L'istruzione di usare: bromuro di Umeclidinium (Umeclidinii bromidum)

nome chimico

Diphenyl-[1-(2-phenyl-methoxyethyl) - 1-azabicyclo [2.2.2] octan-4-yl] bromuro di metanolo

Gruppo farmacologico

m Cholinolytics

La classificazione (ICD-10) nosological

J44 Altra malattia polmonare che fa dell'ostruzionismo cronica

La bronchite allergica, l'asma di Bronchite, la bronchite di Asthmatic, la bronchite di respiro affannoso, la Bronchite è una, malattia di bronchi che fa dell'ostruzionismo, una Brevità di saliva in malattie respiratorie acute e croniche, Tosse in malattie infiammatorie del polmone e bronchus, l'ostacolo di flusso dell'aria Reversibile, la malattia di rotta aerea che fa dell'ostruzionismo Reversibile, la malattia di bronchite Che fa dell'ostruzionismo, la malattia di polmone Che fa dell'ostruzionismo, la bronchite Che fa dell'ostruzionismo, la bronchite Spastica, la malattia di polmone Cronica, le malattie di polmone nonspecifiche Croniche, la malattia polmonare che fa dell'ostruzionismo Cronica, la bronchite che fa dell'ostruzionismo Cronica, la malattia di rotta aerea che fa dell'ostruzionismo Cronica, la malattia polmonare che fa dell'ostruzionismo Cronica, la patologia di polmone Restrittiva

CAS di codice 869113-09-7

Caratteristiche

Bronchodilator, m funzionante a lungo anticholinergic.

Il bromuro di Umeclidinium è una polvere bianca, poco solubile in acqua. Peso molecolare 508.5.

Farmacologia

Azione farmacologica - bronchodilating, m holinoliticheskoe, m holinoliticheskoe.

Pharmacodynamics

Meccanismo di azione. Umeclidinium è un antagonista d'interpretazione lunga muscarinic i recettori (anche ha chiamato anticholinergics). È un derivato quinuclidine, che è un antagonista di recettori muscarinic, che agisce su muscarinic cholinergic recettori di vari subtipi. Umeklidinium ha un effetto bronchodilator, competitivamente inibendo l'obbligatoria di acetilcolina a recettori di acetilcolina muscarinic dei muscoli lisci delle vie respiratorie. In studi preclinici di in modelli vitro, questo composto mostra una reversibilità lenta di azione sul subtipo m3 di recettori muscarinic umano, e in modelli vivo, la durata di esposizione a farmaci dopo che l'amministrazione direttamente ai polmoni fu dimostrata.

Effetti di Pharmacodynamic. In prove cliniche di 24 settimane, controllate dal placebo di muclucidinia di 55 μg / la dose, un aumento del volume expiratory forzato nel primo secondo (FEV1) dopo che la prima dose durante giorno 1 fu osservata, con un aumento di 0.07 L dopo di 15 minuti rispetto a di Placebo (p <0.001). La differenza tra la linea di base e FEV1 massimo, determinato tra le 6 prime ore dopo l'uso di farmaci durante giorno 1, fu 0.23 litri usando 55 μg / la dose di meuklikidinia rispetto a 0.11 litri usando il placebo. La differenza tra la linea di base e FEV1 massimo, determinato tra le 6 prime ore dopo uso della droga in 24 settimane, fu 0.23 litri usando 55 μg / la dose meuklikidiniya rispetto a di 0.1 litri usando il placebo.

L'effetto di muclucidinium a una dose di 500 mg sulla durata dell'intervallo QT è stato valutato in un placebo - e lo studio moxifloxacin-controllato sull'intervallo QT in 103 volontari sani. Dopo applicazione multipla di meuklikidiniya in una dose di 500 mg una volta al giorno durante 10 giorni, non ci fu effetto clinicamente importante sulla durata dell'intervallo QT (corretto secondo il metodo di Frederik).

Pharmacokinetics

Suzione. In volontari sani, dopo inalazione di muclacidinia, C avaro max fu raggiunto dopo di 5-15 min. bioavailability assoluto di muclipidinia con amministrazione inhalational ha fatto una media del 13% della dose, prendendo l'assorbimento molto leggero in considerazione della sostanza nella cavità orale. Dopo inalazioni ripetute di meuklikidiniya in 7-10 giorni, uno stato di equilibrio fu portato a termine con una 1.5-2 accumulazione di piega. Dopo inalazione di muclipidinia, la sua esposizione sistemica è stata proporzionale alla dose.

