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Istruzione per uso: Abatacept

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Nome depositato del farmaco – Orensia

Il nome latino della sostanza Abatacept

Abataceptum (genere. Abatacepti)

Gruppo farmacologico:

Farmaci di Immunosuppressive

La classificazione (ICD-10) nosological

M06.9 artrite Reumatoide, inspecificata: artrite reumatoide; sindrome di Dolore in malattie reumatiche; Dolore in artrite reumatoide; Infiammazione in artrite reumatoide; forme degenerative di artrite reumatoide; artrite reumatoide da bambini; Inasprimento di artrite reumatoide; reumatismo articolare acuto; artrite reumatica; poliartrite reumatica; artrite reumatoide; poliartrite reumatica; artrite reumatoide; artrite reumatoide; artrite reumatoide di corso attivo; periarthritis reumatoide; poliartrite reumatoide; artrite reumatoide acuta; reumatismo acuto

Giovane di M08 artrite [giovanile]: artrite giovanile; poliartrite cronica giovanile; artrite cronica giovanile; artrite reumatoide giovanile; Giovane di Artrite cronico

Codice di CAS

213252-14-3

Caratteristiche della sostanza Abatacept

Una proteina recombinant con un peso molecolare di circa 92 Da, ottenuti da ingegneria genetica sulla cultura di cella isolata di mammiferi.

Farmacologia

Azione di modo - Immunosuppressive.

Pharmacodynamics

Abatacept è una proteina solubile che consiste del dominio extracellular di antigene di T-linfocita 4-cytotoxic (CTLA-4) legato a un frammento di FC IgG1 umano modificato.

Abatacept in modo selettivo modula la chiave co-stimulatory il segnale necessario per l'attivazione completa di T-linfociti che esprimono il gruppo di differenziazione 28 (CD28). In pazienti con artrite reumatoide (RA), i T-linfociti sono trovati nel liquido synovial. I T-linfociti attivati giocano un ruolo importante nel pathogenesis di artrite reumatoide e altre malattie autoimmuni. Per l'attivazione piena di T-linfociti, 2 segnali da celle presentanti l'antigene sono richiesti: il primo per il riconoscimento di un antigene specifico da recettori di T-cella (il segnale 1); Il secondo segnale di costimulatory (nonspecifico) coinvolge l'obbligatorio di CD80 e molecole CD86 sulla superficie di celle di presentazione di antigene al recettore CD28 sulla superficie di linfociti T (il segnale 2). Abatacept chiaramente lega CD80 e CD86, in modo selettivo inibendo questo sentiero. È stato istituito che abatacept ha un più gran effetto sulla risposta di T-linfociti (ingenui) nonattivati che T-linfociti di memoria.

In in studi di vitro e modelli di animale, si ha mostrato che abatacept riduce la produzione di anticorpo T-lymphocyte-dependent e l'infiammazione. In vitro, l'abatacept riduce l'attivazione di linfociti T, come manifestato da una diminuzione in proliferazione e produzione di cytokines in linfociti umani (TNF-α, inferferon-γ e IL-2). In ratti con artrite collagen-indotta, l'abatacept sopprime l'infiammazione, riduce la formazione di anticorpi anti-collagen e la produzione specifica per l'antigene di inferferone-γ.

Pharmacokinetics

Pharmacokinetics dopo amministrazione di SC

Il pharmacokinetics di abatacept dopo l'amministrazione sc è soggetto a dipendenza lineare. Css minimi e massimi avari furono fondati 85 giorni dopo iniziazione di trattamento e furono 32.5 mkg / il millilitro (6.6-113.8 mkg / il millilitro) e 48.1 μg / il millilitro (9.8-132.4 μg / il millilitro), Rispettivamente. Bioavailability di abatacept con n / k l'introduzione è il 78.6% del suo bioavailability quando in / nell'introduzione. L'autorizzazione sistemica media (0.28 millilitri / h / il kg), Vd (0.11 l / il kg), il terminale T1 / 2 (14.3 giorni) è comparabile per sc e iv.

Si ha constatato che un'autorizzazione più alta di abatacept è osservata in pazienti con un peso del corpo alto. L'età e il sesso di pazienti (con correzione per peso del corpo) non hanno intaccato l'autorizzazione di abatacept. L'amministrazione simultanea di methotrexate, farmaci antiincendiari, GCS e TNF blockers non ha intaccato l'autorizzazione di abatacept.

