Istruzione per uso: Rotigotine

Il nome latino della sostanza Rotigotine

Rotigotinum (genere. Rotigotini)

Nome chimico

(S)-6-[Propyl-(2 thiophen 2 ylethyl) amino]-5,6,7,8-tetrahydronaphthalen-1-ol

Formula grossolana

C19H25NOS

Gruppi farmacologici:

Dopaminomimetics

Anti-Parkinsonics

La classificazione (ICD-10) nosological

Morbo di Parkinson di G20: Una paralisi tremante; Idiopathic Parkinsonism; Morbo di Parkinson; Parkinsonism Sintomatico

Codice di CAS

92206-54-7

Farmacologia

L'azione farmacologica è Antiparkinsonian, dopaminergic.

Pharmacodynamics

Il nonergolinic agonist di recettori D1-3-dopamine aveva l'abitudine di curare il Morbo di Parkinson. L'effetto terapeutico di rotigotine è a causa dell'attivazione del D3, D2 e i recettori D1 di caudati-putamenal (basale da coda di nuclei e la granata) del complesso cerebrale. Rotigotine indebolisce la gravità di manifestazioni cliniche di Morbo di Parkinson idiopathic (IBP).

Dati di prove cliniche

L'efficacia di rotigotine per il trattamento di pazienti con un UPS è confermata dai risultati di 4 randomized, i giudizi doppi ciechi, controllati dal placebo.

In due studi, il rotigotine è stato amministrato a pazienti senza terapia di fatto concomitante con recettore dopamine agonists chi non ha ricevuto preparazioni levodopa o ricevuto non più di 6 mesi. Il criterio principale per valutare l'efficacia di terapia è stato la somma di mucchio per II (l'attività quotidiana) e III (l'attività motrice) per parti della Scala di Valutazione di Morbo di Parkinson Unificata (UHSOBP). In entrambi gli studi, la dose iniziale di rotigotine è stata 2 mg / 24 h. Questa dose fu settimanalmente aumentata in 2 mg / 24 h fino a ottimale, che rimase immutato durante 6 mesi.

Nel primo studio doppio cieco, 177 pazienti hanno ricevuto rotigotine e di 96 placebo. Alla fine di trattamento, la dose ottimale è stata ore di 6 mg / 24, nel 91% di pazienti ha coinciso con il massimo permesso.

Un miglioramento del 20% è stato osservato nel 48% nel gruppo rotigotine e il 19% nel gruppo di placebo, il vantaggio di rotigotine è stato il 29% (p <0.0001). Il miglioramento di UHSAB nel gruppo rotigotine fu 3.98 punti (la somma del mucchio prima che il trattamento fu 29.9), mentre nel gruppo di placebo ci fu un peggioramento di 1.31 punti (il punteggio prima che il trattamento fu 30). La differenza tra rotigotine e placebo è stata 5.28 punti e è stata statisticamente importante (p <0.0001).

In un secondo studio doppio cieco, 213 pazienti hanno ricevuto rotigotine, 227 - ropinirole e 117 - il placebo. I pazienti trattarono rotigotine furono dati la dose ottimale durante 4 settimane, a partire da ore di 2 mg / 24 a un massimo di ore di 8 mg / 24. In pazienti che ricevono ropinirole, la dose massima fu portata a termine tra 13 settimane e fu ore di 8 mg / 24. I pazienti furono alla dose ottimale durante 6 mesi. Alla fine di trattamento nel gruppo rotigotine, la dose ottimale ha coinciso con la dose permessa massima di 8 mg / 24 h nel 92% di pazienti.

Un miglioramento del 20% è stato osservato nel 52% di pazienti nel gruppo rotigotine, il 68% nel gruppo ropinirole e il 30% nel gruppo di placebo. La differenza tra i gruppi rotigotina e il placebo è stata il 21.7%, tra ropinirole e placebo - il 38.4%, e tra ropinirole e rotigotine - il 16.6%. Il significato del miglioramento UHSH è stato 6.83 nel gruppo rotigotine, 10.78 nel gruppo ropinirole e 2.33 nel gruppo di placebo (tutte le differenze sono state statisticamente importanti).

