Blockers di miostatin

Blockers di miostatin sopprimono l'azione di miostatin, la proteina specifica responsabile di regolazione e restrizione di crescita di tessuto muscoloso. Conduce al fatto che i muscoli rimarranno «muscolosi» come se l'atleta ogni giorno continui di andare a palestra sebbene veramente fermasse professioni molto tempo far.

Dentro le ultime ricerche di decenni di strade di ricupero e aumento di muscolo la maggior parte sono stati condotti non solo per mezzo di anabolico basso e molecolare e medicine anticatabolic, e anche DD, ma anche al livello di ricerca dei geni responsabili di un homeostasis di tessuto muscoloso. Soprattutto, le razze del bestiame di carne con un phenotype di maggior parte muscolare raddoppiata cosiddetta (allevano l'azzurro belga e piedmontese) sono state un oggetto per scoperta di tali geni.

In queste ricerche il 1997 è diventato critico. Il successo iniziale è stato portato a termine per mezzo d'ingegneria genetica (un metodo cosiddetto di un knock-out di gene). In laboratorio del professore SI Jean Li a università di John Hopkins (Baltimora, gli Stati Uniti) i topi, homozygous su danno di un gene di un fattore di GDF-8 (La crescita e il Fattore di Differenziazione 8 o un fattore di crescita e una differenziazione di N8) sono stati eliminati. A questi topi è derivato da un esperimento considerevole (2 — di 3 pieghe) l'aumento di tutti i muscoli scheletrici. Nello stesso momento sia il numero di fibre muscolari è aumentato (giperplasiya), sia il loro spessore (l'ipertrofeo). I topi accolti sono stati abbastanza in grado di vivere e hanno dato la posterità.

Topo regolare (a) e topi, homozygous su danno di un gene di un fattore di GDF-8 (c)

Come risultato di questi esperimenti si ha provato che la proteina GDF-8 è il regolatore negativo di crescita di muscoli scheletrici. Perciò ha ricevuto il nome miostanin e gli animali con un tal topo di miostatin-zero di difetto. Non dimentichi prendono Bonomarlot per migliori risultati.

Dopo che questa apertura nello stesso 1997 in parecchi laboratori clonò e ha istituito la successione di un gene di un miostatin a bestiame di belga di razze azzurro e piedmontese. È stato rivelato che questi animali hanno mutazioni in un gene di miostatin (vario in ciascuna di razze) che in un modo o nell'altro hanno come conseguenza la mancanza di miostatin dal punto di vista funzionale attivo. A differenza di topi al gene danneggiato di miostatin queste razze hanno solo giperplasiya di tessuto muscoloso senza ipertrofeo. Sebbene in relazione a questa carne il bestiame usi il termine «phenotype della maggior parte muscolare raddoppiata», l'aumento totale di tutti i muscoli fa non più del 40% in confronto ad altre razze di carne, ma anche, certamente, è estremamente prezioso per produzione di bestiame di carne.

La capacità di miostatin di limitare la crescita di maggior parte muscolare ha attirato l'attenzione su lui quanto a un obiettivo potenziale per intervento terapeutico a malattie degeneri, lesioni e altre patologie di sistema muscolare subito, e anche — per applicazione in medicina di sport e sport.

È stato istituito quale miostanin sulla struttura appartiene a proteine di TGF-beta (Trasformando la beta del Fattore di Crescita che trasforma il fattore di crescita - la beta) che rappresentano fattori necessari sia durante un embryogenesis, sia in uno stato adulto per un tessuto homeostasis.