Gli studi per valutare il metabolismo e l'eliminazione di abatacept in esseri umani non sono stati condotti. In connessione con la struttura spaziale e hydrophilicity, l'abatacept non è metabolized nel fegato da enzimi del sistema cytochrome P450. Dato il gran peso molecolare di abatacept, è suggerito che abatacept non sia excreted nell'urina.

Gruppi pazienti speciali

Gli studi della valutazione degli effetti di deterioramento renale ed epatico sul pharmacokinetics di abatacept dopo amministrazione di SC non sono stati condotti.

Pharmacokinetics dopo amministrazione endovenosa

Con amministrazione endovenosa ripetuta (i giorni 1, 15, 30, allora ogni 4 settimane), un aumento proporzionale di valori di AUC e di Cmax fu osservato nella gamma di dose da 2 a 10 mg / il kg. Quando la dose di 10 mg / il kg di T1 / 2 fu amministrato, fu 13.1 giorni, che differiscono a partire da 8 a 25 giorni, Vss - 0.07 l / il kg e differì nella gamma di valori da 0.02 a 0.13 l / il kg. Il valore di autorizzazione di sistema è stato circa 0.22 millilitri / h / il kg, Css - circa 25 mkg / il millilitro e Cmax - circa 290 mkg / il millilitro. L'accumulazione sistemica di abatacept nel corpo non fu osservata in pazienti con RA con amministrazione ripetuta prolungata (a intervalli di 1 mese) a una dose di 10 mg / il kg.

La popolazione pharmacokinetic l'analisi ha rivelato un'autorizzazione più alta di abatacept in pazienti con peso del corpo aumentato. L'età e il sesso di pazienti non hanno intaccato l'autorizzazione di abatacept. L'uso simultaneo di methotrexate, NSAIDs, GCS e TNF blockers non ha intaccato l'autorizzazione abatacept.

Gruppi pazienti speciali

Gli studi per valutare l'effetto di deterioramento renale ed epatico sul pharmacokinetics di abatacept non sono stati condotti.

Bambini. La popolazione pharmacokinetic l'analisi di siero abatacept la concentrazione in pazienti all'età di 6 a 17 anni con artrite idiopathic giovanile dopo amministrazione di una dose di 10 mg / il kg mostrò che l'autorizzazione di abatacept (in termini di peso del corpo) in bambini fu più alta che in pazienti adulti - 0.44 e 0.3 millilitri / h / il kg, rispettivamente. L'età e il sesso di pazienti non hanno intaccato l'autorizzazione di abatacept. Vd e T1 / 2 in pazienti con artrite idiopathic giovanile sono stati 0.12 l / il kg e 11.2 giorni, rispettivamente. Come risultato dell'autorizzazione più alta di abatacept, le concentrazioni di siero avare (la cima e la linea di base) in bambini sono state più basse che in adulti.

L'uso simultaneo di methotrexate, GCS e NSAIDs non ha intaccato l'autorizzazione di abatacept.

Applicazione della sostanza Abatacept

Abatacept è indicato per ridurre sintomi, aumentando la risposta clinica, sopprimendo l'avanzamento di lesioni strutturali, e migliorando l'attività funzionale di pazienti adulti con artrite reumatoide attiva lieve o grave con una risposta inadeguata a una o più fondamentale antiincendiario (come methotrexate) o i farmaci antireumatici biologici.

Abatacept può esser usato nella forma di monoterapia o in combinazione con farmaci antiincendiari fondamentali (eg methotrexate).

Oltre ad amministrazione endovenosa

Ridurre le manifestazioni e i sintomi in bambini 6 anni di età e più vecchio con un corso mite o severo di artrite idiopathic giovanile attiva con danno comune multiplo

Controindicazioni

Ipersensibilità; uso comune con TNF blockers; sono istituite le infezioni incontrollate gravi (la sepsi, le infezioni opportunistiche), le infezioni attive (compreso tubercolosi) fino a controllo; applicazione comune con azathioprine, preparazioni d'oro e anakinra; Gravidanza e lattazione; Età meno di 18 anni (SC) o 6 anni (IV) (efficacia e sicurezza non studiata).

Restrizioni

Infezioni periodiche; predisposizione di Condizioni per infezioni (diabete mellitus), epatite; età anziana. L'introduzione di abatacept deve esser interrotta se una malattia infettiva seria si sviluppa.

Gravidanza e allattamento al seno

La categoria di azione per feto da FDA è C.

Alla mancanza di studi clinici che coinvolgono donne incinte, l'abatacept non deve esser usato durante gravidanza.