In due altri studi, il rotigotine è stato prescritto a pazienti che ricevono la terapia di fatto concomitante con preparazioni levodopa. La dose iniziale di 4 mg / 24 rotigotine h fu aumentata ogni settimana in 2 mg / 24 h fino a ottimale. La durata di «da» periodo (in ore) fu usata come il criterio di efficienza primario.

Il primo di questi due studi doppi ciechi ha confrontato l'efficacia di rotigotine a una dose di 8 mg / 24 h (113 pazienti) e 12 mg / 24 h (109 pazienti) e il placebo (119 pazienti). I pazienti furono alla dose ottimale durante 6 mesi. Alla fine del trattamento, un miglioramento del 30% fu osservato in 57 e il 55% di pazienti, rispettivamente, sullo sfondo 8 e 12 mg di rotigotine per giorno e il 34% di pazienti nel gruppo di placebo. La diminuzione avara nella durata del «giro - da» periodo durante il trattamento con rotigotine fu 2.7 e 2.1 ore, rispettivamente, e nel gruppo di placebo 0.9 ore (le differenze furono statisticamente importanti).

Nel secondo studio doppio cieco, 201 pazienti hanno ricevuto rotigotine, 200 - pramipexole e 100 - il placebo.

Nel gruppo rotigotine, la dose iniziale è stata 4 mg / 24 h e è aumentata a un massimo di 16 mg / 24 h.

Nel gruppo pramipexole, la dose iniziale fu 0.375 mg al giorno durante la prima settimana, 0.75 mg / il kg durante la seconda settimana e successivamente aumentò in 0.75 mg al giorno ogni settimana a un massimo di 4.5 mg al giorno. In ogni gruppo di pazienti, il trattamento durò durante 4 mesi. Alla fine del trattamento, un miglioramento dell'almeno 30% è stato osservato nel 60% di pazienti che ricevono rotigotine, il 67% di pazienti ha trattato pramipexole, e il 35% nel gruppo di controllo.

La diminuzione avara nella durata del «giro - da» periodo sullo sfondo di trattamento rotigotine fu 2.5 h, le ore pramipexole 2.8, il placebo 0.9 ore (tutte le differenze tra le sostanze di prova e il placebo furono statisticamente importanti).

Pharmacokinetics

Suzione. Dopo un'applicazione dermica nella forma di una toppa di transdermal (PT), il rotigotine è ininterrottamente rilasciato e assorbito attraverso la pelle. Css rotigotina portato a termine dopo di 1-2 giorni di uso e mantenuto durante 24 ore dentro gli stessi valori per un'applicazione quotidiana sola. Nella gamma di dose da 1 a 24 mg / il giorno, un aumento di dose proporzionale della concentrazione di rotigotine nel plasma sanguigno è osservato.

L'approssimativamente 45% del rotigotine è rilasciato dal PT in 24 ore. bioavailability assoluto di rotigotine nell'applicazione cutanea come PT è il circa 37%.

L'alternazione di siti applicativi PT può esser accompagnata da oscillazioni quotidiane nella concentrazione di rotigotine nel plasma sanguigno. Le differenze di gamma di bioavailability dal 2 a 46%, ma questo non ha il significato clinico.

Distribuzione. L'obbligatorio di rotigotine a proteine del plasma in vitro è il circa 92%. Vd apparente è circa 84 l / il kg.

Metabolismo. Rotigotine è radicalmente metabolized nel corpo, principalmente a causa di N-dealkylation, così come coniugazione diretta e indiretta. In vitro gli studi mostrano che vari isoenzymes di cytochrome P450 sono capaci di catalizzare il N-dealkylation di rotigotine. metabolites principali sono biologicamente inattivi.

Escrezione. L'approssimativamente 71% della sostanza attiva rotigotina è excreted attraverso i reni, una più piccola parte (il circa 23%) - con feces.

L'autorizzazione di rotigotine per applicazione cutanea è circa 10 l / il min, e T1 / 2 è 5-7 h. L'escrezione ha un carattere di due fasi con T1 iniziale / 2 di 2-3 h.

Poiché il rotigotine è assorbito attraverso la pelle, l'effetto d'immissione di cibo e lo stato del tratto gastrointestinale su caratteristiche cliniche sono improbabili.

Gruppi pazienti speciali

In pazienti con insufficienza epatica moderata e insufficienza renale di gravità variabile, un aumento importante della concentrazione di rotigotine nel plasma sanguigno non è stato osservato.