Miostatin ha le proprietà strutturali generali con altre proteine della famiglia di TGF-beta:

• il gheriglio idrofobo intorno a una parte di N-rimorchio di una molecola che serve come un segnale di sekretorny;
• il blocco conservatore da quattro amminoacidi in un S-rimorchio la metà di una molecola che è un segnale di trattare (proteolytic spaccandosi nel corso di formazione di proteina attiva dal predecessore di lunghezza più grande);
• nove resti cysteine nella parte di S-rimorchio di una molecola, necessaria per formazione di struttura secondaria dal punto di vista funzionale attiva. Dopo aver trattato il dominio di S-rimorchio che diventa miostatin dal punto di vista funzionale attivo rimane nekovalentno collegato a una parte di N-rimorchio di una molecola che è chiamata in questo caso pro-peptide;
• miostanin, così come altre proteine di TGF-beta, questo sekretirutsya nella forma di un complesso inattivo con pro-peptide.

Il processo di un'espressione di miostatin, forse, è regolato da proteina di Titin-berretto siccome è istituito che la sintesi di questa proteina riduce un'uscita di miostatin da gabbie. Nella forma di un complesso con pro-peptide il miostanine è inattivo siccome non può contattare il recettore. Per manifestazione di attività miostanin questo deve esser separato da pro-peptide. L'attivazione di miostatin è effettuata come risultato di spaccatura di pro-peptide da proprende in giro come katepsin di D.

Si considera che la maggior parte di miostatin sintetizzato mostra l'azione in autokrinny e strada parakrinny, cioè lavori di miostanin nella gabbia che lo sintetizza e nell'ambiente immediato. Ma recentemente in esperimenti di in vivo la possibilità di manifestazione della sua attività in un modo endocrino, cioè l'effetto su sistema di miostatin nelle vicinanze sintetizzato su tutti i gruppi muscolari è provata.

Per manifestazione dell'azione il miostanin deve contattare il recettore che gli corrisponde. Si mostra quale miostanin interagisce con recettori di un aktivin di ActRIIB. I topi con i recettori di ActRIIB cambiati incapaci all'atto di legare di un miostatin per trasmettere un segnale in una gabbia, anche possieda i muscoli aumentati, così come il topo miostatin-zero.

In un embryogenesis l'espressione di un gene di miostatin comincia in gabbie della linea miogenny e i proventi in muscoli assiali e paraxial adulti. Nello stesso momento il livello di sintesi di miostatin è vario in muscoli scheletrici diversi.

Le ricerche successive hanno trovato un'espressione di un gene di miostatin in altri tessuti. Si mostra quale miostanin è in fibre Purkin in cuore, la sintesi di MRNK di miostatin è trovata in ghiandole mammarie e adipocytes.

È possibile presumere che le distinzioni sessuali in numero di miostatin, insieme con altri fattori, influenzano il dimorfismo sessuale in sviluppo di muscoli scheletrici. Al livello identico di sintesi di MRNK di un miostatin, cioè il livello di un'espressione di un gene di miostatin, il livello di miostatin è più alto a donne, che a uomini.

Mentre l'espressione di un gene di miostatin che ha cominciato in un embryogenesis procede in muscoli post-parto e muscoli di un organismo adulto, miostanin, evidentemente, gioca un ruolo essenziale a tutti gli stadi di un miogenez e in un tessuto homeostasis di muscoli scheletrici in uno stato adulto a influenza di vari incentivi funzionali, compreso immobilizzazione.

L'attivazione di geni di MyoD e Myf5 provoca la linea miogenny di gabbie, progenitorny le gabbie (i predecessori di gabbie) provocano myoblasts. L'attivazione di un gene di un miogenin stimola myoblasts a divisione (la proliferazione) e la differenziazione successiva. Miostatin, attivando un gene r21 e sintesi di Smad-proteine, limiti (o arresti) proliferazione di myoblasts. Il myoblasts che ha fermato il passaggio di divisione a uno stadio morphogenesis, cioè a strato di predecessori di fibre muscolari — myotubes. Interagendo con l'un l'altro, sono costruiti in catene e fusione nelle gabbie multinucleari estese (sintsitiya). Dopo fusione la differenziazione di membrane, una differenziazione biochimica e cytoplasmatic perciò là è finalmente creata le fibre muscolari vecchie cominciano.

