Il Danno di Myocardial collegato al HIV e i Modi di Proteggere

L'antiossidante procistein capace di prevenire l'avanzamento di cardiomyopathy indotto dal HIV?

Oggi, secondo stime conservatrici, il numero di alcool abusers in Russia è 15 milioni di persone. L'acutezza del problema è aggiunta la mancanza di trattamenti efficaci di dipendenza di alcool ed estremamente alti livelli di pressione sociale, spingendo molti uomini abbastanza favorevolmente trattati l'alcool. Forse è per questo motivo che il nostro paese ha considerato immancabilmente prima nelle posizioni mondiali di mortalità maschile. Annoti che nel mondo ci sono pochi precedenti a tempo nelle morti nonmilitari da lesioni ha superato l'indice di mortalità da cancro. La mortalità è lesioni cerebrali di solito traumatiche, e più che 3/4 delle persone che li ricevono, sono in uno stato di ubriachezza.

Per ridurre il danno di alcool per cuore – molti di loro comprano Meldonium per vendita.

Il numero della gente nel mondo che vive con l'infezione provocata dal virus d'immunodeficienza umana (HIV), più di 40 milioni in Russia-. 350 mila persone. Purtroppo la prevalenza di alcolismo tra individui infettati dal HIV è molto alta, provocando parecchia salute supplementare e problemi sociali. Di nota speciale è il fatto che gli effetti di alcool sul cuore in pazienti con infezione di HIV continuano di essere inesplorati.

Comunque, più importante sono la malattia cardiaca. Tra maschi 35 - 74 anni, la mortalità da malattia cardiovascolare si avvicina il 1200 per 100 mila, che è 6 volte più alto che, per esempio, in Australia, Francia e Giappone. Durante l'anno, il nostro paese ha perso circa un milione di persone alla malattia cardiaca. Perdite di popolazione alla malattia cardiaca, comparabile alla perdita di vita in tempo di guerra.

Ironicamente, la malattia cardiaca gradualmente diventano un problema importante nel trattamento di pazienti infettati dal HIV. Il fatto che l'esecuzione di terapia antiretroviral aggressiva in pratica clinica conduce a proroga importante della loro vita, che è approssimativamente la metà di questi pazienti ha il tempo per sviluppare l'arresto cordiaco collegato al HIV.

È noto a tutti che un'immissione eccessiva di alcool può condurre all'espansione delle cavità cardiache (ha dilatato cardiomyopathy) e «la sostituzione» il tessuto connettivo muscolare cardiaco. Comunque, nonostante l'esistenza di una serie di concetti, i meccanismi precisi coinvolti nelle prime fasi di danno di myocardial causato da HIV e alcool sono ancora inesplorati. Forse per questo motivo questo nello XXI secolo, la cura specifica della malattia cardiaca alcolica rimane non sviluppata. Mentre l'arresto cordiaco (l'incapacità del cuore di pompare sufficiente sangue sufficiente per metabolismo in tessuti) in alcool abusers le persone è spesso «l'energia» e il lumen delle navi cardiache immagazzinate, adesso ricevono lo stesso trattamento che i pazienti con bruscamente restretto a causa di atherosclerosis delle arterie coronarie.

Per salute cardiovascolare nella luce dei dati epidemiologici sui vantaggi di consumo di alcool in piccole quantità, questi problemi sono visti ancora più complessi.

Più recentemente è stato scoperto che l'eccesso di alcool, la pressione, sociale o l'infezione di HIV diventano una fonte di ossigeno dante la vita i radicali liberi nocivi, che causano il danno al cuore o i vasi sanguigni. Ci sono anche le molecole protettive speciali - gli antiossidanti - che «spengono» radicali liberi e così proteggono il cuore e i vasi sanguigni da oxidative (l'ossigeno) la pressione.

Il nostro studio è stato inteso per disfare una palla stretta, che consiste di tre problemi imparentati:

• Che sono più ordinati i meccanismi molecolari specifici lo sviluppo di alcool e la malattia cardiaca associata dal HIV?
• Che hanno come conseguenza le conseguenze l'alcool con infezione di HIV cronica?
• Come posso limitare il danno di myocardial causato da alcool?