Se la funzione renale è deteriorata, la concentrazione di rotigotine metabolites negli aumenti di plasma sanguigno, ma il significato clinico di questo fenomeno è sconosciuto.

Rotigotine non è stato studiato in pazienti con insufficienza epatica severa.

Applicazione della sostanza Rotigotine

Il Morbo di Parkinson di Idiopathic - la monoterapia di prime fasi senza applicazione comune con preparazioni levodopa o in combinazione con preparazioni levodopa (siccome la malattia avanza), incl. Negli stadi tardi, dove l'effetto terapeutico di levodopa diventa instabile e le oscillazioni motrici succedono (il fenomeno di esaurimento di una dose sola di levodopa, il fenomeno di «su - via»)

Controindicazioni

Sensibilità aumentata a rotigotine; MRI o cardioversion durante trattamento (vedi «Istruzioni speciali»); Età meno di 18 anni (nessun dato su sicurezza ed efficacia).

Restrizioni all'uso

I pazienti che prendono sedativi, benzodiazepines, gli antidepressivi, chi bevono l'alcool (a causa del rialzo reciproco possibile dell'effetto); i Pazienti con insufficienza epatica severa (in connessione con la possibilità di ridurre l'autorizzazione di rotigotine).

Applicazione in gravidanza e lattazione

La categoria di azione per feto da FDA è C.

Gli studi controllati su rotigotine in donne incinte non sono stati condotti. I risultati di studi preclinici non hanno mostrato nessun segno di attività teratogenic, comunque, le dosi certe hanno esercitato effetti embryotoxic. Il rischio potenziale di azione embryotoxic per una persona rimane sconosciuto. Rotigotine non deve esser usato durante gravidanza.

Rotigotine riduce la secrezione di prolactin e riduce la quantità di latte del seno. Secondo studi preclinici, i rotigotine e / o il suo metabolites sono excreted in latte del seno. A causa della mancanza di dati sull'escrezione di rotigotine in latte umano, l'allattamento al seno deve esser interrotto.

Donne di età di gravidanza. In donne con funzione riproduttiva mantenuta sullo sfondo di trattamento con rotigotine, la contraccezione adeguata deve esser usata per prevenire la gravidanza.

Fertilità. L'effetto di rotigotine su prestazione riproduttiva è stato studiato in ratti, conigli e topi. L'effetto teratogenic di rotigotine non è stato scoperto in tutte le tre specie di animali, ma embryotoxicity è stato annotato in ratti e topi a tossico di dosi a femmine incinte.

Rotigotine non ha intaccato la fertilità di topi maschili in topi, ma chiaramente ha diminuito la fertilità di individui femminili in ratti e topi come risultato dell'effetto al livello prolactin, che gioca un ruolo importante in roditori.

Effetti collaterali di Rotigotine

In prove cliniche in pazienti con Morbo di Parkinson, nausea, vomito, reazioni della pelle a posti di collegamento di PT, sonnolenza, capogiro, il mal di testa è stato il più comune (più di 10% di pazienti).

All'inizio di terapia, la nausea e il vomito di miti per moderare la gravità possono succedere, questi fenomeni rapidamente passano, anche se il trattamento continua.

Il riassunto di reazioni sfavorevoli annotate in tutti gli studi in pazienti con un UPS è presentato sotto in conformità con la classificazione di corpo del sistema generalmente accettata di MedDRA e CHI la classificazione da frequenza: molto spesso (≥1/10); Spesso (≥1 / 100, <1/10); Raramente (≥1 / 1000, <1/100); Raramente (≥1 / 10000, <1/1000); Molto raramente (<1/10000); la Frequenza non è conosciuta (non può esser valutato da dati disponibili). In ogni banda di frequenze, le reazioni sfavorevoli sono elencate all'ordine di diminuzione d'importanza clinica.

Dal sistema immunitario: raramente - l'ipersensibilità, che può manifestare come angioedema, l'edema della lingua e le labbra.