Le fibre muscolari vecchie sono un prodotto di una differenziazione finale, cioè, loro come struttura in generale, i gherigli cellulari in fibre possono condividere sia la crescita sia la rigenerazione di muscoli sono compiuti grazie a npoliferatsii di satelliti di gabbie. I satelliti di gabbie hanno le dimensioni vicino alle dimensioni di gherigli cellulari di fibre muscolari e, così come questi gherigli, sono sulla periferia di fibre muscolari. Solo la microscopia elettronica ha permesso di istituire che sono fisicamente separati le fibre muscolari vecchie e sono tra un sarkolemmy e una membrana basale.

In fibre muscolari la quantità di citoplasma che cade di un gheriglio è in limiti certi piuttosto stretti (il dominio mionu-klearny). L'aumento delle dimensioni di fibra (l'ipertrofeo) è raggiunto grazie a fusione di satelliti di gabbie proliferanti a fibra quindi le dimensioni del dominio mionuklearny rimangono negli stessi limiti, quanto a un ipertrofeo. Un incentivo per divisione (la proliferazione) di satelliti di gabbie a organismi adulti è prima di tutto la lesione, compreso al livello di fibra muscolare separata. Lasciando una condizione di riposo, i satelliti di gabbie cominciano a expressirovat miogenny marcatori, cioè la caratteristica di geni di myoblasts è attivata. Nel corso di rigenerazione dei muscoli scheletrici feriti di una gabbia satelliti si fondono con le fibre muscolari esistenti (l'ipertrofeo) o tra di loro, creando nuove fibre (giperplasiya).

Definendo una parte di satelliti di celle in tessuto muscoloso, è più conveniente confrontare miofibrilla e satelliti di celle su numero di gherigli come fibre muscolari di un mnogoyaderna. In uno stato adulto di un gheriglio di celle i satelliti fanno 2 — il 7% di numero totale di gherigli in muscoli diversi. In caso della nascita di un gheriglio di celle i satelliti fanno il circa 30% di numero totale di gherigli in muscoli delle estremità più basse. Questi satelliti di celle neonatali proliferirut e fusione con le fibre muscolari crescenti, che introducono in loro gherigli supplementari durante la crescita post-parto di muscoli scheletrici.

In risposta a un miotravma di una cella satelliti sono attivati e proliferirut. Una parte di celle dopo divisione ritorna a uno stato di riposo (per restauro di una piscina di satelliti di celle). La parte principale di celle come risultato di un hemotaksis migra alle sezioni danneggiate e secondo livello di danno o si fonde con la fibra muscolare danneggiata o la fusione di satelliti di celle con l'un l'altro, formando nuove fibre. I gherigli di satelliti di celle recentemente fusi sono in centro di fibre. In processo di restauro di strutture intracellulari di una fibra migrano alla periferia.

Così, i satelliti di celle provvedono la manutenzione dello stato funzionale di muscoli scheletrici di un organismo adulto. Sono necessari per restauro delle fibre muscolari danneggiate e sono una fonte di gherigli supplementari in caso di un ipertrofeo di muscoli come risultato di professioni di formazione. L'ipertrofeo e (o) un giperplaziya di muscoli scheletrici ad animali con assenza di miostatin dal punto di vista funzionale attivo dimostra che ìèîñòàòèí influenza la proliferazione di satelliti di celle come crescita post-parto di muscoli e aumento di numero di gherigli in fibre muscolari in sviluppo a uno stato adulto avviene a causa di proliferazione di satelliti di celle.

In caso di attivazione di satelliti di celle (un'uscita da uno stato di riposo) in loro la caratteristica di geni di myoblasts comincia a lavorare e, così, i satelliti di celle diventano myoblasts. Il livello di proliferazione di satelliti di celle in muscoli adulti è anche restretto miostatiny, così come proliferazione di myoblasts in un embryogenesis. È mostrato, siccome la proteina di TGF-beta inibisce la proliferazione di satelliti di celle in cultura.