I pharmacokinetics di muclipidinia sono lineari in natura.

Suzione. I livelli del plasma di meuklikidiniya potrebbero non predire un effetto terapeutico. Dopo applicazione d'inalazione di meuklikidiniya in volontari sani, C il max fu portato a termine tra 5-15 minuti. Dopo inalazione, il muclucidinium è assorbito principalmente dai polmoni con un contributo minimo di assorbimento nella cavità orale. Dopo inalazioni ripetute di meuklucidinium, lo stato di equilibrio è raggiunto tra 14 giorni con un'accumulazione di 1.8 volte.

Distribuzione. Dopo amministrazione endovenosa di volontari sani, Vd medio è stato 86 litri. L'obbligatorio a proteine del plasma umane in vitro ha fatto una media del 89%.

Metabolismo. In vitro gli studi hanno mostrato che muclucidinium è metabolized principalmente sotto l'azione di CYP2D6 isoenzyme del sistema cytochrome P450 e è un corriere del corriere P-glycoprotein (P-gp). La strada principale di metabolismo di meuklikidiniya è l'ossidazione (hydroxylation, O-dealkylation) seguito da coniugazione (glucuronation, eccetera), conducendo alla formazione di parecchi metabolites che hanno l'attività farmacologica sostanzialmente più bassa o l'attività farmacologica non identificata. L'esposizione sistemica di metabolites è bassa.

Interazione della droga. Umeklidinium è un substrato del corriere P-gp e isoenzyme CYP2D6. In volontari sani, l'effetto del P-gp-inhibitor verapamil (240 mg una volta ogni giorno) sul pharmacokinetics di idenklinidium nello stato di equilibrio fu determinato. L'effetto di verapamil su Cmax non è stato osservato. C'è stato un aumento approssimativamente di 1.4 pieghe di AUC avaro di muclidinia. L'effetto del metabolismo genotipicamente lento di CYP2D6 isoenzyme sul pharmacokinetics di muclacodynia nello stato di equilibrio è stato valutato in volontari sani (il metabolismo normale d'isoenzyme CYP2D6 e il metabolismo lento d'isoenzyme CYP2D6). Una differenza clinicamente importante dell'esposizione sistemica di meuklikidinia (500 μg) dopo ripetuto l'inalazione quotidiana di dosi in individui con metabolismo normale e lento di CYP2D6 isoenzyme non è stata osservata.

Umeklidinium e isoenzyme CYP2D6 cytochrome P450. Il metabolismo di in - vitro la fertilizzazione è mediato principalmente da CYP2D6 isoenzyme. Comunque, non c'è stata differenza clinicamente importante dell'esposizione sistemica di meuklikidinia (500 μg) (8 volte la dose di 62.5 μg approvati negli Stati Uniti) dopo ripetuto le inalazioni quotidiane in individui con metabolismo normale per CYP2D6 (ultravelocemente, velocemente e metabolizers ritardato) e rallenti metabolizers per CYP2D6.

Escrezione. L'autorizzazione del plasma di muclipidinia dopo iv l'iniezione è stata 151 l / h. 192 ore dopo amministrazione endovenosa, il circa 58% della dose di una sostanza marcata con un isotopo radioattivo (o il 73% della sostanza radioattiva isolata) fu excreted dall'intestino. Il 22% della dose di una sostanza marcata con un isotopo radioattivo (il 27% della sostanza radioattiva rilasciata) fu excreted dai reni, dopo di 168 ore. L'escrezione dell'intestino legato con il farmaco dopo iv l'introduzione ne indica l'escrezione con bile. 168 ore dopo l'amministrazione orale del farmaco in uomini sani, la maggior parte della sostanza radioattiva fu excreted originalmente dall'intestino (il 92% della dose presa da una sostanza marcata con un radioisotopo o il 99% della sostanza radioattiva isolata). Con amministrazione orale di reni, il meno di 1% della dose della sostanza (il 1% della sostanza radioattiva rilasciata) è excreted, indicando molto poco assorbimento in questo itinerario di amministrazione. Dopo inalazioni ripetute di meuklikidinia durante 10 giorni, T1 / 2 dal plasma fece una media di 19 ore, mentre dal 3 a 4% della sostanza immutata fu excreted dai reni in uno stato di equilibrio.