Disordini della psiche: Spesso, deterioramenti visivi e uditivi (compreso allucinazioni visive e uditive, illusioni visive), disordini di sonno, insonnia, incubi, sogni patologici, disordini d'impulso, compreso attrazione patologica a gioco d'azzardo, manipolazioni senza punta ripetute dall'assecondamento con oggetti, Un'attrazione irresistibile ad acquisti (oniomania); Raramente - sequestri di sonnolenza aumentata, sonno improvviso di giorno, psicosi paranoidi, violazioni di desiderio sessuale (ipersessualità e aumento di libido), confusione, disorientamento, agitazione; Raramente - disordini psicotici, disordini ossessivi e coercitivi, comportamento aggressivo / aggressione, consumo eccessivo del cibo, iperalimentazione coercitiva, delirio, delirio; la Frequenza è sconosciuta - la sindrome di regolazione dopamine deteriorata.

Dal sistema nervoso: molto spesso - sonnolenza, mal di testa, capogiro; Spesso - una violazione di coscienza (sincope, vasovagal sincope, perdita di coscienza), dyskinesia, postural capogiro, letargo; Raramente - crampi, irritabilità.

Dalla parte dell'organo di vista: raramente - una violazione di percezione visiva, un photopsy (sensazione falsa di luce negli occhi), una violazione di acutezza visivo.

Dalla parte dell'organo di udienza e i disordini labirintici: spesso - vertigine.

Dal cuore: spesso - un sentimento di palpitazioni; Raramente - atrial fibrillation; Raramente - supraventricular tachycardia.

Dalla parte delle navi: spesso - postural hypotension, pressione del sangue aumentata; Raramente - una diminuzione in pressione del sangue.

Dal sistema respiratorio, il petto e mediastinum: spesso - singhiozzi.

Dalla distesa digestiva: molto spesso - nausea, vomitando; Spesso - la stitichezza, asciughi la bocca, l'indigestione; Raramente - dolore nell'addome.

Dalla pelle e i tessuti sottocutanei: spesso - erythema, hyperhidrosis, pelle di prurito; Raramente - prurito della pelle generalizzato, irritazione della pelle, dermatite di contatto; Raramente - eruzione generalizzata.

Dai genitali e il petto: raramente - disfunzione erettile.

Disordini generali e disordini nel sito d'iniezione: molto spesso reazioni nel sito di applicazione (erythema, prurito, irritazione, sensazione in fiamme, dermatite, papular o eruzione vesicular, scoloramento della pelle, dolore, infiammazione, eczema, tumefazione, abrasione, urticaria, ipersensibilità); Spesso - edema periferico, asthenic condizione (stanchezza aumentata, asthenia, malessere).

Dati da esami di laboratorio e strumentali: spesso - perdita di peso, attività aumentata di CK; Raramente, un aumento dell'attività di enzimi di fegato, incl. ALT, LEGGE, GGT, aumento di peso, tachycardia.

Trauma, ubriachezza e complicazioni di manipolazione: spesso - cadute.

Descrizione di reazioni sfavorevoli individuali

In prove cliniche, con alternazione del sito applicativo, le reazioni locali sono state annotate nel 35.7% dei 830 pazienti con UPS che avevano usato PT con rotigotine. Nella maggioranza schiacciante, queste reazioni sono state di gravità mite o moderata e hanno limitato alla zona di attaccamento PT. Nel 4,3% di pazienti, le reazioni locali hanno causato il rifiuto di trattamento.

Durante l'applicazione di rotigotine, ci fu sonnolenza aumentata (compreso durante il giorno), compreso episodi di addormentarsi improvviso. In alcuni casi, gli episodi di addormentarsi improvviso sono successi guidando l'auto e hanno condotto a incidenti di traffico.

Disordini di motivazioni. Nel trattamento di recettore dopamine agonists, compreso rotigotine, c'è stata un'attrazione patologica a gioco d'azzardo, ipersessualità, ha aumentato l'azionamento sessuale, la spesa coercitiva e gli acquisti, l'iperalimentazione coercitiva.

Popolazioni speciali. L'aumento del livello di CKD è stato trovato in prove cliniche in Giappone (il 3.4% di pazienti che ricevono rotigotine e il 1.9% di pazienti che ricevono il placebo). La maggior parte dei casi riferiti furono di gravità moderata e successero durante tempo.