Abatacept può penetrare la barriera placental, che a sua volta può condurre a un rischio aumentato d'infezione nel neonato. La sicurezza dell'uso di vaccini vivi in neonati esposti ad abatacept durante il loro sviluppo intrauterino non è stata istituita. L'uso di vaccini vivi in questi neonati non è raccomandato tra 10 settimane a partire dal tempo dell'ultima introduzione di abatacept materno.

Non si sa se abatacept penetra il latte del seno, perciò, non deve esser allattato al seno.

Effetti collaterali di Abatacept

Il seguendo è le reazioni della droga indesiderabili (HLP) scoperto con abatacept in giudizi clinici e postvendenti al mercato dove abatacept o placebo sono stati usati in congiunzione con altri tipi di terapia RA.

Gli eventi sfavorevoli più frequenti con l'uso di abatacept sono stati il mal di testa, la nausea e le infezioni di vie respiratorie superiori.

HLP sono raggruppati da organi e sistemi e sono rappresentati da frequenza come segue: molto spesso (≥1 / 10); Spesso (≥1 / 100 e <1/10); Raramente (≥1 / 1000 e <1/100); Raramente (≥1 / 10000 e <1/1000) e molto raramente (<1/10000).

Infezioni e invasioni: molto spesso - infezioni delle vie respiratorie superiori (compreso tracheitis e nasopharyngitis); Spesso - infezioni delle vie respiratorie più basse (compreso bronchite), distesa urinaria, herpetic infezioni (compreso simplesso di herpes, herpes della cavità orale e herpes zoster), rhinitis, polmonite, influenza; Raramente - infezioni dentali, onychomycosis, sepsi, musculoskeletal infezioni di sistema, ascessi cutanei, pyelonephritis, malattia infiammatoria pelvica; Raramente - tubercolosi, infezioni gastrointestinali, bacteremia.

Tumori benigni e maligni (compreso cisti e polipi): raramente - carcinoma di cellula basale della pelle (amministrazione di SC), cancro della pelle corneo, pelle papilloma; Raramente - carcinoma di cellula basale della pelle (iv), lymphoma, neoplasmi maligni del polmone (sc), myelodysplastic sindrome (iv introduzione).

Da parte degli organi di hematopoiesis: spesso - leukopenia; Raramente - thrombocytopenia.

Dal sistema immunitario: raramente - reazioni d'ipersensibilità.

Disturbo mentale: raramente - depressione, ansia, disordini di sonno (compreso insonnia).

Dal sistema nervoso: spesso - mal di testa, capogiro, paresthesia; Raramente - un'emicrania.

Dagli organi di senso: spesso - congiuntivite; Poco frequente - asciugano occhi, l'acutezza visivo diminuito.

Dal CVS: spesso - pressione del sangue aumentata, lampi caldi; Raramente - un tachycardia, un bradycardia, una sensazione di palpitazione, una depressione di BP, un sentimento di calore, un vasculitis.

Da parte del sistema respiratorio: spesso - tosse, inasprimento di COPD, dispnea (amministrazione endovenosa); Raramente - bronchospasm, dispnea, dispnea, bronchite (iv introduzione); Raramente - uno spasmo nella gola (sc, un'introduzione).

Da parte del sistema digestivo: spesso - dolore addominale, diarrea, nausea, dispepsia, ulcerazione di mucosa orale, aphthous stomatitis; Raramente - una gastrite.

Dalla pelle e il grasso sottocutaneo: spesso - un'eruzione (compreso dermatite), alopecia, pruritus (sc); Poco frequente - la tendenza a ecchimosi (sc), o ecchimosi (iv), pelle secca, psoriasi (sc), erythema, hyperhidrosis.

Dal sistema musculoskeletal e il tessuto connettivo: spesso - dolore negli arti; Raramente - arthralgia.

Dai genitali e le ghiandole mammarie: raramente - amenorrhea, menorrhagia.

Disordini generali e reazioni locali: spesso - stanchezza aumentata, asthenia, reazioni nel sito d'iniezione (SC); Raramente - sindrome simile a un'influenza, aumento di peso; Raramente (IV) - reazioni d'ipersensibilità (compreso urticaria, soffocamento, anaphylactic shock).

Indicatori di laboratorio: spesso deviazioni di parametri di laboratorio di funzione di fegato (compreso attività aumentata di transaminases).

