Istruzione per uso: Venlafaxine

Il nome latino della sostanza Venlafaxine

Venlafaxinum (genere. Venlafaxini)

Nome chimico

1-[2-(Dimethylamino)-1-etile (4-methoxyphenyl)] cyclohexanol (come idrocloruro)

Formula grossolana

C17H27NO2

Gruppo farmacologico:

Antidepressivi

La classificazione (ICD-10) nosological

F32 episodio Depressivo: subdepressione di Adynamic; Astheno-adynamic stati subdepressivi; disordine di Asthenodepressive; disordine Astheno-depressivo; lo stato di Asthenodepressive; stato Astheno-depressivo; Disordine Depressivo Principale; depressione di Vyaloapatichesky con ritardo; depressione doppia; pseudodement depressivo; malattia depressiva; disordine di umore depressivo; disordine depressivo; disordine di umore depressivo; stato depressivo; disordini depressivi; sindrome depressiva; sindrome depressiva larviated; sindrome depressiva con psicosi; maschere depresse; Depressione; Esaurimento di Depressione; Depressione con i fenomeni d'inibizione dentro la struttura di cyclothymia; la Depressione sorride; depressione di Involutional; malinconia di Involutionary; depressione di Involutional; disordine maniaco e depressivo; Depressione Mascherata; Attacco Malinconico; depressione nevrotica; depressione nevrotica; Depressione Bassa; depressione organica; sindrome depressiva organica; depressione semplice; Sindrome malinconica semplice; depressione di Psychogenic; depressione reattiva; depressione reattiva con sintomi psychopathological moderati; stati depressivi reattivi; depressione reattiva; depressione periodica; sindrome depressiva stagionale; depressione di Severostatic; Depressione Senile; Depressione Senile; Depressione Sintomatica; depressione di Somatogenic; depressione di Cyclotymic; Depressione di Exogenous; depressione endogena; Condizioni Depressive Endogene; Depressione Endogena; sindrome depressiva endogena

F33 disordine depressivo Ricorrente: disordine depressivo principale; depressione secondaria; Depressione Doppia; pseudodement depressivo; disordine di umore depressivo; disordine depressivo; disordine di umore depressivo; stato depressivo; sindrome depressiva; maschere depresse; Depressione; la Depressione sorride; depressione di Involutional; depressione di Involutional; Depressione Mascherata; Attacco Malinconico; depressione reattiva; depressione reattiva con sintomi psychopathological moderati; stati depressivi reattivi; depressione di Exogenous; depressione endogena; Condizioni Depressive Endogene; Depressione Endogena; sindrome depressiva endogena

Codice di CAS

93413-69-5

Caratteristiche della sostanza Venlafaxine

Antidepressivo. Inibitore di ricomprensione di serotonin e norepinephrine.

L'idrocloruro di Venlafaxine è una sostanza cristallina bianca o quasi bianca. La solubilità in acqua è 572 mg / il millilitro. L'octanol / il coefficiente di divisione dell'acqua è 0.43. Il peso molecolare è 313.87.

Farmacologia

Azione farmacologica - antidepressivo.

L'effetto di antidepressivo di venlafaxine in esseri umani è all'aumento di attività neurotransmitter nel sistema nervoso centrale. In studi preclinici, si ha mostrato che i venlafaxine e il suo metabolite attivo, O-desmethylvenlafaxine (ODB), sono inibitori potenti di rovescio neuronal il sequestro di serotonin e norepinephrine e inibitori deboli di ricomprensione dopamine. Venlafaxine ed EFA in vitro non hanno affinità importante con muscarinic, histaminergic, l'alfa 1 - i recettori adrenergici, non abbia la capacità di inibire MAO.

Pharmacokinetics

Dopo ingestione, il venlafaxine è bene assorbito e radicalmente metabolized nel fegato. Dopo aver preso una dose sola, l'almeno 92% è assorbito, bioavailability assoluto è il circa 45% (a causa di metabolismo presistemico). L'alimentazione considerevolmente non intacca l'assorbimento e biotransformation di venlafaxine.

Il rilascio di venlafaxine da una forma di dosaggio di rilascio prolungato succede da diffusione attraverso la membrana di sferoide e è indipendente dal ph. Ricevendo venlafaxine l'idrocloruro nella forma di capsule con rilascio modificato (150 mg una volta al giorno), abbassi valori di Cmax (150 ng / il millilitro per venlafaxine e 260 ng / il millilitro per EFA) e i valori di Tmax più alti (5.5 h per venlafaxine e 9 h per EFA) che con targhe di rilascio immediato (Cmax venlafaxine con 75 mg due volte al giorno è 225 ng / il millilitro, EFA - 290 ng / il millilitro), Tmax - 2 h (venlafaxine) e 3 h (EFA). Ricevendo dosi quotidiane uguali d'idrocloruro venlafaxine, nella forma di targhe di rilascio immediato (come in due o tre dosi) o nella forma di capsule con rilascio modificato di venlafaxine ed EFA (AUC), l'esposizione è stata comparabile sia in regimi di dosatura sia oscillazioni del plasma che i livelli di venlafaxine ed EFA sono stati poco meno quando preso in forma di capsula. Perciò, le capsule di rilascio modificate provvedono un tasso più basso, ma lo stesso grado di assorbimento di venlafaxine nelle targhe di rilascio immediate.

Legare con proteine del plasma è il 27% il ± 2% (venlafaxine, nella gamma di concentrazione da 2.5 a 2215 ng / il millilitro) e il 30% il ± 12% (EFA, nella gamma di concentrazione da 100 a 500 ng / il millilitro).

Metabolized principalmente con la formazione di metabolite solo farmacologicamente attivo (EFA), così come parecchio inattivi - N-desmethylvenlafaxine, N, O-didezmethylvenlafaxine, eccetera.

Vasto / Metabolizans Debole

In vitro gli studi hanno mostrato che l'O-demethylation di venlafaxine con la formazione di EFA succede con la partecipazione di CYP2D6 isoenzyme. Questo è stato confermato in uno studio clinico mostrando che i pazienti con un livello basso di CYP2D6 ("metabolizing debole") avevano innalzato livelli del plasma di venlafaxine e avevano diminuito livelli di EFA rispetto alla gente con un livello CYP2D6 normale ("metabolizing vasto"). Comunque, le differenze clinicamente importanti non sono aspettate usando venlafaxine in agenti metabolizing deboli e vasti, il totale venlafaxine e venerexine AUC (venlafaxine + EFA) l'esposizione è stata simile in entrambi i gruppi, e l'attività farmacologica e l'efficacia di venlafaxine ed EFA sono approssimativamente lo stesso.