Interazione

Poiché il rotigotine appartiene al gruppo di recettore dopamine agonists, è possibile ridurre la sua efficacia quando usato contemporaneamente con antagonisti dopamine, per esempio, neuroleptics (compreso derivati phenothiazine, butyrophenone, thioxanthene) o metoclopramide. A questo proposito, è necessario evitare la loro applicazione comune. In connessione con il rialzo reciproco possibile dell'effetto di rotigotine, la prudenza deve esser data a pazienti che prendono sedativi, benzodiazepines, antipsychotics, gli antidepressivi e l'alcool.

L'uso simultaneo di levodopa e carbidopa con rotigotine non intacca il pharmacokinetics di rotigotine, e rotigotine non intacca il pharmacokinetics di levodopa e carbidopa.

Quando unito, il domperidone non intacca il pharmacokinetics di rotigotine.

Omeprazole, un inibitore d'isoenzyme CYP2C19, in una dose quotidiana di 40 mg non hanno intaccato il pharmacokinetics, soprattutto il metabolismo di rotigotine, in volontari sani con ammissione simultanea.

Rotigotine può potentiate l'effetto dopaminergic di levodopa, indurre e / o aggravare dyskinesia esistente, come descritto per altro recettore dopamine agonists.

L'uso combinato di rotigotine (3 mg / 24 h) e i contraccettivi orali (ethinylestradiol 0.03 mg, levonorgestrel 0.15 mg) non ha modificato il pharmacokinetics e pharmacodynamics di quest'ultimo. L'interazione con altre forme medicinali di contraccettivi ormonali non è stata studiata.

Overdose

Sintomi: I sintomi più probabili di overdose rotigotine sono una conseguenza dell'azione farmacologica di recettore dopamine agonists e includono la nausea, il vomito, ha diminuito la pressione del sangue, i movimenti involontari, le allucinazioni, la confusione, le convulsioni e altri segni di stimolazione dopaminergic centrale.

Trattamento: non c'è antidoto specifico per overdose rotigotine. Se c'è un sospetto di overdose, è necessario risolvere il problema di togliere il PT dalla pelle. La concentrazione di rotigotine nel sangue comincia a diminuire dopo eliminazione del PT. Se è necessario fermare il trattamento, l'eliminazione di rotigotine deve esser effettuata gradualmente a causa del rischio di sviluppare una sindrome neuroleptic maligna.

Il paziente che controlla deve esser compiuto in un'installazione ospedaliera, controllando il tasso cardiaco, il tasso cardiaco e la pressione del sangue.

Per il fatto che rotigotine lega più di 90% con proteine, i vantaggi di hemodialysis sono discutibili. Il trattamento di un'overdose è sintomatico e coinvolge il monitoraggio e il mantenimento di funzioni vitali.

Itinerari di amministrazione

Transdermally.

Precauzioni per la sostanza Rotigotine

Se l'effetto terapeutico di rotigotine è insufficiente, l'uso di altro recettore dopamine agonists è possibile.

Per evitare ustioni della pelle, MRI deve esser tolto prima di un MRI o cardioversion.

Orthostatic hypotension. Si sa che il recettore dopamine agonists rompe la regolazione sistemica di ANNUNCIO PUBBLICITARIO, causando postural / orthostatic hypotension. Questo effetto è stato anche osservato in pazienti ha trattato rotigotine, ma nello studio, l'incidenza di questi eventi è stata comparabile a quello di placebo.

È consigliato controllare la pressione del sangue, particolarmente all'inizio di trattamento, a causa del rischio generale di sviluppare orthostatic hypotension associato con terapia dopaminergic.

Svenire. Durante prove cliniche, la sincope è stata osservata, ma la loro incidenza è stata comparabile a quello di placebo.

Episodi di sonno di giorno e sonnolenza aumentata. Quando rotigotine fu usato, ci furono sonnolenza aumentata ed episodi di addormentarsi improvviso. Gli episodi di addormentarsi improvviso sono stati anche annotati durante attività di giorno, in alcuni casi senza qualsiasi precursore del sintomo. I dottori che amministrano rotigotine in ogni parte del corso di terapia devono regolarmente valutare la condizione di pazienti per quanto riguarda sonnolenza aumentata, i Pazienti potrebbero non essere consci della presenza di questo sintomo finché direttamente non li chiedono su esso. Se il paziente ha manifestazioni di sonnolenza aumentata, è necessario decidere se si deve abbassarsi la terapia di arresto o la dose.