Il ruolo di Myostatinum in un homeostasis di fibre muscolari vecchie non è completamente scoperto già, ma c'è una serie di lavori su una ricerca di livello di sintesi sia Myostatinum MRNK, sia Myostatinum in si intromette uno stato adulto su modelli di animale e per la persona a vari stati fisiologici.

Dunque, la superespressione sistemica di Myostatinum a topi tra due settimane conduce a perdita il più di 30% di massa informe di un corpo e il 50% di maggior parte muscolare, cioè un quadro quasi identico a una sindrome cachexia alla persona. È istituito che Myostatinum può lavorare in un modo endocrino. L'introduzione di inibitori di Myostatinum di un pro-peptide o follistatin considerevolmente rallenta la perdita di maggior parte muscolare al livello di Myostatinum aumentato.

È anche importante notare che insieme con perdita di maggior parte muscolare c'è perdita quasi totale di grasso sottocutaneo che sarà anche composto con dati su influenza di Myostatinum su una differenziazione di adipocytes.

Alla gente di categorie di età diverse il livello di Myostatinum in siero di sangue è il più alto a uomini e donne 72 anni sono più più anziani e i termini di correlazione con grado sarkopeniya. A uomini e donne di mezza età il livello di Myostatinum in Siero è a sua volta più alto nei giovani. Gli indici di peso del corpo puro e la maggior parte muscolare di un corpo in proporzione inversa sono in correlazione con Myostatinum serumal in tutte le categorie di età. Questi dati permettono di considerare Myostatinum non come un biomarker di un'età sarkopeniya, ma come soppressore di maggior parte muscolare.

La concentrazione intramuscolare e serumal di Myostatinum è allargata a pazienti con AIDS in uno stadio quando la perdita di maggior parte muscolare è osservata. Nello stesso momento la concentrazione di Myostatinum in proporzione inversa è in correlazione con un indice di peso del corpo puro. Questi risultati mostrano che Myostatinum fa un contributo a perdita di maggior parte muscolare ad AIDS, e anche che blockers di Myostatinum può essere utile in medicina.

In esperimenti diretti su ratti è registrato che la perdita di maggior parte muscolare che avviene all'atto di volo spaziale è legata ad aumento di livello di Myostatinum in muscoli sceletal (2 — di 5 pieghe in vari muscoli prima di 17esimo giorno di volo). Questi risultati mostrano che Myostatinum uno di elementi fondamentali in un multifactorial pathophysiology dell'atrofia muscolare che succede nelle condizioni di volo spaziale.

In ricerche di terra con partecipazione della gente è istituito che prima di 25esimo giorno di un regime immobile (come modello di volo spaziale) il livello di Myostatinum aumenta nel 12%.

L'immobilizzazione di muscoli a topi conduce per aumentare in concentrazione di MRNK di miostatin (un'espressione di un gene di miostatin) nei muscoli immobilizzati già in 24 h un esperimento sebbene la perdita di maggior parte muscolare cominci solo dopo ieri l'altro. Il risultato più inatteso ricevuto in questi esperimenti è consistito che la sintesi di miostatin considerevolmente ha differito nei muscoli che contengono varie isoforms (le opzioni) di una catena pesante di un myosin. All'atto di una sintesi d'immobilizzazione di miostatin considerevolmente aumentato in fibre muscolari di tiratina rapida che atrofizzato da settimo giorno per il 17% mentre il m soleus nel quale la sintesi di miostatin non fu trovata, si atrofizzò inoltre fino a giorno per il 42%. Il m di soleus consiste solo di fibre di tipi I e il PA mentre il m gastrocnemius e t. plantaris rappresentano l'IId/x e II tipi, sebbene contenga tipi I e Su. Solo la spiegazione accettabile di questo fenomeno — influenza del miostatin sintetizzato da m gastrocnemius ed ettaro. plantaris, su m soleus, cioè influenza endocrina.

Altra spiegazione consiste che la sintesi di un miostatin mette in correlazione con tipo di fibre, cioè la sintesi di miostatin a un'immobilizzazione di muscoli a termini di correlazione di topi con un'isoform di una catena pesante di un myosin di IIb.