Alcool e il cuore

Si sa che l'alcool ha un effetto biphasic sul sistema cardiovascolare. In studi epidemiologici, sembra che il consumo di alcool moderato (1 - 2 bevanda per giorno) ha come conseguenza una riduzione importante di rischio cardiovascolare e mortalità generale. Annoti che una bevanda che corrisponde a 12 g (15 millilitri) o 0.5 once in termini di alcool puro (circa 150 millilitri di vino o 360 millilitri di birra o 40 millilitri di vodka) è stata adottata come un'unità universale di consumo di alcool. Le piccole dosi di consumo di alcool sono accompagnate da una diminuzione nella produzione di parecchi biomolecules (cytokines) che l'infiammazione di causa e i cambiamenti di parete vascolari atherosclerotic e l'aumento della concentrazione di sangue di «proteggere» la densità alta lipoproteins.

Comunque, il rapporto tra consumo di alcool e mortalità è J-shaped. Questo significa che perfino con un eccesso leggero della dose quotidiana in bevanda 1-2 perfino una volta al mese la mortalità, compreso cardiovascolare, inizia a salire progressivamente. Proprio per questo non possiamo in mancanza della cultura di bere in Russia è largamente raccomandano l'uso di alcool come una misura preventiva.

In dosi tossiche di alcool ha un effetto depressivo sul myocardium. Il più primo alcolizzato di debutto di stadio la malattia cardiaca rimane male capita oggi continua.

Si sa che l'alcool rompe la connessione tra l'eccitazione elettrica del cardiomyocytes e la riduzione del loro «piccolo motore interno» - myofibrillar l'impianto. Il ruolo principale in questo processo è giocato da danno al meccanismo di segnale attuato da ioni di calcio. Anche diminuito l'attività della cella di pompa d'ione, i processi di degradazione di proteina cominciano a prevalere sopra la loro sintesi.

Come mostrato da studi recenti, la chiave è posseduta dalla suddetta pressione di oxidative menzionata.

A uno stadio ulteriore di sviluppo della malattia cardiaca alcolica, che è chiamata cardiomyopathy, cominciano a dominare i processi di sostituzione di tessuto connettivo del myocardium, dilatazione delle cavità cardiache e le violazioni i depliant di valvola ultimi. È clinicamente caratterizzato entro l'inizio di arresto cordiaco e vario arrhythmias, compreso inizio improvviso (il fenomeno di «cuore di vacanza») che sembrano essere parzialmente determina il ben noto e un livello più alto di mortalità cardiaca il lunedì rispetto ad altri giorni della settimana. Le donne sono più prone a effetti cardiotoxic di etanolo, cardiomyopathy alcolico e si sviluppano, tipicamente a dosi più basse di alcool consumato durante un breve periodo di tempo

In modo interessante, l'arresto cordiaco in questo caso è completamente reversibile con cessazione d'immissione di alcool.

HIV e cuore

Nonostante la malattia cardiaca non sia un problema prevalente tra pazienti con infezione di HIV nell'età giovane ad autopsia, il più di 50% di pazienti espone myocardial danneggiano un po' di dimensione. Da un lato, molto arti-retroviral la terapia riduce il rischio di patologie associate dal HIV del sistema cardiovascolare. D'altra parte, nel caso della malattia cardiaca il già buono sfondo antiretroviral l'effetto è osservato cancellando retroviral la terapia e il primo trattamento di arresto cordiaco.

La malattia di cuore di debutto di meccanismi esatta provocata da HIV, rimanete male capita. Fino a oggi, conosciuto solo a elementi principali di questo processo:

1. Il virus penetra la granata di nave interna macropinocytosis dovuto e «troiano».

2. Una volta nel myocardium, il HIV infetta macrophages situato intorno a vasi sanguigni e celle, che causa il rilascio di queste molecole di segnalazione cytokines, che accrescono la migrazione di una quantità supplementare di celle incendiarie, macrophages e T-linfociti.

3. macrophages infettato e linfociti sono la fonte di nuove particelle di virus, così come il tumore necrosis il fattore, che provoca un programma autodistruggere - apoptosis - cardiomyocyte le celle nel cuore e il debutto di arresto cordiaco.

Animali transgenici dal HIV come un nuovo modello geologico

Uno del passo più difficile deve perquisire di un modello alla ricerca su quale mettere un esperimento simile, poiché lo studio sul pathogenesis di danno di organo indotto dal HIV in esseri umani è limitato da circostanze etiche in molti modi. Per molto tempo il modello più adatto per lo studio su tali lesioni è stato l'infezione lentiviral in primati, che è molto simile a HIV in esseri umani. Comunque, le differenze certe di fisiologia durante infezione e il costo elevato di tecnica alta l'hanno fatto non comodo in un uso pratico largo.