Le concentrazioni di plasma di equilibrio sia di venlafaxine sia di EFA sono portate a termine tra 3 giorni entro amministrazione ripetuta. I pharmacokinetics di venlafaxine ed EFA sono lineari nella gamma di dosi quotidiane 75-450 mg presi / il giorno (ogni 8 ore). L'autorizzazione del plasma, T1 / 2 e il volume di distribuzione nello stato di equilibrio è stata immutata sia per venlafaxine sia per EFA dopo dosi multiple. Nello stato di equilibrio, il venlafaxine e l'autorizzazione del plasma EFA è stato 1.3 ± 0.6 l / h / il kg e 0.4 ± 0.2 l / h / il kg, T1 / 2 ± 5 ± 2 h e 11 ± 2 h, distribuzione di volume - 7.5 ± 3.7 l / il kg e 5.7 ± 1.8 l / il kg, rispettivamente.

È principalmente excreted dai reni: l'approssimativamente 87% della dose è excreted nell'urina durante 48 ore (il 5% immutato, il 29% ha inconiugato EFA, il 26% ha coniugato EFA, il 27% altro metabolites inattivo).

Dipendenza di parametri pharmacokinetics su alcuni fattori

Età e genere

I dati dalla popolazione pharmacokinetic l'analisi di 404 pazienti che prendono venlafaxine in due studi (compreso due volte al giorno e tre volte ogni giorno) indicano che l'età e il sesso non intaccano i parametri pharmacokinetic di venlafaxine.

Funzione di fegato deteriorata

In 9 pazienti con cirrosi del fegato dopo aver ricevuto venlafaxine, i parametri pharmacokinetic sono stati considerevolmente modificati: un allungamento di T1 / 2 (il circa 30%) e una diminuzione in autorizzazione (l'approssimativamente 50%) di venlafaxine, per EFA-T1 / 2, aumentato di circa il 60%, l'autorizzazione è diminuita nel 30%. C'è stata una variabilità larga in questi parametri in pazienti. Tre pazienti con cirrosi grave hanno provato una più grande riduzione di autorizzazione venlafaxine (il circa 90%).

Nel secondo studio, il venlafaxine è stato usato endovenosamente ed endovenosamente in soggetti sani (n = 21), così come in pazienti con mite (Il Bambino-Pugh A, n = 8) e moderato (Il Bambino-Pugh B, n = 11) i gradi di deterioramento epatico. Quando amministrato oralmente in pazienti con funzione epatica deteriorata, un aumento di bioavailability di 2-3 volte, un aumento di T1 / 2 da approssimativamente di 2 pieghe, e una diminuzione in autorizzazione di più di 2 pieghe che rispetto alla gente sana furono annotati. C'è stata una variabilità larga in questi parametri in pazienti.

Funzione renale deteriorata

In pazienti con funzione renale deteriorata (glomerular il tasso di filtrazione 10-70 millilitri / il min), c'è stato un aumento di venlafaxine T1 / 2 nell'approssimativamente 50% e una diminuzione in autorizzazione di circa il 24%. I parametri pharmacokinetic di EFA hanno differito come segue: T1 / 2 è aumentato di circa il 40%, mentre i valori di autorizzazione sono rimasti normali. In pazienti di dialisi, T1 / 2 venlafaxine allungati di circa il 180% e l'autorizzazione sono diminuiti nel 57%; per EFA, il T1 / 2 allungamento è stato l'approssimativamente 142% e l'autorizzazione diminuita nell'approssimativamente 56%. La variabilità di questi parametri è stata osservata.

Carcinogenicity, mutagenicity, effetti su fertilità

In studi su carcinogenicity in topi e ratti, quando venlafaxine fu amministrato ad animali a dosi fino a 120 mg / il kg / il giorno durante 18 mesi (il topo) e 24 mesi (i ratti), non ci fu aumento d'incidenza di tumori.

Venlafaxine e / o il suo metabolite EFA non ha mostrato l'attività mutagenic in parecchio in vivo e in prove di vitro, incl. nella prova di Ames usando tensioni batteriche di Salmonella typhimurium, nella prova di mutazioni di gene su celle mammifere, nella sorella chromatid la prova di cambio, eccetera. Comunque, l'effetto clastogenic in in prova vivo di deviazioni chromosomal in celle di midollo osseo in ratti maschili che ricevono dosi equivalenti a 200 MPhC (contando in mg / kg) o 50 MPHR (calcolato in mg / m2); questo effetto non è stato manifestato a dosi equivalenti a 67 MPhD (il mg / il kg) o 17 MPhR (il mg / m2).

In studi di ratti non ci fu effetto su fertilità in ratti femminili e maschili quando le dosi che eccedono il MPD furono aumentate a 8 volte (il mg / il kg) o fino a 2 volte (il mg / m2) da animali.

Abuso e dipendenza

In vitro gli studi hanno mostrato che venlafaxine veramente non ha un'affinità con opioid e recettori benzodiazepine, così come con recettori phencyclidine e recettori di N metile D aspartate (NMDA) glutamate. In studi sperimentali, non c'è stata stimolazione CNS importante (in roditori) e nessun excitatory importante o effetto inibitorio sul sistema nervoso centrale (in primati). Durante le prove cliniche di venlafaxine, nessun caso di abuso è stato annotato. Comunque, queste osservazioni non sono state il monitoraggio sistematico, e attento di pazienti con una storia di abuso di farmaci è richiesto.

Prove cliniche

Targhe con rilascio immediato

Prove a breve scadenza

L'efficacia d'idrocloruro venlafaxine nella cura di depressione è stata istituita in 5 giudizi a breve scadenza controllati dal placebo. Quattro di questi giudizi ebbero una durata di 6 settimane e inclusero pazienti esterni con depressione principale (secondo il DSM-III o i criteri DSM-III-R): in 2 studi, le dosi del paziente furono nella gamma di 75 a 225 mg / il giorno (il ricevimento tre volte al giorno); nella 3a dose sono stati fissati - 75; 225 e 375 mg / giorno (ricevimento tre volte al giorno); nel 4o, le dosi di 25 sono state usate; 75 e 200 mg / giorno (ricevimento due volte al giorno). Il periodo del 5o studio fu 4 settimane, lo studio incluse pazienti diagnosticati con depressione principale con malinconia (secondo i criteri DSM-III-R) il subire il trattamento degente e la ricezione venlafaxine in dosi di 150 a 375 mg / il giorno (il ricevimento tre volte al giorno).