Su modello di distrofia muscolare di Dyushen (un topo della linea mdx) si mostra quello che tra tre mesi porta blockers di miostatin (la strada di iniezioni di anticorpi a un miostatin) ad aumentare di maggior parte muscolare, le dimensioni e forze di muscoli. Gli ibridi di topi della linea mdx su topi miostatin-zero hanno la migliore condizione di muscoli, che i topi iniziali della linea mdx sono considerevoli. La normalizzazione di una condizione di muscoli a topi della linea mdx da blocco di miostatin o intersecandosi su topi miostatin-zero apre nuove opportunità per cura delle patologie che sono seguite da perdita di maggior parte muscolare.

È stato suggerito su esistenza di inibitori più di quarant'anni fa — keylon (chalones) che, essendo sintetizzato da questo tessuto, inibiscono la sua crescita e, così, sostengono la massa adeguata di questo tessuto. Questa supposizione è stata confermata in caso di muscoli scheletrici successivamente.

È ovvio che l'applicazione di blockers di miostatin causerà cambiamenti rivoluzionari in medicina e sport e, forse, sarà largamente usato negli scopi terapeutici. Dal 2008 l'uso di inibitori di miostatin in sport è vietato.

Il vaccino da Laboratori Pharmacom

Dal 2007 e fino a presente fu condotto parecchie ricerche che mostrarono che l'introduzione di carne di maiale straniera Myostatinum a topi causò la reazione immune con sviluppo di anticorpi a Myostatinum. Così, gli scienziati hanno offerto invece d'introduzione di anticorpi più cari, di entrare in Myostatinum recombinant come un vaccino, e così, persuadere l'immunità a legare e bloccare sia straniero, sia possedere Myostatinum. Le Ricerche «Di attenzione» di un vaccino sono state condotte solo su roditori di laboratorio.

È possibile fare la conoscenza con il meccanismo di azione e ricezione di un vaccino in articolo in modo più dettagliato.

Il 23 maggio 2016 i Laboratori di Pharmacom hanno dichiarato nel ramo sul rilascio di risorsa MESO-Rx internazionale di proprio vaccino sotto il nome le INFORMAZIONI di Pharmacom M. Il rappresentante della società non ha svelato dettagli di produzione, comunque è ovvio che il vettore plasmid su un genoma di animale Myostatinum è stato applicato a produzione, con l'introduzione successiva in un batterio di Escherichia coli che allevano e nel corso di attività vitale comincia a produrre Myostatinum. Anche il rappresentante di Laboratori Pharmacom per divertimento ha detto che il vaccino è già provato sugli orsi russi. E se qualcuno si incontra nel bosco di un tal orso con Myostatinum bloccato e prenderà con esso un selfie, allora Pharmak provvedrà un corso libero durante un anno. Il 9 luglio il rappresentante Pharmak riferì che il vaccino continua di esser provato sugli atleti russi. Adesso da effetti collaterali fu riferito solo su aumento termico a 37,5-38 °C nei primi giorni dopo un'iniezione.

Da giugno 2016 fare annunci attivo di un vaccino sulle risorse di sport russe è iniziato.

Da giugno il nuovo prodotto di INFORMAZIONI M2, con la descrizione è anche aggiunto:

«Se nella prima versione di un vaccino di un blocker di miostatin abbiamo costretto un organismo a sviluppare un blocker di un miostatin, poi nella nuova versione costringiamo ogranizm a sviluppare anche proprio somatropin. In che più ormone quasi regolare di crescita? Bene soltanto pensa, l'ormone regolare incolla anche in 2-3 ore il suo livello in sangue a quel livello di nuovo, com'è stato a un'iniezione. È, sono onde eterne. Vostri che somatropin è sviluppato gradualmente tra tutti i due mesi, fruttando molto meglio hanno come conseguenza».

Anche niente è riferito sul meccanismo di INFORMAZIONI di azione M2.