Molti aspetti dell'infezione di HIV avrebbero apparito molto più tardi svelati, ma non tanto tempo fa sono stati ottenuti gli animali transgenici che portano i geni di virus d'immunodeficienza umano. In gene di topi e di ratti tutti i geni di HIV 1 è stato artificialmente incorporato, ma criticamente richiesto per infezione di bavaglio reale e geni pol. Questo elimina la possibilità di contaminazione lavorando con tali animali transgenici dal HIV.

Il nuovo modello unico di ratti Sprague-Dawley il HIV transgenico è stato uno dei più di successo per lo studio su patologia associata dal HIV. In questi animali un alto livello di produzione di proteine virali, compreso gp 120, nel myocardium e altri tessuti. La ricerca sulla patologia di muscolo cardiaco e scheletrico i ratti transgenici dal HIV ha mostrato la somiglianza del loro danno con quelli diagnosticati nella gente infettata dal HIV.

La comodità di questo modello biologico ha condotto alla nostra scelta di questo animale come un partecipante dell'esperimento. Come controllano animali, abbiamo usato ratti Sprague-Dawley, il tipo selvatico, senza portare geni di HIV. Durante l'esperimento di 12 settimane, la metà dei nostri animali è trattata con alcool (il 36% d'immissione di energia totale) o l'acqua nella composizione della dieta liquida da Lieber-DeCarli. Così è stato formato da quattro gruppi di ratti (6 animali ciascuno): «Alcool», «HIV», «HIV + alcool» e controllo.

Atropine-1 e il sentiero di degradazione di proteina

E nel caso di alcool, e nel caso della malattia cardiaca indotta dal HIV tra i punti più importanti è l'atrofia muscolare cardiaca. la parete cardiaca più sottile, dove la cavità dell'aumento di dimensioni. D'importanza capitale qui è lo squilibrio tra la sintesi e la degradazione di proteine cardiache. Che conduce al fatto che il crollo delle proteine del cuore comincia a prevalere sopra la loro sintesi?

La nuova catena polypeptide - le proteine future - sono sintetizzate su ribosomes, le fabbriche. Già a questo stadio richiede il sostegno di proteine di assistenti speciali (le accompagnatrici HSP70), che, legando con siti specifici del polypeptide, lo sostiene in forma «raddrizzata» e così prevenga «attaccarsi». Le accompagnatrici partecipano a piegamento posttraduttivo n - il dare della molecola di proteina la conformazione funzionale. Dopo shock di calore o alcool in eccesso / la molecola di proteina di acetaldeide perde la sua «faccia», la struttura secondaria cosiddetta. Questo è dove il paziente è collegato la macchina shaperonovaya, che è capace di restaurare la struttura secondaria persa. Altra serie di accompagnatrici coinvolte in ritorno di proteina la conformazione corretta, è situata nelle stazioni di cella di potere - mitochondria - HSP60 complesso molecolare - HSP10 (5) consistendo di un «barile» (14 molecole HSP 60) e «il coperchio» (7 HSP 10 molecole). La catena polypeptide è completamente flussi nel lumen, dopo cui il «berretto» di HSP 10 è omesso. All'interno della proteina «di barile», «ruzzolando» e ridisponendo ponti incollanti i legami di S-S, prende la conformazione favorevole energica siccome la sua struttura secondaria è formata di nuovo. Nel citoplasma della cella lavora come lui, ma privo di berretti eleganti, komleks TCP-1 otto subunità.

Qualche volta il lavoro di restauro della struttura secondaria di una proteina è assolutamente impossibile. In questo caso, riceve un «segno nero» ubiquitium che questo, come un Albero di Natale, «ha inserito» la proteina speciale atrogin-1. Questa proteina tende a guastarsi nella «fabbrica di morte», che è chiamata il proteasome.

Così si scopre che irreversibilmente ha danneggiato proteine la cui struttura non è più possibile riprendersi, alle molecole di trasversale collegamento speciali sono segnati con ubiquitin, e poi mandati al proteasome per distruzione. Una di queste molecole di etichettatura è atrogin-1, che fu aperto nel 2001 nei muscoli scheletrici. Si ha mostrato che atrogin-1 è coinvolto nello sviluppo di distrofia muscolare, siccome la sintesi aumentata atrogina-1 conduce a una distruzione più rapida di proteine di cella.

Più tardi, si è scoperto che il cuore atrogin-1 gioca un ruolo simile, e di conseguenza è un fattore importante nella regolazione dell'equilibrio tra ipertrofeo cardiaco e atrofia.