In questi cinque studi, venlafaxine l'idrocloruro è stato considerevolmente superiore a placebo in almeno due del tre mucchio di scala di psychometric: Hamilton che Classifica il Punteggio per Valutazione di Depressione, la Valutazione di Scala di Hamilton e il Punteggio di Gravità del Punteggio d'Impressione Clinico Generale. In studi in pazienti esterni, le dosi da 75 a 225 mg / il giorno è stato il più ottimale (in confronto a placebo), mentre in pazienti nelle dosi ospedaliere di circa 350 mg / il giorno è stato più efficace. I dati da 2 studi con dosi fisse indicano un rapporto di risposta della dose nella gamma di dose di 75-225 mg / il giorno, mentre a dosi al di sopra di 225 mg / il giorno nessun aumento di efficacia è stato osservato con dosi crescenti.

L'analisi dei dati ottenuti in prove cliniche non ha rivelato l'effetto dell'età o il sesso di pazienti sull'efficacia di trattamento (nessuno studio di efficacia speciale è stato condotto in pazienti anziani, approssimativamente 2/3 dei pazienti inclusi nello studio sono stati femminili).

Studi a lungo termine

L'efficacia d'idrocloruro venlafaxine (una forma di rilascio immediato di venlafaxine, targhe) come terapia di manutenzione nella cura di disordine depressivo ricorrente in pazienti esterni (chi sono responders dopo un trattamento iniziale di 26 settimane, cioè la terapia rispondente, secondo una valutazione su scale di psychometric) è stata valutata in uno studio controllato dal placebo solo fino a 52 settimane. Responders che continuò con terapia venlafaxine alle stesse dosi ebbe considerevolmente meno ricadute che nel gruppo di placebo.

Capsule con rilascio modificato

Disordine depressivo principale

Prove a breve scadenza

L'efficacia d'idrocloruro venlafaxine nella cura di depressione è stata istituita in due controllati dal placebo, a breve scadenza (8-e di 12 settimane) gli studi usando gamme di dose diverse in pazienti adulti con depressione principale (secondo il DSM-III-R o i criteri di DSM-IV), hanno trattato il paziente esterno. In uno studio di 12 settimane, hanno dato ai pazienti dosi di 75 a 150 mg / il giorno (la dose media calcolata alla fine dello studio è stata 136 mg / il giorno), uno studio di 8 settimane ha usato dosi di 75-225 mg / il giorno (la dose avara all'atto di completamento dello studio - 177 mg / il giorno). La gravità di sintomi in pazienti è stata registrata usando varie scale (compreso la Scala di Hamilton, la Scala di Montgomery-Asberg, la Scala d'Impressione Clinica Generale). In entrambi gli studi, venlafaxine l'idrocloruro è stato superiore a placebo e è stato considerevolmente migliore che placebo in valutazione di alcuni indicatori Hamilton Scale, compreso ansia / somatization, il deterioramento cognitivo, il ritardo e l'ansia psichiatrica.

L'efficacia di venlafaxine nella forma di capsule di rilascio modificate nella cura di depressione in pazienti ospedalizzati non è stata adeguatamente studiata.

Studi a lungo termine

L'efficacia d'idrocloruro venlafaxine (una forma di venlafaxine le capsule di rilascio modificate) in terapia di manutenzione per la cura di depressione (il disordine depressivo principale secondo i criteri di DSM-IV) in pazienti esterni (rispondendo alla terapia di 8 settimane iniziale con venlafaxine, responders cosiddetto, da scale adatte) è stata valutata in uno studio controllato dal placebo solo fino a 26 settimane. Responders che continuò con terapia venlafaxine ebbe considerevolmente meno ricadute che nel gruppo di placebo.

Disordine di ansia generalizzato (GAD)

L'efficacia d'idrocloruro venlafaxine nella forma di capsule di rilascio modificate nel trattamento di BARRA A CUNEO (i criteri di DSM-IV) in pazienti esterni è stata istituita in due studi controllati dal placebo di 8 settimane con dosi fisse (75, 150 e 225 mg / il giorno nel primo, il secondo, 75 e 150 mg / il giorno) e in due giudizi controllati dal placebo di 6 mesi, un con dosi fisse, altro con una gamma di dose.

Fobie sociali (SF)

L'efficacia d'idrocloruro venlafaxine nella forma di capsule di rilascio modificate è stata istituita in quattro multicentro di 12 settimane doppio cieco, giudizi controllati dal placebo, così come in uno studio controllato dal placebo doppio cieco, di 6 mesi, nel trattamento di CF (i criteri di DSM-IV) in pazienti adulti in una base ambulatoria usando una gamma di dosi di 75-225 mg / il giorno.

Disordine panico

L'efficacia d'idrocloruro venlafaxine nella forma di capsule di rilascio modificate è stata istituita in due doppi ciechi, di 12 settimane, multicentro, i giudizi controllati dal placebo (usando una gamma di dose di 75-150 mg / il giorno in uno studio e 75-225 mg / il giorno nell'altro) il disordine panico con / senza agorafobia (i criteri di DSM-IV) in pazienti adulti in una base ambulatoria.

Usi in pazienti anziani

In giudizi di premarketing controllati dal placebo, l'efficacia di venlafaxine (nella forma di capsule di rilascio modificate) tra pazienti con depressione, BARRA A CUNEO, SF e disordine panico è stata l'approssimativamente 4% (14/357), il 6% (77/1381), il 1% (10/819) e il 2% (16/1001) di pazienti è stato 65 anni di età o più vecchio. In studi della Fase 3 e della Fase 2, dei 2897 pazienti depressi che ricevono venlafaxine (nella forma di targhe di rilascio immediato), il 12% (di 357) di pazienti è stato 65 anni di età o più vecchio. In questi studi, in generale, non c'è stata differenza dell'efficacia e la sicurezza di venlafaxine in pazienti di questa fascia d'età rispetto a di pazienti più giovani. Comunque, è impossibile escludere la possibilità d'ipersensibilità a farmaci in alcuni pazienti. Come con il trattamento con altri antidepressivi, parecchi casi di hyponatremia e la sindrome di secrezione inadeguata di ormone antidiuretico (di solito in pazienti anziani) sono stati annotati con venlafaxine.

