditionality di diminuzione in efficienza di collisione in vista d'idratazione e professione ionica di siti di recettore, e anche le caratteristiche geometriche di una diffusione di limitazione di molecola può essere la causa di un tal disaccordo. Nel primo caso l'energia libera di una formazione complessa aumenta siccome corrisponderà a concentrazione efficace di sostanza nella soluzione diluita, ma non alla concentrazione effettiva. L'energia di attivazione nello stesso momento sarà equivalente per aumentare di un'energia libera di attivazione — 4,5 chilocalorie - mol - 1. Il fattore di Boltzmann sarà uguale 7,2*10-3, le dimensioni a, = 1,65*10-3 con questo sono molto vicino a valori sperimentali. Il confronto di risultati di osservazioni conduce a una conclusione che la diffusione limita sia l'associazione sia la dissociazione di complessi.

Le difficoltà geometriche (gli ostacoli), che fanno da giudice da risultati di esperimenti, sono espresse male. Certamente, le difficoltà toccano con diffusione di farmaci verso un recettore e da un recettore. Il coefficiente ha successo come segue:

K/2,5*109

Avendo aumentato i risultati ricevuti dalle dimensioni k2 riceveremo valori veri k2 per questo complesso.

Così, il tasso di associazione di farmaci farmacologici con recettori è il pari a 2,5*109 l - mol - 1*s-1. Nello stesso momento l'energia generale di attivazione fa 3 — 4 chilocalorie - mol - 1. Il tasso di associazione considerevolmente non cambia ad aumento di attrazione tra molecole di farmaci farmacologici e recettori e scende alla presenza di riporre forze tra loro. Il tasso tende a depressione alla presenza dell'acqua legata a un recettore o gli ioni a causa di ascensione di energia di attivazione esatta per riorganizzazioni combinational e accesso di farmaco a un recettore. La remissione di farmaci viene da un complesso in caso di acquisto dell'energia cinetica l'energia potenziale straordinaria di campo di forza in dimensioni da loro. Il tasso di dissociazione di un complesso è il pari in dimensioni di tasso di appassimento della diffusione libera aumentata dal fattore di Boltzmann. La durata media della vita di un farmaco farmacologico complesso — un recettore è sufficiente per collisioni sfavorevoli diverse di un complesso con altri legami e riorganizzazioni di conformazione.

I recettori di Substratny rappresentano per interesse speciale per farmaci farmacologici. Lo sviluppo di queste domande è anche «chiave» per una comprensione di un metabolismo di medicine.