Comunque, fino a recentemente non c'è stata prova sperimentale ottenuta da un aumento del livello atrogina-1 in ubriachezza di alcool cronica e infezione di HIV. Si deve annotare che fino a oggi non ci sono agenti farmacologici e capaci di intaccare il sistema di degradazione di proteina cardiaco.

HIV e alcool: che in comune? Primo Esperimento

La nostra ipotesi è stata che la distruzione massiccia di fibre myocardial e, come risultato, l'atrofia del muscolo cardiaco nel caso d'immissione di alcool eccessiva e / o l'infezione di HIV è a causa di attivazione di una cascata di degradazione di proteina associata con atroginom-1.

Ma, prima di tutto, doveva scoprire se sviluppato dai nostri ratti transgenici e alcoholized myocardial la lesione?

Per proteggere da alcool hanno un impatto Meldonium poteva esser usato!

Dopo che l'analisi di tagli semieccellenti chiaramente tinti in ratti transgenici dal HIV scoprì la sostituzione importante di elementi di cella muscolari cardiaci di tessuto connettivo, segni di atrofia di cardiomyocytes individuale e caotico la loro posizione, particolarmente pronunciata in HIV + il gruppo di alcool. In uno dell'ultimo gruppo di campioni è stato scoperto l'infiltrazione myocardial da linfociti. Questi cambiamenti sono caratteristici per la malattia cardiaca associata dal HIV in esseri umani. Il cuore di animali sperimentali, dopo essersi adattato per peso del corpo, ha pesato più controllo, che può anche indicare su una lesione myocardial presa. Così, il nostro modello poteva esser considerato abbastanza adeguato.

Determinare differenze dell'espressione atrogina-1 di gene ha segnato il punteggio nei cuori di animali sperimentali, usammo la reazione a catena polymerase in tempo reale (RT-PCR). Questo tecnologicamente avanzato e è abbastanza difficile nella pratica dello studio quantifica l'attività di lavoro - il grado di espressione - i geni d'interesse in qualsiasi tessuto, compreso il muscolo cardiaco.

Dopo realizzazione di analisi relativa di livelli di espressione di gene atrogina-1 usando RT-PCR ha rivelato che l'espressione è statisticamente considerevolmente atrogina-1 è stato 5 volte più alto nel gruppo di alcool, ≈14 piega più in alto - nel gruppo e in HIV ≈32 piega più in alto nel HIV di gruppo + l'alcool, rispetto a del gruppo di controllo (p <0.05).

Inoltre, nei nostri animali non è stato osservato nelle accompagnatrici di livello di ricupero myocardium (HSP 72), che poteva proteggere celle da arresto cordiaco di proteine) in condizioni di consumo di alcool cronico o infezione di HIV. Un numero enorme di stimoli: il freddo, il calore, la radiazione, lo jogging, tutti i generi di veleni, fame e perfino emozioni negative - conducono all'attivazione di guardia principale intracellulare - le accompagnatrici. Ma il sistema di protezione intracellulare più antico e potente secondo molti autori (come nel nostro esperimento) «latente» durante abuso di alcool attivo. Si può presumere che è sullo sfondo del fallimento di restaurare la distruzione di sistema di accompagnatrice di proteine danneggiata di proteine myocardial atroginom-1 dovuto diventa il più intenso.

Ma solo se la concentrazione di crescita irreversibilmente danneggiata da alcool e sottoprodotti di metabolismo di proteina come un aumento importante di telefonate atrogina-1?

TGF β e il secondo esperimento myocardium.

Siccome abbiamo già indicato, un componente importante di cardiomyopathy è la sostituzione delle celle delle celle muscolari cardiache del tessuto connettivo con struttura myocardial deteriorata, in altre parole, myocardial la fibrosi, che è stata osservata nei nostri animali ha trattato l'alcool e il portare dei geni di HIV 1.

Ci sono molti concetti che spiegano l'evento di fibrosi myocardial con alcool in eccesso nel sangue. Comunque, il contributo nel processo di tali fattori potenti che provocano la fibrosi come trasformazione di fattore di crescita β (TGF β) nel caso della malattia cardiaca indotta dall'alcool ancora non è stato valutato. In modo interessante, come Janus, TGF β da un lato fa la fibrosi myocardial, e sull'altro - proteggere le navi cardiache da atherosclerosis.