Applicazione della sostanza Venlafaxine

Secondo Register1 di stato, venlafaxine l'idrocloruro nella forma di targhe, targhe di rilascio prolungato / le capsule, le capsule di rilascio modificato sono indicate per depressione (il trattamento, la prevenzione di ricaduta).

Secondo la Referenza di Scrivania di Medici generici (2009) 2, venlafaxine l'idrocloruro nella forma di targhe di rilascio immediato è indicato per la cura di depressione. L'idrocloruro di Venlafaxine nella forma di capsule con rilascio modificato è indicato per la cura di depressione, disordine di ansia generalizzato, fobia sociale, disordine panico.

Controindicazioni

L'ipersensibilità, l'amministrazione simultanea di inibitori MAO (vedi "Precauzioni").

Restrizioni all'uso

L'infarto del miocardio recentemente sofferto e l'angina instabile, i cambiamenti in pressione del sangue, aumentarono la pressione intraoculare e il glaucoma di chiusura dell'angolo, le condizioni maniache nell'anamnesi, inizialmente ridusse il peso del corpo, renale / l'insufficienza epatica, l'età a 18 anni (la sicurezza e l'efficacia non istituita).

Applicazione in gravidanza e lattazione

Durante gravidanza, l'uso è solo possibile in caso di emergenza (gli studi di sicurezza adeguati e rigorosamente controllati in donne incinte non sono compiuti).

La categoria di azione per feto da FDA è C.

Effetti di Teratogenic. Venlafaxine non ha causato difetti inerenti allo sviluppo nei figli di ratti e conigli che lo ricevono in dosi fino a 11 volte (i ratti) o 12 volte (i conigli) che eccedono il MPDR (calcolato in mg / il kg), o 2.5 volte (i ratti) e 4 volte (i conigli) al di sopra del MPDCH (contando in mg / m2). Comunque, in ratti (se venlafaxine fu iniziato per esser dato durante gravidanza e continuato fino alla fine del periodo nutrente), il peso del corpo dei vitelli diminuiti, il numero di nascite di un bambino morto aumentate, la mortalità dei giovani aumentati nei 5 primi giorni di nutrizione. La causa di queste morti è sconosciuta, questi effetti furono osservati a dosi di 10 volte (il mg / il kg) o 2.5 volte (il mg / m2) il superamento del MPD. Non c'è stato effetto su mortalità infantile in ratti a dosi che eccedono i tempi MPD 1.4 (il mg / il kg) o 0.25 volte MPDR (il mg / m2).

Effetti di Nonteratogenic. Nominando venlafaxine nell'III trimestre di gravidanza, il medico generico deve accuratamente valutare il rischio potenziale e il vantaggio dal suo uso. In pratica clinica, parecchi effetti sfavorevoli in neonati sono stati annotati se le loro madri hanno ricevuto venlafaxine, altro serotonin e inibitori di ricomprensione noradrenaline o SSRIs, prima di o immediatamente prima di parto, incl. l'angoscia respiratoria, cyanosis, apnea, le convulsioni, la temperatura del corpo instabile, il vomito, l'ipoglicemia, hyperreflexia, il tremore, l'eccitabilità, il grido continuo. Questi effetti sfavorevoli sono associati con effetti tossici diretti o con, forse, una manifestazione della sindrome di effetti di cessazione in un neonato. Si deve annotare che in alcuni casi il quadro clinico è stato simile a sindrome serotonin.

L'effetto d'idrocloruro venlafaxine su lavoro e consegna in esseri umani è sconosciuto.

Venlafaxine e il suo metabolite attivo EFA penetrano il latte del seno di donne. Dato il rischio potenziale di effetti collaterali seri in bambini allattati al seno, le donne che allatta devono fermare l'allattamento al seno o l'uso di medicine (in conformità con l'importanza di farmaci per la madre).

Effetti collaterali di venlafaxine

Secondo la referenza di scrivania di medici generici (2009) 2

Targhe con rilascio immediato

Gli effetti collaterali hanno frequentato la cessazione di trattamento

Il 19% di pazienti (537/2897) con depressione che riceve venlafaxine durante la fase 2 e la fase 3 studia il trattamento interrotto a causa di effetti collaterali. Gli effetti più comuni (il 1%) che è stato la causa di cessazione di terapia e ha considerato per esser mediato dalla medicazione (cioè, hanno commentato approssimativamente 2 o più volte più spesso con venlafaxine rispetto a di placebo) sono stati il seguente (in parentesi la percentuale nel placebo di gruppo): sonnolenza il 3% (il 1%), insonnia il 3% (il 1%), capogiro il 3% (<il 1%), mal di testa il 3% (il 1%), ansia il 2% (il 1%), nervosismo il 2% (<il 1%), asthenia il 2% (<il 1%); la bocca secca il 2% (<il 1%), la nausea il 6% (il 1%), ha deteriorato l'eiaculazione il 3% (<il 1%), il 2% sudante (<il 1%).

Gli effetti collaterali hanno commentato in giudizi controllati

Gli effetti collaterali più comuni associati con presa venlafaxine l'idrocloruro (la frequenza di evento il 5% o più) non sono equivalenti nella frequenza di evento nel gruppo di placebo, cioè quando la presa venlafaxine l'idrocloruro fu osservata almeno 2 volte più spesso che nel gruppo di placebo (vedi la Tabella 1), asthenia, la sudorazione, la nausea, la stitichezza, l'anoressia, il vomito, la sonnolenza, la bocca secca, il capogiro, il nervosismo, l'ansia, il tremore, offuscato la vista, deteriorò l'eiaculazione / l'orgasmo e l'impotenza in uomini.

Gli effetti collaterali osservati con una frequenza del 1% in pazienti hanno trattato l'idrocloruro venlafaxine (la Tabella 1). La tabella 1 mostra gli effetti collaterali osservati in pazienti che ricevono venlafaxine l'idrocloruro nella forma di targhe a dosi di 75-375 mg / il giorno per giudizi a breve scadenza (4-e di 8 settimane). Questi effetti sono stati osservati con una frequenza del 1% e hanno ecceduto la frequenza di placebo. Il tavolo mostra la percentuale di pazienti in ogni gruppo che hanno avuto almeno un effetto collaterale secondario durante il periodo di trattamento. Gli effetti collaterali sono raggruppati usando il dizionario di terminologia standard COSTART.

