FAQ: Membrana - Antibiotici

6 fatti su resistenza batterica a farmaci e come risolvere questo problema.

Una dell'insistenza biomedical i problemi attualmente il problema di resistenza di batteri patogeni ai farmaci con cui provano ad affrontare, cioè sono resistenti ad antibiotici. Il problema è stato a lungo conosciuto, poiché gli antibiotici sono stati primi, e finora non è stato risolto. La gente prova a trovare ed elaborare farmaci nuovi, più efficaci che combatteranno infezioni batteriche, ma i batteri non sono lontani dietro: hanno imparato ad adattarsi e stare bene abbastanza piani nei composti della droga recentemente creati.

• 1. Soluzioni di questo problema

Come può aiutare qui i metodi di simulazione di computer? Perché, in effetti, parliamo di una simulazione di computer? Il fatto che c'è stata una comprensione che combattono infezioni batteriche non può semplicemente toccando con il funzionamento dei processi batterici al livello di genoma aggiustando, per esempio, il lavoro di sistemi di enzima, che sono spesso usati in anni recenti. Sappiamo che c'è un gran gruppo intero di peptides antimicrobici cosiddetti, che intaccano i batteri di formazione di membrana in questo diserta, riflette, e così la membrana da shock osmotico muore, per il fatto che la differenza sbiadente della concentrazione di vari ioni in celle batteriche ed esterne. Questo è tutti gli approcci tradizionali e i laboratori accademici, e le società farmaceutiche lavorano per migliorare tali farmaci. (Per esempio Meldonium).

Ma a causa di resistenza rimane un problema, ha bisogno di cercare nuove strade. E uno di loro deve vedere come i batteri stessi si occupano di questo compito, perché la loro vita batterica, sono costretti a combattere per sopravvivenza, e non sono isolati e vivono, e circondato da altre tensioni, spesso aggressive e ostili a loro. E combattere questi batteri di vicini indesiderabili nel corso di evoluzione, abbiamo sviluppato parecchie tecniche interessanti e abbiamo sintetizzato parecchie molecole interessanti, che, in effetti, hanno bisogno di guardare accuratamente. Queste molecole sono molto efficaci e sono antibiotici molto forti. Per molto tempo si ha saputo che molti batteri generano questi composti, ma i meccanismi di azione di questi composti sono ancora non chiari in molti aspetti. È, qui è necessario capire al livello molecolare, perché queste connessioni sono molto buone, e molti dei composti della droga sintetici emergenti per combattere i batteri sono non molto efficaci o i batteri trovano un'opportunità di adattarsi a loro.

• 2. Su lantibiotics

Uno dei progetti soltanto il nostro laboratorio e è collegato dal computer per provare a modellare il comportamento di processo di molecole prodotte da batteri che sono capaci di causare la morte di cella batterica. Come un oggetto di ricerca, abbiamo scelto lantibiotics cosiddetto. Questo è composti di peptide piuttosto insoliti, perché consistono non solo dei residui di amminoacido canonici, che, come sappiamo, ci sono venti tipi, ma anche contengono residui di amminoacido abbastanza modificati sono chimicamente modificati, la struttura chimica cioè non standardizzata. Spesso questa struttura di anello, che è una tale molecola lantibiotic è una successione di parecchi macrocicli, a differenza di peptides antibatterico lineare convenzionale. Il più famoso del lantibiotic è nisin. Questo peptide lantibiotic che è stato a lungo usato, per esempio, nell'industria alimentare come un additivo antibatterico. È completamente innocuo a esseri umani, ma alcune specie di batteri uccidono molto efficacemente. Il composto è usato per molto tempo, ma il meccanismo di azione di nisin al livello molecolare non è ancora chiaro. Si sa che l'obiettivo di azione lantibiotic la molecola di Nisin è lipid-II cosiddetto nella composizione della membrana batterica. È, non è semplicemente accumulano sulla membrana batterica e le forme in questo alcuni pori e difetti, e chiaramente riconosce molto efficacemente sulla superficie di membrane batteriche ha desiderato il composto, che è chiamato l'obiettivo. Le molecole di Lipid-II sono precisamente un tal obiettivo specifico. La molecola di Lantibiotic ha associato con il lipid-II e i blocchi la sua operazione.

• 3. Sul funzionamento di lipid-II e le cause della morte dei batteri

Il fatto che il lipid-II - una molecola che contiene la parte polare che consiste di due residui di carboidrato: piccolo frammento peptide e una coda idrofoba lunga, che «ancore» per la molecola nella membrana. È, la sua molecola interagisce con i gruppi principali polari di lipids, e la sua coda idrofoba è più folta nella membrana. Questa molecola è coinvolta nella sintesi della parete di cella cosiddetta (glycocalyx), trasferendolo ai componenti interni della superficie cytoplasmic batterica di membrana alla galla esterna. E se rompono lipid-II, il batterio muore, perché non può sintetizzare le loro pareti di cella e diventa indifeso.