Recentemente è diventato chiaro che la produzione atrogina-1 nel cuore è regolata da TGF β, dove abbiamo concentrato la nostra attenzione nel secondo esperimento. L'uso di PCR in tempo reale mostrò che, in effetti, l'espressione TGF β1 mRNA fu statisticamente importante in ≈ 5 volte più in alto nel gruppo di animali trattò l'alcool (p <0.05).

È possibile prevenire il danno al myocardium? Terzo Esperimento

Gli studi recenti indicano che oxidative indotti dall'alcool mettono in rilievo, riduce il livello di «protezione» dell'antiossidante glutathione. Questa molecola è il danno radicale libero molto efficace è opposto.

Glutathione stesso non è molto facile da usare, ma ha un precursore di amminoacido procisteine. Dopo assorbimento nell'intestino è facilmente convertito in tessuti in un antiossidante potente glutathione. È degno di nota che protsistein ha un profilo di sicurezza molto buono e tolerability. La sua introduzione nella dieta è capace di considerevolmente ridurre il livello di pressione di oxidative. Abbiamo ipotizzato che l'addizione procisteine nella dieta di animali sperimentali può aiutare a ridurre il danno collegato all'alcool al cuore.

Siccome si presentò, dopo aver regolato l'esperimento, l'aggiunta procisteine nella dieta di ratti trattò l'alcool durante 6 settimane diminuite a 6 volte il livello dell'espressione atrogina-1 (p <0.01), e TGF β - 2 volte, ma la loro espressione è ancora rimase più alto che nel gruppo di controllo.

Che è prossimo?

I prossimi cambiamenti nel livello di mRNA atrogina e TGF β, probabilmente rappresenterà un piccolo frammento di un mosaico complesso del pathogenesis di cardiomyopathies. L'importanza atrogin-1-dependent il sentiero di degradazione di proteina in muscolo scheletrico e cardiaco è stata identificata recentemente. Atrogin-1 è evidentemente un fattore chiave in determinazione dell'equilibrio tra atrofia di myocardial e ipertrofeo. I livelli aumentati atrogina-1 possono condurre a un aumento della velocità di proteine di etichettatura di proteina ubiquitin, .beta.-adrenoceptor endocytosis e perdita di proteina, che può essere l'inizio di un'atrofia progressiva del cuore. Forse il fenomeno di dilatazione delle camere cardiache (in mancanza di un ispessimento delle sue pareti) con cardiomyopathy alcolico può esserne attribuito a livelli aumentati atrogina-1. Nello stesso momento, myocardial la fibrosi può essere a causa di livelli aumentati di TGF β, avendo un antiatherosclerotic o un'attività di profibrotic.

Clinicamente, in pazienti che consumano l'alcool, le arterie coronarie sono spesso minimamente intaccate da atherosclerosis, mentre l'incidenza di arrhythmias cardiaco e la malattia cardiaca alcolica è molto più alta.

Qui veniamo alla necessità di separare gli atti di alcool sulla protezione contro cuore e i vasi sanguigni è dannoso al muscolo cardiaco. Questa cascata di attivazione atrogin-1 / TGF β in consumo di alcool cronico può proteggere le navi coronarie e, nello stesso momento, condurre allo sviluppo di cardiomyopathy.

La pressione di Oxidative prende una parte diretta all'esecuzione degli effetti dannosi di alcool. Come mostrato nel nostro lavoro, aggiungendo alla dieta di ratti ha trattato l'alcool, può procisteine il livello statisticamente considerevolmente più basso dell'espressione atrogina-1, forse limitando il danno radicale libero.

Abbiamo provato a esplorare il complesso dei frammenti di un mosaico complesso di HIV / il danno di myocardial collegato all'alcool. Come risultato del lavoro non poteva trovare un nuovo sentiero importante del pathogenesis di HIV / myocardial associati dall'alcool si rovinano e rallentano il suo sviluppo attraverso procisteine, agente potente, limitando il livello di pressione di oxidative.

Abbiamo mostrato che il danno di myocardial è il più pronunciato quando unito a HIV e alcool. Questo gruppo è caratterizzato dai livelli più alti di mRNA atrogina I e TGF β l'espressione e una frazione alta di fibrosi, la tintura di tre o il cromo.

Il cibo di dieta di roditore d'introduzione riduce il livello di espressione procsteina atrogina-1, che poteva potenzialmente opporsi allo sviluppo e l'avanzamento di cardiomyopathy alcolico, particolarmente in infezione di HIV cronica. Le prove cliniche ulteriori di agenti capaci di ridurre il livello di pressione di oxidative, può essere la chiave per soluzione del problema di trovare un trattamento specifico efficace di cardiomyopathies secondario.