Tabella 1

Gli effetti collaterali commentarono in 4-8 settimane di prove cliniche controllate dal placebo nel trattamento di pazienti con depressione

- % di lessthan2
* è stato registrato solo in uomini

** è stato registrato solo in donne

Gli effetti collaterali hanno commentato in prove cliniche controllate dal placebo nel trattamento di pazienti con disordine panico (la percentuale di evento di questo effetto collaterale nel gruppo che riceve venlafaxine [n = 1001] è stata indicata vicino al nome, fra parentesi - nel gruppo di placebo [n = 662]):

Il corpo nell'insieme: asthenia - il 10% (il 8%).

Sistema cardiovascolare: ipertensione - il 4% (3) %, vasodilation (principalmente maree) - il 3% (il 2%).

Sistema digestivo: la nausea - il 21% (il 14%), asciughi la bocca - il 12% (il 6%), la stitichezza - il 9% (il 3%), l'anoressia - il 8% (il 3%).

Sistema nervoso: insonnia il 17% (il 9%), sonnolenza - il 12% (il 6%), capogiro - il 11% (il 10%), tremore - il 5% (il 2%).

Pelle: sudorazione - il 10% (il 2%).

Sistema di Genitourinary: libido diminuita - il 4% (il 2%), violazione di eiaculazione (compreso eiaculazione ritardata) - il 8% (<il 1%) e impotenza il 4% (<il 1%) in uomini; disordini orgasmici (compreso orgasmo ritardato, anorgasmia) in donne - il 2% (<il 1%).

Deve esser tenuto a mente che i dati di effetto collaterale ottenuti in studi controllati dal placebo non possono esser usati per predire l'evento di effetti collaterali in pratica medica abituale, perché lo stato di pazienti e altri fattori differisce da quelli che hanno prevalso in prove cliniche. Allo stesso modo, la frequenza di evento di effetti collaterali (nel percento) nei tavoli può differire da quelli ottenuti da altri ricercatori clinici, poiché ogni prova della droga può esser condotta con una serie diversa di condizioni. Comunque, queste cifre danno al dottore un'idea del contributo relativo della sostanza stessa e altri fattori (non collegato a farmaci), allo sviluppo di effetti collaterali usando farmaci nella popolazione.

Cambio di funzioni vitali

Targhe con rilascio immediato

In prove cliniche, si constatò che, prendendo venlafaxine, il tasso di polso fu aumentato di circa 3 colpi per minuto, la media per tutti i gruppi di pazienti che ricevono dosi diverse (rispetto a di placebo, dove non ci furono tali cambiamenti). In studi con una gamma di dosi di 200-375 mg / il giorno (la dose media - più di 300 mg / il giorno), il tasso di polso fu aumentato da una media di 2 colpi per minuto (rispetto a placebo, dove ci fu una diminuzione di 1 colpo per minuto).

In prove cliniche controllate con l'uso di venlafaxine, un aumento di PAPÀ nella gamma 0.7-2.5 mm Hg è stato associato. (per tutti i gruppi di pazienti) rispetto a di placebo, dove c'è stata una diminuzione in PAPÀ nella gamma di Hg di 0.9-3.8 mm. In questo caso, l'aumento di pressione del sangue è stato dipendente dalla dose (vedi "Precauzioni", l'ipertensione persistente).

Capsule con rilascio modificato

In premarketing di giudizi controllati dal placebo in pazienti con un gran episodio depressivo che riceverono l'idrocloruro venlafaxine durante fino a 12 settimane, quando la terapia terminò, un tasso di polso medio di 2 colpi per minuto fu osservato rispetto a di placebo (1 aumento di ppm). I risultati simili sono stati ottenuti in premarketing di giudizi controllati dal placebo in pazienti con BARRA A CUNEO (fino a 8 settimane di trattamento). In premarketing di giudizi controllati dal placebo in pazienti con SF che riceverono venlafaxine durante fino a 12 settimane, il tasso di polso fu aumentato da una media di 3 colpi per minuto (nel gruppo di placebo, un aumento di 1 colpo per minuto). In premarketing di giudizi controllati dal placebo in pazienti con disordine panico che riceverono venlafaxine durante fino a 12 settimane, il tasso di polso fu aumentato da una media di 1 colpo per minuto (nel gruppo di placebo, una diminuzione di meno di 1 colpo per minuto).

Cambiamento in indicatori di laboratorio

Secondo i risultati di laboratorio che controlla compiuto durante le prove cliniche di venlafaxine (le targhe, le capsule), le differenze statisticamente importanti (in confronto a placebo) sono state osservate nel livello di colesterolo di siero. Così, nel trattamento di venlafaxine (le targhe) in pazienti con depressione durante almeno 3 mesi, un aumento clinicamente importante di colesterolo fu registrato nel 5.3% di pazienti rispetto a di placebo del 0% (basato su giudizi controllati dal placebo di 12 mesi).

Cambiamento di ECG

Il confronto di ECG in pazienti che ricevono venlafaxine l'idrocloruro (n = 769) e il placebo (n = 450) in prove cliniche controllate ha mostrato che una differenza statisticamente importante è stata solo un aumento del tasso cardiaco con venlafaxine.

Interazione

Incompatibile con inibitori MAO (vedi "Precauzioni").

L'applicazione simultanea di cimetidine e venlafaxine in 18 volontari sani all'atto di concentrazioni di equilibrio di entrambe le sostanze ha condotto a inibizione del metabolismo di venlafaxine durante "primo passaggio" attraverso il fegato, una diminuzione in autorizzazione di venlafaxine nell'approssimativamente 43% e un aumento di AUC e Cmax nel 60%, mentre cimetidine non ha intaccato il pharmacokinetics di EFA (che è presente nella corrente di sangue sistemica in una quantità molto più grande che venlafaxine); l'attività farmacologica totale di venlafaxine + EFA è aumentata solo poco; l'interazione di venlafaxine e cimetidine può essere più pronunciata in pazienti sullo sfondo d'ipertensione, ha deteriorato la funzione di fegato e negli anziani (la prudenza deve esser esercitata).