Escrezione. Dopo iv l'introduzione di radiolabeled muclidinium, l'equilibrio di massa ha mostrato che il 58% della radioattività è determinato nel feces e il 22% nell'urina. L'escrezione dell'intestino associato con l'inoculazione della radioattività dopo amministrazione endovenosa indica la sua escrezione con bile. Dopo ingestione orale da uomini sani, la maggior parte della radioattività è stata scoperta in feces (il 92% della dose totale) e il meno di 1% della dose totale in urina, che implica un assorbimento orale leggero. T1 efficace / 2 dopo applicazione una volta al giorno è 11 ore.

Gruppi pazienti speciali

Età anziana. La popolazione pharmacokinetic l'analisi mostrò la somiglianza del pharmacokinetics di muclidinia, definito in pazienti con COPD nella fascia d'età di 65 anni e più vecchio e nella fascia d'età fino a 65 anni.

Funzione renale deteriorata. Nello studio su pazienti con funzione renale deteriorata di grado severo (La clausola creatinine <30 millilitri / il min), nessun dato che indica un aumento dell'esposizione di sistema di muclocidinia (Cmax e AUC) è stato ottenuto. Non ci sono segni di un cambiamento in legare con proteine in pazienti con funzione renale deteriorata di un grado serio rispetto a volontari sani.

Violazione della funzione del fegato. In uno studio su pazienti con un grado moderato di disordine di funzione di fegato (La classe B di Bambino-Pugh), nessun dato è stato ottenuto indicando un aumento dell'esposizione sistemica di meuklikidinia (Cmax e AUC). Non ci sono segni di un cambiamento in proteina obbligatoria in pazienti con deterioramento di funzione di fegato moderato rispetto a volontari sani. Gli studi su muclipidinia in pazienti con funzione epatica deteriorata non sono stati compiuti.

Altri gruppi di pazienti. I dati dall'analisi di popolazione di pharmacokinetics hanno mostrato che la correzione della dose di meuklepidinia secondo età, razza e sesso, l'uso di GCS inalato o peso del corpo non è richiesta. Nello studio su pazienti con un'attività metabolica debole di CYP2D6 isoenzyme, nessun dato è stato ottenuto indicando l'effetto clinicamente importante di polymorphism genetico di CYP2D6 isoenzyme sull'esposizione sistemica di meuklikidinia.

Gruppi speciali della popolazione. La popolazione pharmacokinetic l'analisi non ha rivelato un effetto clinicamente importante di età (a partire da 40 a 93 anni), il genere (il 69% di uomini), l'uso di GCS (il 48%), il peso del corpo (34 a 161 kg) su esposizione sistemica di meuklikidinia. Inoltre, non c'è stata prova di un effetto clinicamente importante della razza.

Indizi

La terapia bronchodilator di aiuto ha mirato ad alleviamento dei sintomi di malattia polmonare che fa dell'ostruzionismo cronica.

Controindicazioni

L'ipersensibilità, le reazioni allergiche severe di mungere la proteina (vedi «Precauzioni»), l'età a 18 anni.

Restrizioni all'uso

Le reazioni cardiovascolari, come arrhythmias cardiaco (eg, atrial fibrillation e tachycardia), può esser osservato dopo applicazione di antagonisti di recettore muscarinic, incl. Meuklikidiniya. Perciò, deve esser usato con prudenza in pazienti con deterioramento severo dal CAS, particolarmente con arrhythmias cardiaco.

Prendendo l'attività antimuscarinic in considerazione di ukonuclidinia, deve esser cautamente prescritto a pazienti con glaucoma occlusivo o ritenzione urinaria (vedi «Precauzioni»).

gravidanza e lattazione

Fertilità. I dati sull'effetto di meuklikidiniya su fertilità umana sono assenti. In studi preclinici, l'effetto di muclipidinia su fertilità non è stato scoperto.

Gravidanza. I dati sull'uso di muclipidinia in donne incinte sono limitati. In studi preclinici, nessun effetto sfavorevole diretto o indiretto collegato a tossicità riproduttiva è stato identificato.

L'uso di muclipidinia in donne incinte è permissibile solo se il vantaggio potenziale alla madre supera il rischio possibile al feto.

Periodo di allattamento al seno. I dati sull'isolamento di muclipidinia in latte umano sono assenti. Il rischio a bambini che sono allattati al seno non può esser escluso.