Descrizione di NLRs scelto

Introduzione di SC

Le infezioni serie più frequenti (la frequenza il 0.1-0.4%) nel trattamento di abatacept sono state la polmonite, l'infiammazione del tessuto sottocutaneo, le infezioni locali, le infezioni di distesa urinarie, la bronchite, diverticulitis e pyelonephritis acuto. In casi rari, i tipi seguenti di tumori maligni sono stati osservati in pazienti curati: tumori della pelle di nonmelanoma, tumori solidi (cancro ai polmoni), hematologic neoplasmi (lymphoma). Usando abatacept in pazienti con RA, non c'è stato aumento dell'incidenza di neoplasmi maligni.

In alcuni pazienti (una media del 2.6%) nel sito d'introduzione, eventi sfavorevoli nella forma di pruritus, l'ematoma, erythema di gravità mite o moderata, non richiedendo il ritiro di uso, è stato osservato.

Usando abatacept in pazienti con COPD, gli eventi sfavorevoli sono stati osservati più spesso che nel gruppo di placebo, incl. Serio - inasprimento di COPD e bronchite. I disordini respiratori (compreso dispnea e inasprimento di COPD) sono stati osservati nel 5.9% di pazienti.

Nel 9.3% di pazienti, gli anticorpi ad abatacept sono stati osservati, che anche ha persistito dopo l'abolizione abatacept. Comunque, non ci sono stati prova di un effetto clinico pronunciato e lo sviluppo di effetti collaterali dalla presenza di anticorpi ad abatacept in plasma sanguigno. I dati riguardo alla formazione di anticorpi ad abatacept non hanno differito tra i gruppi di pazienti che hanno ricevuto abatacept immediatamente come un'iniezione sottocutanea e si sono trasferiti dagli IV all'amministrazione SC.

IV introduzione

Nel 1.8% di pazienti adulti, NLRs seri seguenti sono stati osservati, la cui associazione con abatacept è almeno possibile: polmonite, infiammazione di tessuto sottocutanea, infezioni locali, infezioni di distesa urinarie, bronchite, diverticulitis e pyelonephritis acuto.

Il profilo di NLP in pazienti adulti e bambini è lo stesso. In casi rari, i tipi seguenti di tumori maligni sono stati osservati in pazienti ha trattato abatacept: tumori della pelle di nonmelanoma, tumori solidi (cancro ai polmoni), hematologic neoplasmi (lymphoma). L'incidenza di tumori maligni in pazienti RA con abatacept non è stata aumentata.

Le reazioni acute nel sito di amministrazione, come mal di testa (il 1.8%), il capogiro (il 2.1%) e un aumento di pressione del sangue (il 1.2%) furono osservate nel 9.8% di pazienti con l'amministrazione di abatacept (tra 1 ora dopo l'inizio d'infusione) il %). Altre reazioni acute all'amministrazione di abatacept sono state osservate nel 0.1-1.0% di pazienti e hanno incluso la pressione del sangue abbassante, la dispnea, la nausea, i lampi caldi, urticaria, la tosse, le reazioni d'ipersensibilità, pruritus, l'eruzione.

Le reazioni di Anaphylactic con l'amministrazione di abatacept sono state rare, le reazioni d'ipersensibilità sono state poco frequenti. Altre reazioni potenzialmente hanno frequentato l'ipersensibilità, come pressione del sangue abbassante, gli urticaria, e il fallimento respiratorio che successe tra 24 ore dopo l'inizio d'infusione, furono anche poco frequenti.

4.8 Il % di pazienti che riceverono abatacept prima di età 8 ebbe anticorpi ad abatacept, che persistè perfino dopo che il trattamento fu ritirato (> 42 giorni dopo l'ultima amministrazione). Comunque, non ci sono stati prova di un effetto clinico pronunciato e lo sviluppo di effetti collaterali dalla presenza di anticorpi ad abatacept in plasma sanguigno.

Dati di postricerca di marketing

Durante postmarketing di studi, si ha constatato che le reazioni sistemiche ad amministrazione d'infusione sono state simili a quelli osservati in prove cliniche, ad eccezione di un caso di anaphylaxis letale. NLR con n / all'introduzione di abatacept ha incluso il prurito, un sentimento di limitazioni nella gola, la dispnea.

Interazione

Usando abatacept insieme con TNF-α blockers, il rischio di aumenti di infezioni seri, quindi l'uso di questa combinazione non è raccomandato. Trasferendo un paziente da trattamento con un TNF-α blocker a terapia abatacept, la condizione del paziente deve esser controllata in connessione con lo sviluppo possibile d'infezione.