Non c'è stata interazione tra diazepam e il suo metabolite attivo, desmethyldiazepam e venlafaxine e il suo metabolite (EFA), in 18 volontari sani con una dose sola di diazepam contro venlafaxine in condizioni di equilibrio.

L'amministrazione di una dose orale sola di haloperidol contro venlafaxine in condizioni equilibrated in 24 volontari sani ha condotto a un cambiamento nei parametri pharmacokinetic di haloperidol: una diminuzione nell'autorizzazione totale di haloperidol nel 42%, un aumento di AUC nel 70% e Cmax nel 80%; mentre T1 / 2 è rimasto immutato.

Un'immissione al litio orale sola non ha intaccato il pharmacokinetics di venlafaxine (e anche EFA) in equilibrio in 12 uomini sani. Venlafaxine anche non ha modificato i parametri pharmacokinetic di litio.

Venlafaxine non ha aumentato concentrazioni libere nel sangue di altro, concomitantly la ricezione di farmaci con alto obbligatorio a proteine (a causa di basso obbligatorio di venlafaxine ed EFA a proteine del plasma).

In vitro gli studi hanno mostrato che venlafaxine è un inibitore debole di CYP2D6 isoenzyme e non inibisce isoenzymes CYP3A4, CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19.

Venlafaxine non intacca il pharmacokinetics di imipramine e il suo metabolite attivo; allo stesso modo, l'imipramine non intacca il pharmacokinetics di venlafaxine e il suo metabolite attivo.

Un'immissione risperidone orale sola contro venlafaxine in condizioni equilibrated è stata accompagnata da un aumento del 32% di risperidone AUC a causa di un'inibizione leggera di metabolismo CYP2D6-mediato di risperidone a metabolite attivo (9-hydroxy-risperidone), mentre l'attività farmacologica generale (risperidone + metabolite) non è cambiata.

In prove cliniche, nessun interazione di venlafaxine con farmaci metabolized con la partecipazione di CYP3A4 (compreso alprazolam, diazepam, terfenadine) è stata identificata.

L'amministrazione di una dose orale sola di indinavir sullo sfondo di venlafaxine in uno stato di equilibrio in 9 volontari sani ha ridotto AUC e Cmax di indinavir nel 28% e il 36%, rispettivamente (il significato clinico del fenomeno è sconosciuto).

Una dose sola di etanolo (0.5 g / il kg) non ebbe effetto sul pharmacokinetics di venlafaxine ed EFA prendendo venlafaxine 150 mg / il giorno (in 15 uomini sani).

Overdose

Sintomi: i cambiamenti nell'ECG (la proroga dell'intervallo QT, l'ingorgo del fascio del fascio, l'espansione del complesso QRS, eccetera), il seno e ventricular tachycardia, bradycardia, hypotension, il capogiro, hanno deteriorato la coscienza di gravità variabile (da sonnolenza a coma), i sequestri, il risultato.

Trattamento: l'uso di carbone di legna attivato, l'induzione di vomito, lavage gastrico (per ridurre l'assorbimento). Manutenzione di rotta aerea patency per ventilazione adeguata e ossigenazione. È consigliato strettamente controllare e controllare il ritmo del cuore e altre funzioni vitali, la terapia sintomatica e di aiuto. L'efficacia di tali attività come diuresis forzato, dialisi, hemoperfusion e trasfusione del sangue di cambio è improbabile. Non c'è antidoto specifico.

In postmarketing di studi, i casi di overdose venlafaxine sono stati annotati originalmente con uso simultaneo di alcool e / o altre medicazioni.

Itinerari di amministrazione

Dentro, mangiando.

Precauzioni per la sostanza Venlafaxine

Deterioramento clinico e rischio di suicidio

In studi a breve scadenza su disordine depressivo principale secondo il DSM-IV (Manuale diagnostico e Statistico di Disturbi mentali (4o redattore) - Il Manuale diagnostico e Statistico di Disturbi mentali, la 4a edizione) e altre malattie mentali, c'è stato un aumento di suicida (il rischio d'intenzione suicida o tentativi di suicidio) con antidepressivi rispetto a di placebo in bambini, adolescenti e i giovani (18-24 anni). Prescrivendo venlafaxine o qualsiasi altro antidepressivo, i pazienti di queste fasce d'età devono valutare il rischio possibile. In studi a breve scadenza in adulti più di 24 anni di età, si ha mostrato che il rischio di suicidality con antidepressivi rispetto a di placebo non aumenta, e di pazienti più di 65 anni di età che diminuisce. La depressione e altre malattie mentali sono associate con un rischio aumentato di suicidio. Quando la terapia di antidepressivo, particolarmente all'inizio di trattamento, richiede il monitoraggio attento di pazienti di qualsiasi età per la scoperta tempestiva di deterioramento clinico, i cambiamenti comportamentali suicidi o insoliti. I parenti di pazienti e persone che si preoccupano di loro hanno bisogno di essere consci della necessità di monitoraggio vicino di pazienti e informazione tempestiva del dottore.

Deve esser allertato a quando l'ansia, l'agitazione, gli attacchi panici, l'insonnia, l'irritabilità, l'aggressività, l'ostilità, akathisia, l'ipomania o la mania, altri sintomi di comportamento insolito di pazienti, così come tendenze suicide, e immediatamente riferiscono di questi sintomi al dottore di depurazione.

Venlafaxine non è usato in pazienti di età inferiore a 18 (vedi "Restrizioni a Uso").

La combinazione con inibitori MAO (vedi "Controindicazioni")

Il trattamento con venlafaxine non deve esser iniziato ancora prima che 14 giorni dopo che la fine dell'immissione di inibitori MAO, a sua volta, il trattamento con inibitori MAO non può cominciare ancora prima che 7 giorni dopo il ritiro di venlafaxine. Con amministrazione simultanea di venlafaxine e inibitori MAO, è possibile sviluppare reazioni sfavorevoli severe (compreso tremore, myoclonus, sudorazione eccessiva, nausea, vomito, lavaggio, capogiro, hyperthermia con segni simili a sindrome maligna neuroleptic, sequestri, fino a e compreso risultato letale).

Ipertensione persistente

In alcuni pazienti, l'ipertensione venlafaxin-indotta persistente si sviluppa durante il trattamento, definito come un aumento della pressione diastolic nella posizione prona (dADL) Hg di ≥90 mm. Arte. e Hg ≥ di 10 mm. Arte. nella linea di base (linea di base) livello quando misurato durante tre visite consecutive al medico generico.