La decisione di abolire o fermare l'allattamento al seno deve esser presa secondo il rapporto dei vantaggi di terapia a madre e allattamento al seno per il bimbo.

La categoria di azione per feto da FDA è C.

Non sono stati condotti gli studi adeguati e rigorosamente controllati sull'uso di muclacodynia in donne incinte. Uso in gravidanza è possibile solo se l'effetto aspettato di terapia supera il rischio potenziale al feto.

Non si sa se meclucidinium è excreted nel latte di donne. Dato che molti farmaci entrano nel latte, la prudenza deve esser esercitata usando meuklikidiniya in donne che allatta. Poiché non c'è prova di prove cliniche controllate sull'uso di muclucidinia in donne che allatta, una decisione deve esser presa per fermare l'allattamento al seno o rifiutare il trattamento con muclipidinia, prendendo l'importanza in considerazione di farmaci per la madre.

L'introduzione di muclipidinia a ratti durante lattazione a dosi approssimativamente 25 volte più di quello di MPD ha condotto a un livello quantitativamente deciso di muclacodynia in 2 giovani, che possono indicare la penetrazione in latte.

Effetti collaterali

Il profilo di sicurezza di Muclucidinia è basato su dati da studi che coinvolgono approssimativamente 1700 pazienti con COPD che riceverono dosi di 55 mcg o più per un periodo di fino a un anno. Di questi, approssimativamente 600 pazienti riceverono la dose raccomandata di 55 μg una volta al giorno.

Le reazioni sfavorevoli identificate nei quattro studi di efficacia e lo studio di sicurezza a lungo termine (coinvolgendo approssimativamente 1,400 pazienti che ricevono muclucidinium) sono presentate sotto.

Le reazioni indesiderabili sono elencate in conformità con il danno a organi e sistemi di organo e frequenza di evento. La frequenza di evento è definita come segue: molto spesso (≥1 / 10); Spesso (≥1 / 100 e <1/10); Raramente (≥1 / 1000 e <1/100); Raramente (≥1 / 10000 e <1/1000); Molto raramente (<1/10000, compreso casi individuali).

Frequenza di evento di reazioni indesiderabili

Malattie infettive e parassitiche: spesso - infezioni di distesa urinarie, sinusite, nasopharyngitis, infezioni di vie respiratorie superiori.

Dal sistema nervoso: spesso - un mal di testa.

Dal cuore: spesso - tachycardia; Raramente - atrial fibrillation, supraventricular tachycardia.

Dal sistema respiratorio, il petto e mediastinum: spesso - tosse.

Dalla distesa digestiva: poco frequente - la stitichezza, asciughi la bocca.

Dalla pelle e i tessuti sottocutanei: poco frequente - eruzione.

Esperienza in prove cliniche

Perché le prove cliniche sono condotte in condizioni diverse, l'incidenza di reazioni sfavorevoli osservate in uno studio clinico su farmaci non può essere direttamente rispetto all'incidenza di effetti collaterali in altre prove cliniche e potrebbe non riflettere la frequenza di questi effetti in pratica clinica.

In 8 prove cliniche, in totale 1,663 pazienti con COPD (l'età avara 62.7 anni, il 89% della razza di Caucasoid, il 65% di uomini) hanno ricevuto almeno 1 dose d'inalazione dolcemente 62.5 o 125 μg. In 4 randomized, prove cliniche doppie cieche, controllate dal placebo o modo attivo controllate di efficacia, 1185 persone riceverono muclidinium durante fino a 24 settimane, 487 di cui riceverono una dose raccomandata di 62.5 μg negli Stati Uniti. In un di 12 mesi, randomized, uno studio di sicurezza doppio cieco, controllato dal placebo, a lungo termine, 227 persone riceverono muclucidinium a una dose di 125 μg durante 52 settimane.

Il seguendo è due giudizi di efficacia controllati dal placebo (un di 12 settimane e un giudizio di 24 settimane) in pazienti con COPD. Gli effetti collaterali sono stati riferiti in pazienti che hanno usato meuklikidiniy (n = 487) o il placebo (n = 348), annotato in più di 1% di pazienti e superamento della frequenza di placebo. Vicino al nome, l'incidenza di questo effetto collaterale è indicata, in parentesi - i dati simili nel gruppo di placebo.

Malattie infettive e parassitiche: nasopharyngitis - il 8% (il 7%), infezione di vie respiratorie superiore - il 5% (il 4%), faringite - il 1% (<il 1%), infezione di vie respiratorie superiore il 1% (<il 1%).