Sindrome neuroleptic maligna. Con il ritiro improvviso di farmaci dal recettore dopamine agonist il gruppo, c'è stato uno sviluppo di sintomi che assomigliano a una sindrome neuroleptic maligna. A causa di queste considerazioni, è consigliato gradualmente ridurre la dose e interrompere la terapia.

Riflessione patologica e comportamento. Riferito una violazione di riflessione e comportamento, compreso idee paranoidi, illusioni, allucinazioni, confusione, comportamento psicotico, disorientamento, agitazione o comportamento aggressivo e delirio.

Complicazioni di Fibrotic. In alcuni pazienti che ricevono dopamine il recettore agonists dal gruppo di alcaloidi ergot, ci sono stati casi di sviluppo di infiltrati polmonari, danno all'impianto valvolare del cuore, pericarditis, pleural l'effusione, pleural l'ispessimento, retroperitoneal la fibrosi.

Queste complicazioni possono esser risolte quando la cessazione dell'uso di questi fondi, comunque, il ricupero pieno non è osservato in tutti i casi. Si ritiene che lo sviluppo di questi effetti è associato con la struttura ergoline di derivati ergot, ma non si sa se il recettore dopamine agonists che non sono collegati a derivati ergot può causare i suddetti effetti.

Mezzi di Neuroleptic. I pazienti che ricevono dopamine il recettore agonists non devono esser prescritti antipsychotics come antiemetici.

Osservazione con un oftalmologo. È raccomandato che l'oftalmologo regolarmente controlla, particolarmente se i disordini di vista succedono.

Uso di calore. Il campo di applicazione di PT con rotigotine non deve esser esposto a calore esterno (la luce del sole eccessiva, i radiatori e altre fonti di calore, come una sauna, tinozze calde).

Reazioni nel sito applicativo. Ci possono essere reazioni nel sito di applicazione di rotigotine, di solito sono di miti per moderare la gravità. È consigliato cambiare il posto di applicazione ogni giorno e osservare l'intervallo di 14 giorni prima di fare nuovamente domanda alla stessa area della pelle.

Se le reazioni che persistono durante parecchi giorni e gravità persistente o aumentata di queste reazioni si sviluppano, o l'area della loro diffusione supera i limiti applicativi, è necessario valutare il vantaggio e il rischio di uso ulteriore di rotigotine nella forma di PT per un tal paziente. Quando la reazione della pelle generalizzata appare nello sfondo di trattamento con rotigotine (per esempio, un'eruzione allergica - erythematous, macular, papular, - o il prurito della pelle), il rotigotine deve esser scartato.

Dopaminergic reazioni sfavorevoli. Deve esser tenuto a mente che con l'uso di rotigotine in combinazione con levodopa, l'incidenza di tali reazioni sfavorevoli dopaminergic, come allucinazioni, dyskinesia e l'edema periferico, aumenta.

Edema periferico. In prove cliniche di pazienti con Morbo di Parkinson, il tasso di edema periferico del circa 4%, annotato durante 6 mesi dello studio, rimase immutato nel corso del periodo supplementare successivo durante 36 mesi.

Disordini di motivazioni. Il monitoraggio è necessario per identificare disordini d'impulso. I pazienti e caregivers devono essere consci che i disordini comportamentali come attrazione patologica a gioco d'azzardo, ha aumentato l'azionamento sessuale, l'ipersessualità, la spesa coercitiva o gli acquisti, il consumo di cibo ininterrotto eccessivo e l'iperalimentazione coercitiva, può apparire in presa di pazienti Agonists di recettori dopamine, incl. Rotigotine. Quando questi sintomi appaiono, ha bisogno di decidere se si deve ridurre la dose o gradualmente smettere di prendere.

L'influenza sulla capacità di avanzare e lavorare con macchine. Rotigotine può considerevolmente intaccare la capacità di avanzare e lavorare con macchine.

I pazienti con sonnolenza aumentata e / o gli episodi di sonno improvviso di giorno devono esser informati che hanno bisogno di escludere la guida e le attività tali che la riduzione della concentrazione può esporre loro o gli altri al rischio di ferita grave o morte la direzione di Eg di meccanismi di produzione).