In premarketing di studi, usando tre dosi fisse di venlafaxine-75, 225 e 375 mg / il giorno nella forma di targhe di rilascio immediato rispetto a di placebo, l'aumento avaro di dADL in 375 mg / il gruppo di giorno fu 7 alla fine della 6a settimana, Hg. di 2 mm mentre nei gruppi di pazienti che prendono dosi di 75 mg e 225 mg / il giorno, non ci furono cambiamenti significativi (nel gruppo di placebo ci fu una diminuzione nel doppler da Hg di 2.2 mm). L'analisi ha effettuato in pazienti che incontrano il criterio della presenza d'ipertensione persistente, ha rivelato un aumento dipendente dalla dose dell'incidenza del suo evento. A dosi di meno di 100 mg venlafaxine / il giorno, l'ipertensione persistente è stata osservata nel 3% di casi, 101-200 mg / il giorno - il 5%, 201-300 mg / il giorno - il 7%, più di 300 mg / il giorno - il 13% (il placebo - il 2%).. L'analisi in pazienti con ipertensione persistente e 19 pazienti che hanno fermato il trattamento allo sviluppo d'ipertensione (il meno di 1% del numero totale di pazienti che prendono venlafaxine), ha constatato che la maggior parte del tempo il DADL è aumentato da Hg di 10-15 mm. Arte. Tuttavia, un aumento prolungato del DADL può avere conseguenze sfavorevoli. Perciò, il monitoraggio regolare di pressione del sangue in pazienti che prendono venlafaxine è raccomandato. In casi di pressione del sangue prolungata, una riduzione di dose o una decisione di interrompere il farmaco devono esser prese.

In premarketing di studi in pazienti con disordine depressivo principale, venlafaxine l'idrocloruro nella forma di capsule con rilascio modificato in dosi di 75-375 mg / il giorno nel 3% di casi (19/705), l'ipertensione persistente è stata annotata. In pazienti con disordine di ansia generalizzato, prendendo venlafaxine in dosi di 37.5-225 mg / il giorno, l'ipertensione persistente è stata annotata nel 0.5% di casi (5/1011). In pazienti con fobie sociali che hanno ricevuto dosi di 75-225 mg / il giorno, l'ipertensione persistente è stata annotata nel 1.4% di casi (4/277). Il numero di pazienti in questi studi, che hanno ricevuto dosi al di sopra di 300 mg / il giorno, è stato insufficiente per valutare la frequenza di elevazione di BP alle dosi più alte.

Mydriasis

Poiché è stato riferito sullo sviluppo di mydriasis nel trattamento di venlafaxine, la prudenza deve esser usata in pazienti con pressione intraoculare aumentata o con il rischio di sviluppare un attacco acuto di glaucoma di chiusura dell'angolo.

Insonnia e nervosismo

Un'analisi combinata di giudizi a breve scadenza, doppi ciechi, controllati dal placebo in pazienti con depressione ha mostrato che gli effetti più comuni associati con presa venlafaxine nella forma di targhe di rilascio immediato (n = 1033) rispetto a di placebo (n = 609) sono stati un'ansia del 6% 3%), il nervosismo il 13% (il 6%), l'insonnia il 18% (il 10%), fra parentesi la percentuale nel gruppo di placebo è indicata. In studi della Fase 3 e della Fase 2 in pazienti con depressione, l'ansia, il nervosismo e l'insonnia hanno condotto a cessazione di trattamento nel 2%, il 2% e il 3% di pazienti, rispettivamente.

Un'analisi combinata di studi a breve scadenza in pazienti con depressione, disordine di ansia generalizzato e fobie sociali ha mostrato che gli effetti più comuni associati con presa venlafaxine nella forma di capsule di rilascio modificato sono stati l'insonnia e il nervosismo rispetto a di placebo (la percentuale nel gruppo di placebo fra parentesi). L'insonnia è stata annotata nel 17% di casi (il 11%), nervosismo - il 10% (il 5%) in pazienti con episodio depressivo (n = 357) rispetto a di placebo (n = 285); il 15% (il 10%) e il 6% (il 4%) in pazienti con disordine di ansia generalizzato (n = il 1381) rispetto a di placebo (n = 555); il 23% (il 7%) e il 11% (il 3%) in pazienti con fobie sociali (n = 277) rispetto a di placebo (n = 274), rispettivamente.

Nel trattamento di pazienti con un episodio depressivo, il 0.9% di pazienti ha interrotto il trattamento a causa d'insonnia e il 0.9% a causa dell'apparizione di nervosismo. In pazienti con disordine di ansia generalizzato, durante trattamento durante fino a 8 settimane, l'insonnia e il nervosismo causarono la cessazione di terapia in 3 e il 2% di casi, con durata di trattamento di fino a 6 mesi in 2 e il 0.7% di casi, rispettivamente. In pazienti con fobie sociali, fino a 12 settimane di trattamento, l'insonnia ha causato il 3% di ritiro venlafaxine, e il nervosismo non è stato la ragione per interrompere il farmaco.

Cambiamenti in appetito e peso del corpo

Basato sui risultati di studi a breve scadenza, doppi ciechi, controllati dal placebo in pazienti con depressione, l'evento riferito più comune di anoressia venlafaxine (la targa del 11% / la capsula del 8%) è stato rispetto a di placebo (la targa del 2% / la capsula del 4%). La perdita di peso dipendente dalla dose fu spesso osservata in pazienti che prendono venlafaxine durante parecchie settimane. La perdita di peso importante, particolarmente in pazienti depressi che sono troppo piccoli, può essere un effetto indesiderabile di trattamento venlafaxine. La perdita di peso del corpo del 5% o più è stato osservato contro venlafaxine nel 6% di pazienti (le targhe) / il 7% (le capsule) rispetto a di placebo (il 1% / 2%) e il 3% di pazienti che prendono altro antidepressivo. La cessazione di perdita di peso sotto l'influenza di venlafaxine (le targhe) è stata rara - nel 0.1% di casi in studi della Fase 3 e della Fase 2 in pazienti con depressione. La cessazione di avanzamento di anoressia e perdita di peso in pazienti con depressione quando la presa di capsule fu anche piccola - 1 e il 0.1%, rispettivamente.