Abatacept può esser usato in congiunzione con i farmaci antiincendiari fondamentali - methotrexate, GCS, salicylates, NSAIDs, e anche meno comunemente ha usato farmaci antiincendiari - chloroquine / hydroxychloroquine, sulfasalazine e leflunomide. Non c'è stato cambiamento nell'autorizzazione di abatacept quando unito a methotrexate, NSAIDs, GCS e inibitori TNF-α.

Le informazioni sulla sicurezza e l'efficacia della combinazione di abatacept con azathioprine, preparazioni d'oro e anakinro non sono abbastanza, perciò, l'applicazione comune con questi agenti non è raccomandata.

Abatacept non è stato studiato in combinazione con farmaci che causano una diminuzione nel numero di linfociti. Con una tale combinazione, potentiation dell'azione di abatacept sul sistema immunitario è possibile.

Overdose

Le dosi fino a 50 mg / il kg (con introduzione iv) non hanno causato effetti tossici ovvi. In caso di un'overdose, è raccomandato che il dottore è osservato e, in caso di necessità, il trattamento sintomatico.

I sintomi di overdose non sono descritti.

Itinerari di amministrazione

SC, IV.

Istruzioni speciali

Reazioni d'ipersensibilità

Le reazioni d'ipersensibilità possono esser osservate durante trattamento con qualsiasi preparazione di proteina injectable. Tali reazioni sono state osservate con l'uso di abatacept in prove cliniche.

Dopo la prima amministrazione di abatacept, c'è una possibilità di sviluppare anaphylaxis o reazioni anaphylactoid, incl. Minaccia della vita. Nel corso di postmarketing di studi, un anaphylaxis con un risultato fatale è stato annotato dopo la prima infusione di abatacept. In caso di un anaphylactic o altra reazione allergica seria, l'abatacept deve esser interrotto senza rianimazione ulteriore e immediatamente cominciare la terapia adatta per la reazione sfavorevole.

Infezioni

Usando abatacept, ci sono stati casi di infezioni serie, compreso sepsi e polmonite, compreso. Con un risultato fatale, più spesso in pazienti che usano la terapia di fatto concomitante con immunosuppressors. Se una nuova malattia infettiva è scoperta nel processo di trattamento, il monitoraggio attento del paziente deve esser istituito, e in caso di una nuova infezione seria, cancellare il trattamento.

La sicurezza di abatacept in pazienti con tubercolosi latente non è stata studiata. Prima dell'appuntamento di abatacept, i pazienti con tubercolosi latente devono sottoporsi a una terapia antitubercolosa standard.

Nell'appuntamento di farmaci antireumatici, la riattivazione dell'epatite B il virus può esser osservata, perciò, prima che l'inizio di trattamento con abatacept, il corriere di questo agente patogeno deve esser escluso. L'uso di abatacept in pazienti con epatite virale non è stato studiato.

Influenza sullo sviluppo di neoplasmi maligni

Il ruolo potenziale di abatacept nello sviluppo di neoplasmi maligni non è stato istituito. L'incidenza di neoplasmi maligni durante studi clinici sulla forma d'infusione è stata simile in pazienti che ricevono abatacept e placebo.

Influenza sul sistema immunitario

I mezzi che intaccano la risposta immune, compreso abatacept, possono intaccare l'efficacia di vaccinazione, la capacità del corpo di resistere a infezioni e lo sviluppo di tumori maligni.

Per il fatto che le medicazioni che intaccano il sistema immunitario, compreso abatacept, possono diminuire l'efficacia di vaccinazione, non usi vaccini vivi durante trattamento con abatacept e durante 3 mesi dopo la sua abolizione. È possibile usare vaccini inactivated durante trattamento con abatacept. Assegnando a bambini, è consigliato completare un piano di vaccinazione obbligatorio prima di rivolgersi abatacept.

Non ci fu effetto importante di abatacept sull'efficacia di profilassi di vaccino con il vaccino pneumococcal 23-valent, la maggior parte pazienti ebbero una risposta immune adeguata (l'aumento di risatina nervosa di anticorpo) dopo questa vaccinazione. Anche, durante trattamento con abatacept, la vaccinazione con vaccino trivalente contro virus d'influenza stagionale è possibile - la risposta immune in la maggior parte pazienti è stata espressa da aumento almeno di 4 pieghe della risatina nervosa di anticorpo.

L'influenza sulla capacità di guidare veicoli e il lavoro con meccanismi. Eviti di avanzare e altre attività potenzialmente rischiose che richiedono l'attenzione aumentata e la velocità di reazioni psicomotorie se abatacept provoca il capogiro, il deterioramento visivo e altri effetti collaterali che possono intaccare queste capacità.

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