Precauzioni

Umeklidinium è inteso per uso come una terapia di manutenzione per COPD. Non usi questa medicina per fermare sintomi acuti, cioè Come un aiuto di emergenza per un episodio acuto di bronchospasm. Per fermare sintomi acuti, usi un'interpretazione corta bronchodilator. Un aumento della frequenza di usare l'interpretazione corta bronchodilators per alleviare sintomi indica un peggioramento di controllo sulla malattia, in tal caso il paziente ha bisogno della consultazione di un dottore.

Come con altri tipi di terapia d'inalazione, l'uso di muclucidinia può causare bronchospasm paradossale, che può essere la minaccia di vita. Con lo sviluppo di bronchospasm paradossale è necessario fermare l'uso di meuklikidiniya, e in caso di necessità, la terapia alternativa può esser prescritta.

Ipersensibilità. Dopo l'uso di sviluppo possibile meuklikidiniya di reazioni d'ipersensibilità. Ci sono relazioni di reazioni anaphylactic in pazienti con reazioni allergiche severe dopo inalazione di altri prodotti in polvere che contengono il lattosio; Quindi i pazienti con allergie gravi a proteina di latte non devono usare meuklikidiniy (vedi «Controindicazioni»).

Deterioramento del corso di glaucoma di angolo chiuso. Umeklidinia deve esser usato con prudenza in pazienti con glaucoma di angolo chiuso. È necessario essere attento all'apparizione di segni e i sintomi di glaucoma di angolo chiuso acuto (per esempio, il dolore o il disagio degli occhi, la vista offuscata, halos visivo o le immagini a colori associate con arrossimento degli occhi, conjunctival la stasi e l'edema corneale). I pazienti devono esser ordinati a immediatamente cercare l'attenzione medica se alcuno di questi segni o sintomi si sviluppa.

Ritenzione urinaria (peggioramento). Umeklidinium deve esser usato con prudenza in pazienti con un ritardo di urina. È necessario essere attento all'apparizione di segni e i sintomi di ritenzione urinaria (per esempio, la difficoltà urination urinante, doloroso), particolarmente in pazienti con hyperplasia prostatico o ostacolo infravesical. I pazienti devono esser ordinati a immediatamente cercare l'attenzione medica se alcuno di questi segni o sintomi si sviluppa.

Umeklidinium è inteso per trattamento di manutenzione di pazienti con COPD. Per il fatto che i pazienti nella popolazione generale di COPD sono considerevolmente più anziani che 40, la prescrizione di farmaci per pazienti meno di 40 anni di età richiedono la conferma spirometric della diagnosi di COPD.

Gruppi pazienti speciali

Infanzia. Umeklidiniy non si rivolge al trattamento di pazienti di età inferiore a 18, prendendo gli indizi in considerazione per il suo appuntamento.

Età anziana. I pazienti più di 65 anni di età non hanno bisogno di regolazione di dose (vedi la Farmacologia).

Età anziana. Basato sui dati disponibili, aggiustando la dose di meiklucidinia in pratica geriatrica non è necessario, ma uno non può escludere la più grande sensibilità di alcune persone anziane.

Le prove cliniche di mucyclidinia inclusero 810 persone all'età di 65 anni e più vecchio, 183 di loro furono 75 anni di età o più vecchio. Non c'è stata differenza della sicurezza e l'efficacia di muclipidinia in questi pazienti rispetto a pazienti più giovani; Altre relazioni cliniche anche non hanno rivelato differenze in risposta a trattamento di adulti anziani e giovani.

Funzione renale deteriorata. I pazienti con funzione renale deteriorata non sono tenuti ad aggiustare la dose (vedi la Farmacologia).

Violazione della funzione del fegato. I pazienti con un grado mite o moderato di disfunzione di fegato non sono tenuti ad aggiustare la dose. Gli studi dell'uso di muclipidinia in pazienti con disfunzione di fegato severa non sono stati compiuti (vedi la Farmacologia).

L'influenza su capacità di guidare veicoli, i meccanismi. Gli studi dello studio sull'influenza di meuklikidiniya sulla capacità di guidare veicoli e il lavoro con meccanismi non sono stati condotti. Non ci sono state reazioni indesiderabili associate con presa idiotics, che poteva intaccare la capacità di compiere compiti che richiedono il processo decisionale, le abilità motrici o cognitive.