In a breve scadenza (fino a 8 settimane) studia in pazienti con disordine di ansia generalizzato che hanno ricevuto venlafaxine nella forma di capsule, l'anoressia è stata annotata nel 8% di casi (il placebo - il 2%). Una diminuzione in peso del corpo del 7% o più fu osservato nel 3% di pazienti che ricevono venlafaxine nella forma di capsule durante fino a 6 mesi (il placebo - il 1%). La cessazione di avanzamento di anoressia e perdita di peso con capsule per un periodo di fino a 8 settimane fu osservata nel 0.9% e il 0.3% di pazienti, rispettivamente.

In studi in pazienti con fobie sociali che riceverono venlafaxine in forma di capsula durante fino a 12 settimane, l'anoressia fu annotata nel 20% di casi (il placebo - il 2%). Una diminuzione in peso del corpo del 7% o più non fu osservato in pazienti che riceverono venlafaxine nella forma di capsule durante fino a 12 mesi, o nel gruppo di placebo. La cessazione di avanzamento di anoressia e una diminuzione in peso del corpo quando la presa di capsule durante fino a 12 settimane fu il 0.4% e il 0.0%, rispettivamente.

Attivazione di mania / ipomania

Un piccolo numero di pazienti con disordini di umore che ricevono antidepressivi può sviluppare la mania o l'ipomania. Secondo i risultati di tutti i giudizi di premarketing di venlafaxine in pazienti con depressione, la mania / l'ipomania è stata annotata nel 0.5% (le targhe) e il 0.3% (le capsule) di casi (il placebo il 0%). Come altri antidepressivi, il venlafaxine deve esser amministrato con prudenza a pazienti con una storia di mania.

Hyponatremia

Deve esser tenuto a mente che sullo sfondo di venlafaxine, lo sviluppo di hyponatremia e la sindrome di secrezione inadeguata di ormone antidiuretico sono possibili, particolarmente in pazienti con hypovolemia, disidratazione, negli anziani, e anche con diuretici simultanei.

Convulsioni

Durante premarketing di prove, i sequestri sono stati annotati nel 0.26% (8/3082) di pazienti che ricevono venlafaxine (le targhe), la maggior parte di cui (5 di 8) sono state osservate in pazienti che prendono dosi di 150 mg / il giorno o meno. Quando venlafaxine fu amministrato nella forma di capsule, i sequestri non furono osservati in pazienti con un episodio depressivo (n = 705), il disordine di ansia generalizzato (n = il 1381) e le fobie sociali (n = 277). Tuttavia, la prudenza deve esser usata per nominare venlafaxine a pazienti con una storia di sequestri. Se il sequestro si sviluppa, smetta di prendere il farmaco.

Emorragie

Ci sono relazioni di un'emorragia della pelle anomala sullo sfondo di venlafaxine (in la maggior parte casi, ecchymoses - l'emorragia vasta nella pelle o la membrana mucosa). Il rapporto di causa-e-effetto di questo fenomeno con venlafaxine non è stato istituito, ma c'è stata una violazione di aggregazione di piastrina (forse a causa di una diminuzione nel contenuto serotonin in loro).

Il colesterolo di siero di aumento (vedi il Cambiamento "di Effetti collaterali" in indicatori di laboratorio).

Con terapia prolungata, è consigliato misurare il livello di colesterolo di siero (le prove cliniche hanno mostrato un aumento clinicamente importante di questo parametro in pazienti che ricevono venlafaxine).

Usi in pazienti con malattie di fatto concomitante

L'esperienza clinica con venlafaxine in pazienti con malattie di fatto concomitante è limitata. La cura deve esser presa in parecchie malattie e condizioni, compreso. accompagnato da una violazione di hemodynamics o metabolismo (vedi "Restrizioni a uso").

Non ci sono state osservazioni sistematiche in pazienti con infarto del miocardio recente o angina instabile, questi pazienti sono stati esclusi da molti studi di premarketing clinici. Comunque, l'analisi di ECG in pazienti che ricevono venlafaxine mostra che il farmaco non è associato con lo sviluppo di anormalità clinicamente importanti nell'ECG.

Fine di trattamento venlafaxine

Si riferì che i pazienti ebbero effetti a causa di cessazione di trattamento con venlafaxine (gli effetti di cessazione). A questo proposito, l'annullamento di venlafaxine deve esser effettuato gradualmente, abbassandosi la dose per ridurre il rischio di reazioni di ritiro, mentre il monitoraggio della condizione del paziente è raccomandato. Il periodo di annullamento può dipendere dalla dose, la durata di terapia e le caratteristiche individuali del paziente. Quando il trattamento con venlafaxine durante 6 settimane o più, il periodo di ritiro deve essere almeno 2 settimane.

Le manifestazioni della reazione di ritiro in pazienti hanno trattato venlafaxine sono stati sistematizzati in un'analisi probabile dei risultati di prove cliniche di venlafaxine in disordine di ansia generalizzato e una rassegna retrospettiva di giudizi di depressione. Si ha constatato che una cessazione affilata di venlafaxine o una diminuzione nella sua dose (a dosi diverse) è associata con l'apparizione di sintomi, la cui frequenza è aumentata con dose crescente e durata di trattamento. I sintomi hanno incluso il seguendo: l'agitazione, l'anoressia, l'ansia, la confusione, ha deteriorato la coordinazione, la diarrea, il capogiro, la bocca secca, dysphoria, fascicular contorcente, la stanchezza, il mal di testa, l'ipomania, l'insonnia, la nausea, il nervosismo, gli incubi, le convulsioni, (compreso il sentimento di una scossa elettrica), la sonnolenza, la sudorazione, il tremore, la vertigine, il vomito.

Terapia di aiuto

Nelle prove cliniche condotte, non c'è sufficiente prova che indica per quanto tempo prende per prendere venlafaxine nella cura di depressione, disordine di ansia generalizzato e fobie sociali.

Sebbene venlafaxine non abbia aumentato l'effetto di etanolo su reazioni psicomotorie in volontari, l'amministrazione simultanea di venlafaxine e alcool deve esser evitata.

In studi di volontari sani, non c'è stata diminuzione clinicamente importante in attività mentale e il tasso di reazioni psicomotorie contro venlafaxine. Comunque, poiché qualsiasi farmaco psychoactive può intaccare il sistema nervoso centrale, i pazienti devono esser avvertiti sulla necessità di essere attenti lavorando con meccanismi potenzialmente pericolosi e guidando un'auto.