Nei nostri studi, abbiamo provato a capire come la molecola lantibiotic riconosce il suo obiettivo lipid-II, nella membrana batterica. Il problema è quello che la molecola lipid-II circondata da un gran numero di altre molecole lipid, e che sono anche caricati e i gruppi polari nelle loro proprietà e sembrerebbero di essere vicino a ha una molecola del lipid-II. Di conseguenza, è stato necessario scoprire un esperimento nel computer, se diverso che una membrana, che è presente nella composizione dell'obiettivo, il lipid-II, dal diaframma, in quale nessun tal obiettivo. Gli esperimenti non fanno ancora possibile. La maggior parte che è possibile - per mezzo di microscopia di forza atomica ottenere immagini di una membrana guarda in generale, che non è al livello molecolare. Qui, evidentemente, è una domanda che la molecola lantibiotic riconosce alcune caratteristiche che hanno una scala molecolare. Come menzionato sopra, perfino gli approcci sperimentali più moderni non possono chiarificare la situazione, così per aiutare ricercatori a venire metodi di modellamento di computer.

• 4. Come lipid-II intacca la membrana

Nel nostro laboratorio, abbiamo fatto grandi sforzi per studiare la struttura e la dinamica di membrane che imitano membrane batteriche. Queste membrane modelle sono state incassate la molecola di obiettivo studiata - lipid le molecole-II. E ha spento la cosa sorprendente: la molecola lipid-II è davvero molto cambia le proprietà della membrana circostante, cambia nelle vicinanze. Questo è quello che siamo progettati per il Suo computer. Ha preso, certamente, un supercomputer, perché il sistema contiene centinaia di migliaia di particelle e il modellamento di dinamica di tempo necessario (le centinaia di nanosecondi e microsecondi). Oltre alla membrana deve esser idratato, perché la molecola dell'acqua anche fortemente influenza le proprietà della membrana e nella membrana del comportamento di obiettivo. Così, il sistema supramolecular molto complesso è stato usato nei calcoli. Il risultato è: una membrana che è composta di lipid-II, si comporta in un modo insolito. Vicino a molecole lipid-II c'è una caratteristica interessante: crea intorno a sé un'area che dalle sue proprietà fisiche e chimiche diverse da quello che è nella membrana indisturbata, che non è nessun obiettivo. Inoltre, la dinamica del comportamento di questo lipid-II nella membrana batterica è molto insolita, cioè ci sono aree, colline e valli, se in senso figurato dicono, vicino alla molecola lipid-II. E sono sulle loro proprietà idrofobe e dinamiche differiscono molto dalla membrana libera.

• 5. Caratteristiche di comportamento dell'antibiotico e la membrana

Quando vedemmo che nella membrana crea un disturbo qui, e con caratteristiche abbastanza specifiche in termini di amphiphilic, e in termini di struttura e comportamento dinamico, abbiamo deciso che è questa caratteristica della membrana vicino alla posizione del lipid-II è una chiave. La molecola di Lantibiotic, che loro stessi anche sono amphiphilic (cioè, loro le porzioni polari e nonpolari sono separate in spazio) riconosce lipid-II - un obiettivo con cui devono esser allevati, è sulla base di questo modello che succede nella membrana. Abbiamo provato semplicemente a capire, ma quello che, in effetti, insolito nel comportamento di molecole lipid-II e la differenza tra la membrana, che ha un obiettivo da quel che in cui questo obiettivo non è. Inoltre, dovevamo riuscire a capire come porre la molecola lantibiotic indotta come obiettivo.

• 6. Prospettiva di ricerca

La prossima sfida è questo: prenda una grande serie di composti, un tal lantibiotic (ma più semplice in sintesi chimica e più piccolo che lantibiotic naturale che allora potevano in modo efficiente produrre), e vedono come la «trappola molecolare cosiddetta» - i prototipi degli antibiotici futuri - lega con il suo obiettivo nella membrana.

Più lontano fa il processo di ottimizzazione (il miglioramento) di queste trappole per portare a termine l'efficienza massima, cioè la costante obbligatoria (l'affinità) e la selettività più alta. È anche desiderabile che queste molecole la trappola o la medicazione futura, gli antibiotici, sono state selettive per l'azione che uccidono tensioni solo certe di batteri patogeni, ma non toccano le altre tensioni, che possono essere utili.

Ma è tutto per venire. Almeno adesso è chiaro che siamo sulla traccia giusta e la prima parte del problema, che definisce l'atto di riconoscimento di obiettivo primario lantibiotic nellamembrana chiara. Credo che il risultato è molto interessante e il futuro anche sembra promettente. Certamente, non parliamo di quello tra un anno o due sarà un nuovo mercato compostoantimicrobico. Ma, almeno, affronteremo i meccanismi molecolari di azione di nuove molecole.